本发明属于高分子嵌段共聚物改性材料领域。特别是涉及适用于经皮肤给药中医膏贴剂药物载体基材的热熔压敏胶的一种芳烯烃、共轭二烯烃和环氧化物的嵌段共聚物及其制备方法。
技术背景
人类治病进药有三种方法，即口服、打针和经皮给药。近代医药学的进步，后一种方式有显著优势而被高度关注，近十年在发达国家获得高速发展。
我国经皮给药有几千年历史，成功使用的中医药膏贴成药不计其数，是一座巨大宝库。但长期以来外用膏贴剂辅材即药物载体基材没有得到解决。以天然橡胶汽油溶液为中药膏贴剂基材占据了主导地位，此类膏贴剂使用时存在皮肤感染过敏的严重问题，生产过程又很不安全和污染环境。寻找替代材料被提了出来。
上世纪九十年代，随着国外大规模工业生产的苯乙烯嵌段共聚物市场应用技术发展，出现了环保第三代粘合材料，即热熔压敏胶粘剂(简称hmpsa)。以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(简称sis)为主体的热熔压敏胶，在生活、办公、包装和医用品上(妇女卫生巾、儿童和成人纸尿裤、卫生床垫和医用胶带等)广泛的被使用，并得到美fda和欧盟相关标准的认可。
鉴于sis在hmpsa展现的优异性质和国内sis工业生产，促进了应用于中药膏贴剂的研发，近十年陆续出现了一些专利。中国专利cn102093831a，提出以35-70％sis为主材，同通用的增粘树脂、增塑油和防老剂组合，分二步热熔法制成hmpsa，再将活性中药加到热熔状hmpsa中，均匀涂布到背衬材料上，冷却后成为膏贴剂成品。中国专利cn101899276a，在典型sis的hmpsa中，引入了极性化物丙烯酸酯和聚乙二醇组分，使制成的hmpsa既保持亲脂性又具有亲水性，即具有双亲性。其制备方法分两步完成，第一步是在密炼机中170-180℃下，让sis、丙烯酸酯和相容剂密炼均匀；第二步在搅拌釜中于150℃下，将上述物料与增塑油、增粘树脂热熔物理混合，制成为适合经皮给药中药膏贴剂用的双亲性基础材料。中国专利cn103849100a，提出了一种用于膏药和贴剂的sis，明确其sis中三段物和二段物的比例范围，两种嵌段物各自苯乙烯、异戊二烯比例和分子量范围。将其与通用增粘树脂、增塑油和防老剂组合，制备了高载药量、低加药温度和剥离力低的中药膏药和贴剂的载体hmpsa。中国专利cn104449488a，公开了一种接枝性苯乙烯系热塑弹性体基热熔压敏胶及制备方法。其设计方案是在sis的接枝物sis-g-pb或sis-g-pi分子链上，带有环氧基团和二烯烃支链无规分布在sis主链的异戊二烯嵌段，环氧基团提供亲水药物释放通道，二烯烃支链负责调节热熔压敏胶体系的粘附性能，可以减少环氧基团对体系粘附性影响。该专利克服了在sis中外加亲水成分的物理方法造成hmpsa粘附性下降的弊病。也减轻了在sis的异戊二烯嵌段分子链上直接引入极性基团的化学方法，使hmpsa相容性和粘附性受损的程度。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足及缺陷，开发一种对医疗外用药物有广泛相容性的高分子载体材料，特别是适用于经皮肤给药中医膏贴剂药物载体基础材料的一种芳烯烃、共轭二烯烃和环氧化物的嵌段共聚物及其制备方法。
本发明提供的一种芳烯烃、共轭二烯烃和环氧化物的嵌段共聚物，其特征在于采用了不同性质单体聚合物主链相连的多嵌段序列排布，使聚异戊二烯嵌段分子结构不变，从而保持了sis优异相容性和粘附能力。所述嵌段共聚物包括芳烯烃、共轭二烯烃和环氧化物三类单体的均聚物和/或共聚物，其中嵌段共聚物嵌段数为3至13个嵌段，优选为4至9个嵌段；主链大分子各嵌段的排序由不同性质的嵌段相邻。通过各嵌段聚合物和/或共聚物的组成、分子量和分子量分布、二烯烃微观结构，各嵌段聚合物性质，嵌段序列和数量，功能端基等多个大分子参数调节，使嵌段共聚物整体兼有热塑料弹性体属性和同极性化合物相容之特性。满足作为热熔压敏胶(hmpas)和橡塑改性材料的不同应用要求。
本发明嵌段共聚物所述芳烯烃，是作为“塑料”硬嵌段，提供网络物理“交联点”，为hmpas贡献强度和硬度。芳烯烃包括苯乙烯、甲基苯乙烯、二乙烯基苯、二苯乙烯或/和它们混合物。聚芳烯烃是以苯乙烯为主，适当加入少量后三种同系物，以提高该嵌段的某性性质，如玻璃化温度和支化度。
嵌段共聚物中所述共轭二烯烃，为丁二烯、异戊二烯或/和它们混合物。聚二烯烃嵌段，常温时被芳烯烃硬相畴锚定，为热塑性弹性体提供高弹性和与其它化合物相容性。聚异戊二烯有十分突出高弹性和相容性，使sis成为hmpsa主要成分。但为提高模量或低温性，要加入部分丁二烯或引入聚丁二烯嵌段。共轭二烯烃混用，可使异戊二烯老化降解与丁二烯老化交链平衡，改善了hmpsa耐老化性。本发明中，还利用二烯烃微观结构改变hmpsa性质，如加大聚异戊二烯嵌段中3、4结构可提高抓着粘附性。
所述环氧化物，是指环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或/和它们混合物，以及环氧氯丙烷和环氧大豆油等。它们形成的线型或支化型聚醚，主链结构单元含有碳一氧键，使该嵌段物具有极性，给嵌段共聚物提供了亲水性或同极性化合物相容性质。依据应用要求，调整亲脂和亲水性比例，来选择环氧化物占嵌段共聚物总量的5-50％范围。
本发明提供一种芳烯烃、共轭二烯烃和环氧化物的嵌段共聚物的制备方法，是采用特定的有机锂负离子活性聚合，在两个连续相连的工艺制程中完成的。
①在由1至3台串连的釜式反应器(见图1)，按不同产品要求，确定出在各釜分别加入不同的溶剂、单体、丁基锂、活化剂的数量、成分和次序，在釜中进行负离子活性聚合。用物料加入流速、停留时间和相应温度，使各嵌段聚合的单体能够完全转化，来保证共聚物性质的稳定和重复。每个反应釜均有内冷和夹套进行控温辅助操作。采用在各釜投入不同的原料的连续反应方式，产能大质量稳定，也可以在一个釜中批量间歇进行制备，但生产效率低和耗能高。嵌段不相同，反应温度不同，但聚合温度应控制在40-120℃范围；压力值应高于嵌段所用单体反应温度对应平衡压力(0.2-0.8mpa)。经过上述反应步骤制备的中间产品被引入缓冲罐(4)进行调温和均化。
②在缓冲罐(4)中经处理的中间物，在此加入减活剂以减慢和控制住后面聚合反应的速度。此后用定量泵送入挤出反应机组(5)。双螺杆挤出反应机组5，由输送段(5-1)、反应段(5-2)、减压段(5-3)、终止段(5-4)、前脱挥段(5-5)、后脱挥段(5-6)、增压段(6)和摸头切粒段(7)组成。反应物料经输送段(5-1)后，进入(5-2)的1-3个反应段，每段加入不同数量和成分不同的环氧化物或单体，反应段的温度控制在60-140℃范围，环氧化物等单体加入总重量，按嵌段共聚物性质要求而不同，为共聚物的5％-50％。每个反应段后，设一个减压段(5-3)，一部分溶剂和轻组分在此闪蒸，快速带走热量。闪蒸后反应物进入终止段(5-4)，在此加入防老剂(酚类或受阻酚类化合物)(7)，防止热氧作用下多嵌段共聚物的降解和交链。之后物料进入前脱挥段(5-5)，在常压和低压下脱去大部溶剂，物料被继续升温加热进入后脱挥段(5-6)在真空下脱除少量残余单体，经过几个串连后脱挥段，嵌段共聚物逐步升温从120℃到180℃，真空从80kpa到10kpa，将嵌段共聚物中挥发份降至0.1％-0.02％。其中残余苯乙烯含量应＜0.04％，以满足应用对气味之需求。脱除之溶剂等挥发物，被低温冷凝成液体，回收纯化分离后循环使用。
上述产物在脱挥段完成熔融脱挥处理后，经齿轮泵增压(6)，进入摸头挤出水下切粒系统(8)，嵌段共聚物冷却呈球状颗粒水胶浆，经离心脱水机(9)脱水，进振动筛由风送至料仓(10)，经称重袋装入库。
所述双螺杆挤出反应机组(5)，依照产品性质和牌号，可调整各段区的长度(以螺杆直径倍数表示)。机组总长径比在48-100范围，优化为48-80。而螺杆直径依产品产量在φ25-φ150范围，通常在φ35-φ100。
本发明在制备方法中所述的饱和烃熔剂为4-6碳数的烷烃，它们是丁烷、戊烷、己烷和它们各自的同分异构体或它们混合物。溶剂成分主要是满足气候条件、节能和工程化之综合需要。优选为环己烷和正己烷8-9/2-1比例混合物。
所述的减活剂为路易士酸类化合物和使负离子活性链增长趋缓和发生部分链转移的物质，如二氧化碳、微量水、丁基镁、烷基铝、甲基苯乙烯和甲苯等或/和它们之间的混合物。聚合物末端烷基锂活性离子对，其与自由离子之间存在一定平衡，当引入路易士酸类化合物，平衡趋向紧密离子对，使其离子化程度变差，链增长速度减慢。碱土金属有机物如镁的引入，反应速度减少了一个数量级。虽然理论上可以解释作用原理，但由于过程复杂，特别是复合效应等尚不能清楚说明。我们根据实验结果，减活剂总加入量为丁基锂质量2-100倍，优选为10-80倍。
本发明的制备方法所述使用的双螺杆挤出反应机组(5)，承担了后聚合反应、溶剂回收和少量残留单体脱除直至产品后加工成型造粒全部生产任务。应对所需，机组5的螺套和相应螺杆，按顺序组成8个功能段区：输送段区(5-1)反应段区(5-2)和减压闪蒸段区(5-3)，而反应段区和减压闪蒸段区，依据环氧化物和单体数量而设置为1至3个。反应结束后，物料在终止段区加入防老剂，为通用的酚和受阻酚类，如1101、1076等。加入防老剂的成品溶液分别在前脱挥段区(5-5)和后脱挥段区(5-6)，采取加热和减压手段，使产品脱除溶剂和残余单体，最后至模头切粒段区(8)。机组长径比48-100，随产品牌号不同有一定变化。其直径随产能不同在φ25至φ150选取。
本发明嵌段共聚物作为hmpsa的特点：应用于经皮肤给药中医膏贴剂载药基材时，具有较低的熔点，有利于中药性质的保护和药物掺混和涂布；嵌段共聚物保持了sis属性具有好的亲脂性，而兼有对极性化合物的相容性，则反映对水性药物的适应性，以及使用时具有耐汗性。
本发明的制备方法在两个连续相连的工艺过程中完成，吸收了“挤出反应”先进技术，其生产效率高、物耗低、单体全转化、过程无三废排出，符合“绿色化”环保和节能要求。该嵌段共聚物产品是新一代用作中医膏贴剂热熔压敏高分子通用基础材料，具有低加药温度、大载药量、生理相容好和剥离力可控的优良特性。上述嵌段共聚物制备方法特征具有显著的优越性。在一个连续封闭系统中，通过各阶段顺序加入不同原料和改变工艺条件，就能完成复杂多嵌段共聚物的全生产过程。方法高效、单体转化完全、无污染物排除，符合绿色化要求。
本发明嵌段共聚物作为hmpsa可用作经皮肤给药膏贴剂之基材和橡塑改性材料。
附图说明
图1嵌段共聚物制备工艺流程图
具体实施方式
本发明用下列实施例对本发明进一步说明，但本发明的保护范围并不限于下列实施例。
实施例1
在两个串联的10立升反应釜系统中，先用反应釜夹套热介质升温和高纯氮置换，使氧、水含量达3ppm，再向第一个反应釜加入环己烷4000克和苯乙烯100克，开启搅拌使釜温达60-70℃，加入丁基锂17mmol，进行活性负离子聚合反应，以后隔60分依次加入异戊二烯350克、苯乙烯100克、异戊二烯350克、苯乙烯100克，五步反应过程控制最高温度不超过100℃，最后停60分结束反应。
将全部反应物转入第二个反应釜中，开搅拌调温至50-60℃，加入烷基铝的甲苯溶液58克，使体系反应活性下降，链增长速度减慢。反应物料转移至螺杆直径为φ25，双螺杆挤出反应机组的加料器中。此机组螺套和螺杆元件组成如下：输送段4d(25为一个d)，反应段加减压段10d共两个，终止段4d，前脱挥段8d两个，后脱挥口段8d两个，挤出段4d。调整转速在120-200转/分，多嵌段共聚物溶液被控制在2000g/h流速，连续加入双螺杆挤出反应机(5)中，在第一、二反应段共加入环氧乙烷和环氧丙烷(9∶1)100g/h，反应段温度控制在120℃以下，反应物在终止段加入抗氧剂1010溶液(10％)加入量20g/h，前脱挥口物料被加热至120℃，后进入减压段在常压下脱挥，以后三个脱挥口均在80kpa、40kpa、10kpa依次减压条件下脱挥，温度与压力配合，在120-160℃范围，使产品挥发最终达小于0.1％水平。抽出溶剂被压缩冷凝，回收分离重组分后纯化再用。在挤出切粒段，产品被氮气风冷切粒。产量500g/h，产品嵌段共聚物(编号sanger-1)为6嵌段共聚物，苯乙烯含量24wt％，产品熔点范围40℃-94℃，相对亲水系数29.5％。
实施例2
在实施例1相同实验装置上，向第一反应釜加环己烷和己烷混合物(9/1)4200克，苯乙烯100克，釜升温至60℃，开搅拌，加0.019mmol丁基锂，60分后，依次加入350克异戊二烯，苯乙烯60克、异戊二烯350克、苯乙烯100克、异戊二烯350克、苯乙烯和二乙烯基苯混合物60克(其中含二乙烯基苯5克)。各段反应时间：加苯乙烯后反应60分，加异戊二烯后反应40分。反应结束后进入第二反应釜，在搅拌下调温至60℃，并加入丁基镁甲苯溶液43克后，转移至双螺杆挤出反应机加料器中，以2800g/h速率连续向实施例1中所用的φ25、l/d＝64的双螺杆挤出反应机组(5)加入反应物料。在第一、二反应段共加入环氧乙烷和环氧丁烷共86g/h(8.5∶1.5)，反应温度控制在100℃以下，终止段加入抗氧剂1076和168(1∶2)溶液(10％)80g/h。其它脱挥条件同实施例1。产品(编号sanger-2)780g/h，为8嵌段共聚物，苯乙烯含量20.7wt％，产品熔点范围40℃-78℃，相对亲水系数15.2％。
实施例3
一个20升串联的3台聚合釜密封系统，每台釜有夹套和内冷辅助温控，系统水、氧残余量小于5ppm，第一反应釜维持80℃，开动搅拌，进行连续反应方式生产，从底部以9000克/h速度加入溶剂环己烷和1500克/h的20wt％苯乙烯溶液，加入丁基锂溶液48.6mmol/h。40分后在一反应釜中部加入4500克/h含33.3wt％异戊二烯溶液，30分后向第二反应釜底部加入含苯乙烯20％的溶液1000g/h，30分后再在二釜中部加入以4500克/h含33.3wt％异戊二烯溶液，30分后向第三釜底部加入含苯乙烯20wt％溶液1500g/h，40分从三釜中部加含异戊二烯33.3wt％溶液1000g/h，从第三反应釜顶部排出反应物至缓冲釜(50升)。在此经3.3小时共收集反应溶液23kg，此时在3釜系统已建立了连续聚合的体系，继续以上述状态操作，每小时产品生产能力为4.13kg。产能是实施例1的3倍(产量/立升时)。将缓冲釜中物料温度调至60℃，并加入烷基铝甲苯溶液240g/h。混合半小时后从顶部送往双螺杆挤出反应机组的加料器中储存。在此将上述多嵌段共聚物溶液用定量泵以2500kg/h速度，送往实验1用的φ25、l/d＝64双螺杆挤出反应机组的挤出段，在两个反应段共加入环氧乙烷和环氧丁烷混合单体150g/h(比例9∶13)温度最高不超过120℃。在终止段加入防老剂1010(10wt％)溶液30g/h，其它条件同实施例1。得产品600g/h(编号为sanger-3)，线型7嵌段共聚物，苯乙烯含量14.5wt％，产品熔点范围37℃-75℃，相对亲水系数38.8％。
应用比较实施例4
将市场购得七种普通sis(产品牌号1161、1105、1126.sn-810、sn-815、sn-811、sn-818)与实施例产品进行性质对比：
通过同市售七种牌号与本发明实施例三种牌号性质对比，可以说明多嵌段共聚物作为hmpsa的特点：具有＜100℃的熔点，保护了中医药物质量，并有利于药物掺混和涂布；而亲水系数反映对极性化合物的相容性和使用时耐汗性。
应用实施例5
以本发明的多嵌段共聚物为骨架材料与市售通用增粘树脂、塑化油、抗氧剂等掺混制备的经皮给药的hmpsa应用性质如下：
①用实施例2制备的多嵌段共聚物中(sanger-2)药膏贴配方和性质：
实施例2，sanger-28嵌段共聚物，苯乙烯含量20.7wt％，熔点范围42℃-83℃(初熔点42℃，全熔点83℃)，相对亲水系数15.2％。
配方：
制法：
搅拌釜在氨气保护下升温至180℃，先使sanger-2、sis、塑化油和抗氧剂混合熔化，降至140℃加入增粘树脂熔化均匀，再降至100℃加入中药成药搅匀后，即热涂于布面成外用膏贴剂片成品。直接敷于人体相关部位。
性质：
加药前，初粘力24#球，剥离强度14.5n/25mm(酚醛片)，持粘性＞48小时。加药后，载药量追风膏成药20％，膏贴药物胶厚0.2mm，敷于背、手臂，评价：无刺激性，无过敏。皮肤粘贴舒适，粘附性适中。剥离容易，不残留。药效与已商品化天然橡胶作基材的相当。耐汗优良，不脱落。
②用实施例3(sanger-3)制备多嵌段共聚物药贴配方和性质：
苯乙烯含量14.5wt％，熔点范围37℃-76℃，相对亲水系数38.8％。
配方：
制法：
同实施例5之①，先将多嵌段共聚物、塑化油、sis抗氧剂在180℃熔化搅均匀，降温至140℃加两种增粘树脂。再降至100℃加药剂，热涂于布面成膏贴剂片。
性质：
加药前：初粘性32#，剥离强度5.14n/25mm持粘通过(30分×300g，位移＜3mm)。另加入马钱子碱后，经皮渗透速率4.43(μg/cm2×h)，24小时累积透皮量29.2(μg/cm2)。加入生物碱、多元醇和多酚提取物复合药物完全混溶。贴片透明，初粘性好。人体皮肤贴敷12小时以上，无刺激。剥离力良好，皮肤不残留。