具有苯并1,4‑二氧杂环己二烯酮结构的FSHR拮抗剂的制备方法与流程

文档序号:12691470阅读:来源:国知局

技术特征:

1.具有苯并1,4-二氧杂环己二烯酮结构的FSHR拮抗剂的制备方法,其特征在于具体步骤为:

A、2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯和2-碘苯硼酸在催化剂四(三苯基膦)钯的作用下经过取代反应得到2’-碘-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯;

B、2’-碘-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯在催化剂还原铁粉的作用下经过硝基还原反应得到2’-碘-5-氨基联苯-2-甲酸甲酯;

C、2’-碘-5-氨基联苯-2-甲酸甲酯在催化剂亚硝酸钠的作用下经过氨基还原氧化反应得到2’-碘-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯;

D、3-羟基-4-甲氧基甲苯和2-溴丙烷发生取代反应得到3-异丙氧基-4-甲氧基甲苯;

E、3-异丙氧基-4-甲氧基甲苯在催化剂铁粉的作用下发生1位和6位溴代反应得到3-异丙氧基-4-甲氧基-6-溴苄溴;

F、2’-碘-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯与3-异丙氧基-4-甲氧基-6-溴苄溴在羟基氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下发生取代反应得到5-(2-溴-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲醇)-2’-碘联苯-2-甲酸甲酯;

G、5-(2-溴-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲醇)-2’-碘联苯-2-甲酸甲酯在苯环氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下进行分子内成环反应得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯;

H、3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯在碱性溶液中水解后再进行酸化得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸;

I、3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸在氢化铝锂的作用下经羧基氧化还原反应得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲醇;

J、3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲醇与对甲基磺酰氯进行羟基活化保护反应得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲基对甲基磺酸酯;

K、3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-苯并吡喃-2-甲基对甲基磺酸酯在甲基活化催化剂碘化亚铜的作用下发生分子内成环反应得到8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-苯并吡喃并苯基并环己烷并苯;

L、8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-苯并吡喃并苯基并环己烷并苯在溴化锂的作用下脱去甲基和异丙基得到8,9-二羟基-6H-苯并吡喃并苯基并环己烷并苯;

M、8,9-二羟基-6H-苯并吡喃并苯基并环己烷并苯与氯乙酰氯在定位催化剂乙酸钙的作用下成环得到目标化合物。

2.根据权利要求1所述的具有苯并1,4-二氧杂环己二烯酮结构的FSH拮抗剂的制备方法,其特征在于所述的2’-碘-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯的具体合成过程为:(1)在反应容器中将2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯、2-碘苯硼酸和碳酸钾加入到体积比为10:1的DME与水的混合溶液中,氮气保护下于室温搅拌30min,再加入催化剂四(三苯基膦)钯,在氮气保护下搅拌均匀,升高温度至100℃反应直至TLC监控原料反应完全,在真空条件下蒸除溶剂,剩余物加入二氯甲烷中,再用纯净水洗涤两次,有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂,再经硅胶柱层析分离提纯得到2’-碘-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯;(2)在反应容器中将催化剂还原铁粉加入到冰乙酸中,升温至85℃后搅拌反应45min,在氮气保护下加入溶有2’-碘-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯的冰乙酸溶液,滴加完后于85℃反应直至TLC监控原料反应完全,然后通过硅藻土过滤反应液,硅藻土用热的冰乙酸进行洗涤,在真空条件下蒸除反应溶剂,加入饱和碳酸氢钠,再用乙酸乙酯萃取反应液三次,合并有机相,有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂,浓缩得到2’-碘-5-胺基联苯-2-甲酸甲酯;(3)在反应容器中于0℃将2’-碘-5-胺基联苯-2-甲酸甲酯加入到质量浓度为5%的稀硫酸中,搅拌10min后再滴加溶有氧化催化剂亚硝酸钠的水溶液,滴加完后保持温度继续反应1h,再升温至60℃反应直至TLC监控原料反应完全,然后冷却至室温,用乙酸乙酯萃取反应液三次,合并有机相,有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂,经硅胶柱层析分离提纯得到2’-碘-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯。

3.根据权利要求1所述的具有苯并1,4-二氧杂环己二烯酮结构的FSHR拮抗剂的制备方法,其特征在于所述的3-异丙氧基-4-甲氧基-6-溴苄溴的具体合成过程为:(1)在反应容器中将3-羟基-4-甲氧基甲苯和2-溴丙烷加入到无水处理的DMF中,再加入碳酸钾,升温至回流反应直至TLC监控原料反应完全,在真空条件下蒸除溶剂,剩余物加入到水中,再用二氯甲烷萃取水相三次,合并有机相,最后蒸除溶剂后得到3-异丙氧基-4-甲氧基甲苯;(2)在反应容器中将3-异丙氧基-4-甲氧基甲苯加入到冰乙酸中,再加入定位催化剂铁粉,在室温条件下滴加溴素,30min滴加完,升温至40℃反应直至TLC监控原料反应完全,真空下蒸除溶剂冰乙酸,浓缩物中加入质量浓度为20%的氢氧化钠溶液,过滤反应液,滤液用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,有机相再经过无水硫酸钠干燥后浓缩得到3-异丙氧基-4-甲氧基-6-溴-苄溴。

4.根据权利要求1所述的具有苯并1,4-二氧杂环己二烯酮结构的FSHR拮抗剂的制备方法,其特征在于步骤F的具体合成过程为:在反应容器中将2’-碘-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯和3-异丙氧基-4-甲氧基-6-溴苄溴加入到干燥的丙酮中,再加入羟基氢活化催化剂钯/羟基磷灰石,加热至回流反应直至TLC监控原料反应完全,在真空条件下蒸除反应溶剂,浓缩物加入到二氯甲烷中,再用纯净水洗涤有机相三次,分出有机相,在真空条件下蒸除溶剂后得到粗品,再经硅胶柱层析分离提纯得到纯品5-(2-溴-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲醇)-2’-碘联苯-2-甲酸甲酯。

5.根据权利要求1所述的具有苯并1,4-二氧杂环己二烯酮结构的FSHR拮抗剂的制备方法,其特征在于步骤G的具体合成过程为:在反应容器中将5-(2-溴-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲醇)-2’-碘联苯-2-甲酸甲酯和碳酸钾加入到二甲基乙酰胺中,在N2保护下加入苯环氢活化催化剂钯/羟基磷灰石,往反应体系中持续通入N2,同时排出N2,使其保持一个稳定流通环境,室温搅拌30min后密闭反应容器,将反应容器放置在微波反应器中,加热到100℃反应直至TLC监控原料反应完全,从微波反应器中取出反应容器并加入纯净水淬灭反应,再用乙酸乙酯萃取反应液三次,合并有机相,再用无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂,最后经硅胶柱层析分离提纯得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯。

6.根据权利要求1所述的具有苯并1,4-二氧杂环己二烯酮结构的FSHR拮抗剂的制备方法,其特征在于步骤H的具体合成过程为:在反应容器中将3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯加入到乙醇中,再加入溶有氢氧化钠的水溶液,升温至70℃反应直至TLC监控原料反应完全,在真空条件下蒸除溶剂,剩余物加入到水中,再用乙酸乙酯洗涤水相三次,水相用稀盐酸溶解调节pH为3,再用二氯甲烷萃取水相三次,合并有机相后蒸除溶剂得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸。

7.根据权利要求1所述的具有苯并1,4-二氧杂环己二烯酮结构的FSHR拮抗剂的制备方法,其特征在于步骤I的具体合成过程为:在反应容器中将3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸加入到无水THF中,反应温度降低至-60℃,滴加氢化铝锂的四氢呋喃溶液,保持温度继续反应2h,再升温至0℃反应2h,加入冰水淬灭反应,抽滤反应液,滤液用乙酸乙酯萃取多次,合并有机相蒸除溶剂后得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲醇。

8.根据权利要求1所述的具有苯并1,4-二氧杂环己二烯酮结构的FSHR拮抗剂的制备方法,其特征在于步骤J的具体合成过程为:在反应容器中将3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲醇、对甲基磺酰氯和碳酸钾加入到DMF中,升温至80℃反应直至TLC监控原料反应完全,加入纯净水淬灭反应,再用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂,再经硅胶柱层析分离提纯得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲基对甲基磺酸酯。

9.根据权利要求1所述的具有苯并1,4-二氧杂环己二烯酮结构的FSHR拮抗剂的制备方法,其特征在于步骤K的具体合成过程为:在反应容器中将3-(2-甲基苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲基对甲基磺酸酯加入到乙腈中,再加入甲基活化催化剂碘化亚铜,氮气保护反应体系,搅拌升温至70℃反应直至TLC监控原料反应完全,减压蒸除溶剂乙腈,再加入甲基叔丁基醚,冷却至-5℃,搅拌过程中有大量固体析出,过滤反应液得到固体,并用冷甲苯洗涤,滤饼烘干后得到8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-苯并吡喃并苯基并环己烷并苯。

10.根据权利要求1所述的具有苯并1,4-二氧杂环己二烯酮结构的FSHR拮抗剂的制备方法,其特征在于步骤L的具体合成过程为:在反应容器中将8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-苯并吡喃并苯基并环己烷并苯加入到二氯甲烷中,再加入溴化锂,于0℃搅拌反应直至TLC监控原料反应完全,然后蒸除反应溶剂得到8,9-二羟基-6H-苯并吡喃并苯基并环己烷并苯;步骤M的具体合成过程为:在反应容器中将8,9-二羟基-6H-苯并吡喃并苯基并环己烷并苯和氯乙酰氯加入到二氯甲烷中,再加入碳酸钾和定位催化剂乙酸钙于0℃反应直至TLC监控原料反应完全,蒸除反应溶剂得到目标化合物。

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