本发明属于药物合成
技术领域：
，具体涉及一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体。
背景技术：
：替格瑞洛(通用名：ticagrelor，商品名为brilinta)，化学名为(1s,2s,3r,5s)-3-[7-[(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷氨基]-5-(丙烷巯基)-3h-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(2-羟基乙烷氧)环戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量：522.57；cas登记号：274693-27-5；结构式为如下所示：替格瑞洛由astrazenecaab研发。2015年9月fda批准的一种血小板聚集抑制剂，替格瑞洛在美国被批准用于acs患者的抗血小板治疗。现有技术文献专利文献：专利文献：wo2008018822a1专利文献：wo2008018823a1现有技术中，用于合成替格瑞洛的中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。技术实现要素：发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种替格瑞洛中间体合成方法，该方法具有合成产率高、产品纯度好等优点。本发明还提供一种替格瑞洛重要中间体(1)，结构式为该替格瑞洛中间体化合物(1)为替格瑞洛提供新的原料。技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述一种替格瑞洛中间体的合成方法，先将化合物(2)和化合物(3)经偶合反应制得化合物(4)；所述化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应制得替格瑞洛中间体化合物(1)，其反应式如下所示：其中，所述化合物(2)与化合物(3)的摩尔比为1:1.05～1:1.2。其中，所述铑催化剂选自rh2(pfb)4、rh2(oac)4、rhcl3、rh2(ocot-bu)4、扁桃酸铑、三氟乙酸铑和[rh(cod)2]bf4中的任意一种。作为优选，所述铑催化剂为rh2(ocot-bu)4。其中，所述化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃、无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、无水丙酮和无水乙腈中的一种或几种。作为优选，所述溶剂为无水二氯甲烷。其中，所述化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的配体为：进一步地，所述配体与铑催化剂摩尔比为1：1～1:2；铑催化剂与化合物(4)摩尔比为1：20～1:200。所述化合物化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应温度为-80℃～20℃，优选温度为-30℃～-25℃。本发明所述合成方法所合成的替格瑞洛中间体化合物(1)，其结构式为：有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明提供了一种合成替格瑞洛中间体的新方法，该合成方法技术路线新颖，操作简便、合成产率高、产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点，本发明中采用铑催化不对称三元环化反应制得化合物(1)为新的催化体系，新体系具有反应条件温和，后处理简单，整体成本较低，反应较易放大等特点，同时所合成的替格瑞洛中间体(1)为替格瑞洛制备提供了新的中间体原料，作为合成替格瑞洛的重要中间体。具体实施方式以下结合实施例对本发明作进一步说明。本发明替格瑞洛中间体hplc的检测纯度的方法：试验仪器：agilent1100高效液相色谱仪(dad检测器)。色谱条件：以ob-h(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。流动相a：异丙醇；流动相b：正庚烷按下表进行线性梯度洗脱：时间(分钟)流动相a(％)流动相b(％)019930595502575604555紫外检测波长：254nm。实施例1化合物4的制备：往2l的四口圆底烧瓶中加入142g(1mol)化合物(2)和382g(1.05mol)化合物(3)于1l二氯甲烷中，室温搅拌16小时后，过滤，浓缩，粗品经甲苯重结晶制得的中间体化合物(4)226g。体化合物(4)质量收率为159％，hplc检测纯度：99.02％。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.69(d,j＝30.4hz,1h),7.48(m,1h),7.11(m,1h),6.93(m,1h),6.81(d,j＝30.1hz,1h),3.15(q,j＝13.1hz,2h),1.31(t,j＝13.2hz,3h).中间体化合物1的制备：往2l的四口圆底烧瓶中加入反应溶剂无水二氯甲烷500ml和220g(0.96mol)化合物(4)，再加入催化剂为5.5g(9.6mmol)rh2(ocot-bu)4和配体5.6g(9.6mmol)，加完后将反应液降温至-30℃，然后缓慢加入重氮甲烷的甲苯溶液(500ml，2m二氯甲烷溶液，6小时)，tlc跟踪反应，3小时后反应结束，升至室温，经减压浓缩得化合物(1)粗品。上述粗品经减压精馏(0.05mmhg)制得化合物(1)精品213.6g。化合物(1)质量收率为97％，hplc检测纯度：99.25％。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.21–7.04(m,3h),3.05(q,j＝11.6hz,2h),2.74–2.62(m,2h),1.71–1.43(m,2h),1.31(t,j＝11.6hz,3h),0.89-0.76(m,1h).13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ192.27,152.33(dd,j＝251.8,20.0hz),148.84(dd,j＝252.3,19.6hz),137.13,124.39,112.98(dd,j＝20.0,7.6hz),111.91(dd,j＝20.0,7.6hz),31.74,27.23,24.82,16.01,14.78.esi+[m+h]+＝243.实施例2按照实施例1的合成方法，化合物(2)和化合物(3)将化合物3的摩尔比为1:1.1，制备中化合物(1)的反应溶剂替换为无水乙醚，铑催化剂为rhcl3，铑催化剂与化合物(4)摩尔比1:20，配体与铑催化剂摩尔比为1:1.2，反应温度为-80℃。最后得化合物(1)精制品，质量收率为98.5％，hplc检测纯度：99.55％。实施例3按照实施例1的合成方法，化合物(2)和化合物(3)将化合物3的摩尔比为1:1.2，制备中化合物(1)的反应溶剂替换为无水甲苯，铑催化剂为rh2(pfb)4，铑催化剂与化合物(4)摩尔比1:80，配体与铑催化剂摩尔比为1:1.5，反应温度为20℃。最后得化合物(1)精制品，质量收率为98％，hplc检测纯度：99.43％。实施例4按照实施例1的合成方法，化合物(2)和化合物(3)将化合物3的摩尔比为1:1.15，制备中化合物(1)的反应溶剂替换为无水叔丁基醚，铑催化剂为rh2(oac)4，铑催化剂与化合物(4)摩尔比1:200，配体与铑催化剂摩尔比为1:2，反应温度为-25℃。最后得化合物(1)精制品，质量收率为97％，hplc检测纯度：99.35％。当前第1页12