一种磷霉素钙的制备方法与流程

本发明涉及一种抗生素类药物的制备方法，属于制药技术领域，具体涉及一种磷霉素钙的制备方法。

背景技术：

磷霉素钙是一种广谱抗生素类药物，用于敏感菌所致的单纯性下尿路感染和肠道感染，该药与其它抗生素或抗菌药不会发生交叉耐药性，因此也常和其它抗菌药联合应用治疗由敏感菌所致的重症感染，如败血症、腹膜炎、骨髓炎等。而我们通常所说的磷霉素钙主要指人用药，活性成分为(-)-(1r，2s)-1，2-环氧丙基膦酸钙盐，混旋的磷霉素钙则主要用作兽药。近几年磷霉素钙的市场需求呈快速增长趋势。现有制备磷霉素钙的工艺为：

这种工艺采用两步法制备磷霉素钙，生产过程中还会产生大量的废水，据不完全统计以该工艺每生产1吨磷霉素钙成品就会产生20～25吨含磷、氯的工业废水，这种工业废水具有化学耗氧量高、成分复杂等特点。目前尚未开发出经济有效的适于大批量处理这种废水的方法，磷霉素钙的生产企业暗地排放的现象也屡禁不绝，而这种工业废水无疑会对生态环境造成严重污染。因此，亟需对磷霉素钙的现有生产工艺进行大幅改进。

技术实现要素：

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种磷霉素钙的制备方法。本发明的技术方案为：

一种磷霉素钙的制备方法，包括：将氢氧化钙与式ii所示的磷霉素苯乙胺在溶剂中反应；过滤反应液，滤饼洗涤后干燥得到式i所示的磷霉素钙。

上述方法中，所述氢氧化钙和式ii所示的磷霉素苯乙胺的摩尔比为(1.0～1.2)∶1。

上述方法中，所述溶剂为水或者碳原子个数在1～5的醇。

上述方法中，所述反应温度为10～50℃，反应时间为2～10h。

上述方法中，所述制备方法还包括将滤液和滤饼洗涤液混合后回收其中的苯乙胺，剩余液套用至将氢氧化钙与式ii所示的磷霉素苯乙胺在溶剂中反应的步骤。

本发明的有益效果在于：本发明制备方法已完成磷霉素苯乙胺的中试生产工艺，产率较高：可达到91～100％，较现有生产工艺制备的磷霉素钙产率最低提高6％以上，纯度达到95.08～97.48％，并且所得到的废水中不含氯，成分也相对简单，回收苯乙胺后就可以直接套用至反应过程，并且反应结果良好。本发明较现有工艺的成本可降低10～30％，此外，本发明制备方法稳定性良好，不影响磷霉素苯乙胺中磷霉素分子的手性结构。

附图说明

图1为磷霉素钙标准品的红外光谱图。

图2为本发明实施例1制备的磷霉素钙的红外光谱图。

图3为本发明实施例4制备的磷霉素钙的红外光谱图。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。

本发明提供一种磷霉素钙的制备方法，包括以下步骤：将氢氧化钙与式ii所示的磷霉素苯乙胺在溶剂中反应；过滤反应液，滤饼洗涤后干燥得到式i所示的磷霉素钙，

上述方法中，所述氢氧化钙和式ii所示的磷霉素苯乙胺的摩尔比为(1.0～1.2)∶1。

上述方法中，所述溶剂为水或者碳原子个数在1～5的醇。

上述方法中，所述反应温度为10～50℃，反应时间为2～10h。

上述方法中，所述制备方法还包括将滤液和滤饼洗涤液混合后回收其中的苯乙胺，剩余废液套用至将氢氧化钙与式ii所示的磷霉素苯乙胺在溶剂中反应的步骤。

实施例1

取5l三口瓶，将82g氢氧化钙与277g左磷右胺盐投入三口瓶中，加入2.8l纯化水，30～40℃搅拌反应5h，过滤后，滤饼用40℃热水冲洗至无苯乙胺残留，将滤饼干燥，得到185.4g磷霉素钙，收率为95.5％，纯度为97.48％，水分为8.5～11.5％(一水合物)，比旋度为-3.5～-5.0，ph为8.74；收集滤液和滤饼洗涤水，回收苯乙胺后将剩余废水套用至下批次反应过程。

苯乙胺的回收工艺为：将回收的废水引入蒸馏罐，控制罐内真空度≥-0.086mpa，先收集釜内温度85℃的馏分作为回收套用水；然后收集罐内95℃的馏分为苯乙胺。

本实施例的磷霉素钙的红外光谱图如图2所示，与磷霉素钙标准品的红外光谱图(如图1所示)完全一致。

实施例2

取5l三口瓶，将88g氢氧化钙与277g左磷右胺盐投入三口瓶中，加入2.8l回收水，30～40℃搅拌反应6h，过滤后，滤饼用40℃热水冲洗至无苯乙胺残留，将滤饼干燥，得到176.7g磷霉素钙，收率为91％，纯度为95.08％，水分为8.5～11.5％(一水合物)，比旋度为-3.5～-5.0，ph为9.42；收集滤液和滤饼洗涤水，回收苯乙胺后将剩余废水套用至下批次反应过程。

苯乙胺的回收工艺为：将回收的废水引入蒸馏罐，控制罐内真空度≥-0.086mpa，先收集釜内温度85℃的馏分作为回收套用水；然后收集罐内95℃的馏分为苯乙胺。

实施例3

取3l三口瓶，将41g氢氧化钙与138g环氧丙基膦酸苯乙胺盐投入三口瓶中，加入1.4l纯化水，20～30℃搅拌反应4h，过滤后，滤饼用40℃热水冲洗至无苯乙胺残留，将滤饼干燥，得到97g磷霉素钙，收率为100％，纯度为97.31％，水分为8.5～11.5％(一水合物)，ph为9.27；收集滤液和滤饼洗涤水，回收苯乙胺后将剩余废水套用至下批次反应过程。

苯乙胺的回收工艺为：将回收的废水引入蒸馏罐，控制罐内真空度≥-0.086mpa，先收集釜内温度85℃的馏分作为回收套用水；然后收集罐内95℃的馏分为苯乙胺。

实施例4

取20l三口瓶，将328g氢氧化钙与1108g左磷右胺盐投入三口瓶中，加入11.2l纯化水，30～40℃搅拌反应6h，过滤后，滤饼用40℃热水冲洗至无苯乙胺残留，将滤饼干燥，得到754g磷霉素钙，收率为97.1％，纯度为97.35％，水分为8.5～11.5％(一水合物)，比旋度为-3.5～-5.0，ph为8.7～9.2；收集滤液和滤饼洗涤水，回收苯乙胺后将剩余废水套用至下批次反应过程。

苯乙胺的回收工艺为：将回收的废水引入蒸馏罐，控制罐内真空度≥-0.086mpa，先收集釜内温度85℃的馏分作为回收套用水；然后收集罐内95℃的馏分为苯乙胺。

本实施例的磷霉素钙的红外光谱图如图3所示，与磷霉素钙标准品的红外光谱图(如图1所示)完全一致。

实施例5

取20l三口瓶，将328g氢氧化钙与1108g左磷右胺盐投入三口瓶中，加入11.2l回收水，30～40℃搅拌反应8h，过滤后，滤饼用40℃热水冲洗至无苯乙胺残留，将滤饼干燥，得到733.8g磷霉素钙，收率为94.5％，纯度为96.11％，水分为8.5～11.5％(一水合物)，比旋度为-3.5～-5.0，ph为9.1～9.5；收集滤液和滤饼洗涤水，回收苯乙胺后将剩余废水套用至下批次反应过程。

苯乙胺的回收工艺为：将回收的废水引入蒸馏罐，控制罐内真空度≥-0.086mpa，先收集釜内温度85℃的馏分作为回收套用水；然后收集罐内95℃的馏分为苯乙胺。

上述实施例用来解释本发明，而不是对本发明进行限制，按照本发明的制备方法，可以得到一定色度的紫色金靶材。在本发明的精神和权利要求保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。