本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种诺美孕酮中间体的合成方法。
背景技术：
诺美孕酮用于黄体功能不足、黄体酮缺乏所致疾患，尤其是在更年前期出现的月经不规则、经前综合征及乳房胀痛。可用于痛经、功能性子宫出血、子宫内膜异位、围绝经期综合征、纤维瘤引起的月经过多及使用雌激素引起的人工月经等。为19去甲孕酮类孕激素，其与孕酮受体的亲和力为黄体酮的2.5倍，口服孕激素活性比甲地孕酮强1.4倍，比安官黄体酮强4倍；并无雄激素、雌激素活性。口服吸收，经2小时血浓度达峰值，t1/230小时。临床适用于黄体功能不足所致疾患，如月经紊乱、痛经、子宫内膜异位症、经前综合征、乳房痛、绝经期综合征等。
诺美孕酮的合成，传统生产工艺有多种工艺路线。但是因为工艺技术有限，一方面，对起始原料要求高，导致生产成本高；另一方面，合成路线复杂，中间体性能不稳定，导致产品收率、纯度低。
论文《第四代孕激素诺美孕酮新合成工艺的研究》中所用到的合成4-烯-17α-醋酸酯-19-去甲基孕甾-3,20-二酮的方法，以雌酚酮为起始原料，由5步反应合成，反应条件苛刻，用到乙炔、液氨等易燃易爆的危险气体，对工业化生产有很大的安全隐患，而且合成路线长、所需工时长、生产成本高、成产过程中不易控制、对环境污染大、不利于工业生产。
以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。
技术实现要素：
本发明的目的在于提出一种安全、合成路线短、生产成本低、成产过程中易控制、对环境污染友好、利于工业生产的一种诺美孕酮中间体的合成方法，已解决上述现有技术存在的安全隐患大、合成路线长、生产成本高、成产过程中不易控制、对环境污染大、不利于工业生产的问题。
为此，本发明提出一种诺美孕酮中间体的合成方法，具体技术方案如下：
一种诺美孕酮中间体合成方法，以化合物Ⅰ4-雌烯-3,17-二酮为起始原料，合成4-烯-17α-醋酸酯-19-去甲基孕甾-3,20-二酮，合成工艺路线如下：
S1：氰化反应：化合物Ⅰ溶解在有机溶剂中，碱性环境中加入氰化试剂、催化剂，经调pH、析晶、抽滤、漂洗、烘干得到化合物Ⅱ；
S2：硅醚化反应：化合物Ⅱ溶解在有机溶剂中，加入硅烷氧基试剂，有机碱，经萃取、浓缩、烘干得到化合物Ⅲ；
S3：分子内亲核取代反应：化合物Ⅲ溶解在有机溶剂中，加入硅试剂、格式试剂，经水解、调pH、萃取、浓缩、烘干得到化合物Ⅳ；
S4：还原反应：化合物Ⅳ加入金属粉、冰醋酸，经调pH、萃取、浓缩、烘干得到化合物Ⅴ；
S5：酯化反应：在有机溶剂中，化合物Ⅴ加入乙酸异丙烯酯，经水解、萃取、浓缩、重结晶、烘干得到化合物Ⅵ；
优选地，所述的一种诺美孕酮中间体的合成方法，所述合成步骤S1中氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钾、氰化钠中的一种或多种；催化剂为六氟丙酮、六氯丙酮、三氟苯乙酮、四氢噻喃－4-酮、三氯乙二醇的一种或多种，有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮中的一种或多种；碱性环境是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；所述氰基取代反应的反应温度为21～38℃。进一步优选地，所述步骤S1所述氰基取代反应的反应温度为25～34℃。
优选地，所述的一种诺美孕酮中间体的合成方法，所述合成步骤S2中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、苯、低级芳香烃和丙酮中的一种或多种；所述有机碱为4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、DBU中的一种或多种；所述的硅烷氧基试剂为氯甲基二甲基氯硅烷、氯甲基二甲基溴硅烷、氯甲基二甲基碘硅烷中的一种或多种；所述硅烷氧基保护反应的反应温度-11～32℃；所述的低级芳香烃为苯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、乙苯的一种或多种。进一步优选地，所述步骤S2所述氰基取代反应的反应温度为-6～2℃。
优选地，所述的一种诺美孕酮中间体的合成方法，所述合成步骤S3中的格式试剂为二异丙基氨基锂、二异丁胺基锂、正丁基锂的一种或多种；硅试剂为三甲基氯硅烷；取代溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二甲基四氢呋喃、环己烷、乙醚、苯中的一种或多种；所述分子内亲核取代反应的反应温度为-78～-28℃。进一步优选地，所述步骤S3所述氰基取代反应的反应温度为-73～-60℃。
优选地，所述的一种诺美孕酮中间体的合成方法，所述步骤S4中所述的萃取溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳的一种或多种。
优选地，所述的一种诺美孕酮中间体的合成方法，所述步骤S4中金属粉包括铁粉、锌粉的一种或两种。
优选地，所述的一种诺美孕酮中间体的合成方法，所述合成步骤S5中的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃的一种或多种；所述重结晶的溶剂包括乙酸乙酯、甲醇。
进一步优选地，所述的一种诺美孕酮中间体的合成方法，所述步骤S1中还有冰醋酸、水参与反应。
进一步优选地，所述的一种诺美孕酮中间体的合成方法，所述步骤S3中的反应物还包括盐酸。
进一步优选地，所述的一种诺美孕酮中间体的合成方法，所述步骤S4中的反应物还包括冰醋酸。
进一步优选地，所述的一种诺美孕酮中间体的合成方法，所述步骤S5中的反应还有对甲苯磺酸、盐酸参与反应。
本发明与现有技术相比，优势有以下：
(1)本发明以化合物4-雌烯-3,17-二酮为起始原料，经氰化、硅醚化，分子内亲核取代，还原，酯化反应生成诺美孕酮中间体粗品，再用甲醇、乙酸乙酯结晶得到诺美孕酮中间体。
(2)本发明的制备方法合成路线短，中间体性能稳定，诺美孕酮中间体液相含量99％以上。
(3)相较于传统工艺，本发明氰化反应使用六氟丙酮、六氯丙酮、三氟苯乙酮、四氢噻喃－4-酮、三氯乙二醇等作为催化剂，氰化副反应较少，各步反应相对容易实现，收率高，纯度高，生产更加经济、安全，更适合工业生产。
(4)本发明起始原料4-雌烯-3,17-二酮易得，溶剂价廉，操作条件简单易控制、生产成本低、对环境友好、利于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。应该强调的是，下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本发明的范围及其应用。
为便于准确理解，以下是后文中将出现的技术术语的准确定义：
W1：与化合物I的重量比；
W2：与化合物Ⅱ的重量比；
W3：与化合物Ⅲ的重量比；
W4：与化合物Ⅳ的重量比；
W5：与化合物Ⅴ的重量比。
实施例1
一种诺美孕酮中间体的合成方法，具体操作如下：
S1：氰化反应
在反应器中依次加入化合物Ⅰ4-雌烯-3,17-二酮1W1、正丙醇3W1、丙酮氰醇0.4W1、冰醋酸0.8W1、5％碳酸钠水溶液0.8W1，加入三氟苯乙酮0.02W1作催化剂，控制内温21℃，反应23小时，TLC检测原料基本反应完毕，用冰醋酸调pH至中性、加10W1水析晶、0-10℃保温2小时，抽滤，滤饼用水漂洗至中性，滤饼于45℃下烘干得化合物Ⅱ，摩尔收率82.01％；
S2：硅醚化反应
将S1制得的化合物Ⅱ1W2、二氯甲烷3W2、咪唑0.05W2依次投入到反应器中，搅匀，将内温降至-11℃，滴加氯甲基二甲基氯硅烷0.6W2，控温0℃反应2h，TLC监测至反应完全；碳酸钠水溶液终止反应，静置分层，水洗有机层，二氯甲烷萃取水层，减压浓缩，烘干滤饼得到化合物Ⅲ，摩尔收率95.16％；
S3：分子内亲核取代反应
将S2制得的化合物Ⅲ1W3加入反应瓶中，加入3W3四氢呋喃搅匀，在氮气保护下，降温至-78℃，加入三甲基氯硅烷0.4W3，滴加格式试剂二异丙基氨基锂1.5W3，控温反应1h，TLC监测至反应完全；升温用5W330％盐酸水解反应，TLC监测至反应完全，用20％氢氧化钠水溶液调pH至中性，二氯甲烷萃取，减压浓缩，加3W3水水析，抽滤，烘干滤饼得到化合物Ⅳ，摩尔收率93.45％；
S4：还原反应
将S3制得的化合物Ⅳ1W4加入反应瓶中，加入锌粉0.1W4，加入冰醋酸3W4，控温反应温度20℃，反应3h，TLC监测至反应完全；加二氯甲烷2W4，用20％氢氧化钠溶液调pH至中性，二氯甲烷萃取，减压浓缩，烘干滤饼得到化合物Ⅴ，摩尔收率97.61％；
S5：酯化反应
将S4制得的化合物Ⅴ1W5加入反应瓶中，加入二氯甲烷2W5搅匀，加入对甲苯磺酸0.1W5，升温至55℃，加入乙酸异丙烯酯0.6W5，控温62℃反应2h，TLC监测至反应完全；降温至60℃，加1.1W5稀盐酸水解2h，TLC监测至反应完全，静置分层，有机层先用碳酸氢钠溶液萃取一次，再用水萃取一次，所有水层合并，用二氯甲烷萃取上述水层，合并有机层，减压浓缩，加甲醇继续减压浓缩，浓缩干后，加入甲醇0.8W5，乙酸乙酯0.3W560℃回流30min，降温0-10℃保温析晶，抽滤，烘干滤饼得到化合物Ⅵ即4-烯-17α-醋酸酯-19-去甲基孕甾-3,20-二酮，总摩尔收率80.12％，液相含量99.12％。
实施例2
一种诺美孕酮中间体的合成方法，具体操作如下：
S1：氰化反应
在反应器中依次加入化合物Ⅰ4-雌烯-3,17-二酮1W1、甲醇6W1、乙醇2W1、氰化钾0.5W1、冰醋酸1W1、5％氢氧化钠溶液0.2W1，加入四氢噻喃－4-酮0.2W1作催化剂，控制内温38℃，反应25小时，TLC检测原料基本反应完毕，用冰醋酸调pH至中性，加入水8W1析晶，0-10℃保温2小时，抽滤，滤饼用水漂洗至中性，滤饼于45℃下烘干得化合物Ⅱ，摩尔收率82.2％；
S2：硅醚化反应
将S1制得的化合物Ⅱ1W2、二氯甲烷8W2和4-二甲氨基吡啶依0.4W2次投入到反应器中，搅匀，滴加氯甲基二甲基氯硅烷1.1W2，控温32℃反应2h，TLC监测至反应完全；碳酸钠水溶液终止反应，静置分层，水洗有机层，二氯甲烷萃取水层，减压浓缩，加入7W2的水水析，烘干滤饼得到化合物Ⅲ，摩尔收率95.67％；
S3：分子内亲核取代反应
将S2制得的化合物Ⅲ1W3加入反应瓶中，加入3W3二甲基四氢呋喃搅匀，在氩气保护下，降温至-73℃，加入三甲基氯硅烷0.5W3，滴加格式试剂二异丁胺基锂4.5W3，控温反应1h，TLC监测至反应完全；升温用5W3稀盐酸水解反应，TLC监测至反应完全，用20％氢氧化钠水溶液调pH至中性，三氯甲烷萃取，减压浓缩，加入8W3水水析，烘干滤饼得到化合物Ⅳ，摩尔收率94.02％；
S4：还原反应
化合物Ⅳ:铁粉:三氯甲烷:冰醋酸的重量比＝1:1:6:5；
将S3制得的化合物Ⅳ1W4加入反应瓶中，加入锌粉1W4，加入冰醋酸3W4，升温至30℃，控温反应3h，TLC监测至反应完全；降温至室温，加三氯甲烷6W4，用碱调pH至中性，三氯甲烷萃取，减压浓缩，加入7W4水水析，过滤，烘干滤饼得到化合物Ⅴ，摩尔收率97.81％；
S5：酯化反应
将S4制得的化合物Ⅴ1W5加入反应瓶中，加入15W5三氯甲烷搅匀，加入对甲苯磺酸0.11W5，升温至60℃，加入乙酸异丙烯酯1.5W5，控温65℃反应2h，TLC监测至反应完全；降温至60℃，加稀盐酸4W5水解3h，TLC监测至反应完全，静置分层，有机层先用碳酸氢钠溶液萃取一次，再用水萃取一次，所有水层合并，用三氯甲烷萃取上述水层，合并有机层，减压浓缩，加甲醇继续减压浓缩，浓缩干后，加入甲醇1.2W5，乙酸乙酯0.5W560℃回流30min，降温0-10℃保温析晶，抽滤，烘干滤饼得到化合物Ⅵ即4-烯-17α-醋酸酯-19-去甲基孕甾-3,20-二酮，摩尔收率81.26％，液相含量99.79％。
实施例3
一种诺美孕酮中间体的合成方法，具体操作如下：
S1：氰化反应
在反应器中依次加入化合物Ⅰ4-雌烯-3,17-二酮1W1、乙醇2.8W1、氰化钠0.4W1、冰醋酸0.9W1、5％氢氧化钾溶液0.8W1，加入三氯乙二醇作0.08W1催化剂，控制内温25℃，反应23小时，TLC检测原料基本反应完毕，用冰醋酸调pH至中性，加入水7W1析晶，0-10℃保温2小时，抽滤，滤饼用水漂洗至中性，滤饼于45℃下烘干得化合物Ⅱ，摩尔搜率83.43％；
S2：硅醚化反应
将S1制得的化合物Ⅱ1W2、四氯甲烷3.5W2、三乙胺0.15W2依次投入到反应器中，搅匀，降温至-6℃，滴加氯甲基二甲基碘硅烷1.2W2，控温-6℃反应2h，TLC监测至反应完全；碳酸钠水溶液终止反应，静置分层，水洗有机层，四氯甲烷萃取水层，减压浓缩，加9W2水析晶，过滤，烘干滤饼得到化合物Ⅲ，摩尔收率96.49％；
S3：分子内亲核取代反应
将S2制得的化合物Ⅲ1W3加入反应瓶中，加入环己烷1.5W3搅匀，在氦气保护下，降温至-60℃，加入三甲基氯硅烷0.07W3，滴加格式试剂正丁基锂3.5W3，控温反应1h，TLC监测至反应完全；升温用稀盐酸4W3水解反应，TLC监测至反应完全，用20％氢氧化钠水溶液调pH至中性，环己烷萃取，减压浓缩，加8W3水析晶，过滤，烘干滤饼得到化合物Ⅳ，摩尔收率93.13％；
S4：还原反应
将S3制得的化合物Ⅳ1W4加入反应瓶中，加入锌粉0.3W4、铁粉0.3W4，加入冰醋酸4W4，升温至60℃，控温反应3h，TLC监测至反应完全；降温至室温，加四氯甲烷，用碱调pH至中性，四氯化碳萃取，减压浓缩，加10W4水析晶，过滤，烘干滤饼得到化合物Ⅴ，摩尔收率97.89％；
S5：酯化反应
将S4制得的化合物Ⅴ1W5加入反应瓶中，加入四氯化碳5W5搅匀，加入对甲苯磺酸0.03W5，升温至60℃，加入乙酸异丙烯酯1W5，控温65℃反应2h，TLC监测至反应完全；降温至60℃，加稀盐酸1.5W5水解3h，TLC监测至反应完全，静置分层，有机层先用碳酸氢钠溶液萃取一次，再用水萃取一次，所有水层合并，用四氯化碳萃取上述水层，合并有机层，减压浓缩，加甲醇继续减压浓缩，浓缩干后，加入甲醇0.6W5，乙酸乙酯0.3W560℃回流30min，降温0-10℃保温析晶，抽滤，烘干滤饼得到化合物Ⅵ即4-烯-17α-醋酸酯-19-去甲基孕甾-3,20-二酮，总摩尔收率82.03％，液相含量99.12％。
实施例4
一种诺美孕酮中间体的合成方法，具体操作如下：
S1：氰化反应
在反应器中依次加入化合物Ⅰ4-雌烯-3,17-二酮1W1、异丙醇4W1、甲醇1W1、丙酮氰醇0.3W1、氰化钾0.4W1、冰醋酸1.5W1、5％碳酸钾溶液1W1，加入六氟丙酮0.14W1作催化剂，控制内温34℃，反应25小时，TLC检测原料基本反应完毕，用冰醋酸调pH至中性，加9W1水析晶，0-10℃保温2小时，抽滤，滤饼用水漂洗至中性，滤饼于45℃下烘干得化合物Ⅱ，摩尔收率81.24％；
S2：硅醚化反应
将S1制得的化合物Ⅱ1W2、苯5.5W2、DBU 0.3W2依次投入到反应器中，搅匀，将内温降至0℃，滴加氯甲基二甲基氯硅烷0.6W2、氯甲基二甲基溴硅烷0.3W2，控温2℃反应2h，TLC监测至反应完全；碳酸钠水溶液终止反应，静置分层，水洗有机层，二氯甲烷萃取水层，减压浓缩，加12W2水析晶，过滤烘干滤饼得到化合物Ⅲ，摩尔收率96.28％；
S3：分子内亲核取代反应
将S2制得的化合物Ⅲ加1W3入反应瓶中，加入7.5W3乙醚搅匀，在氦气保护下，降温至-28℃，加入0.3W3三甲基氯硅烷，滴加格式试剂二异丙胺基锂与二异丁胺基锂1:1的混合物7.5W3，控温反应1h，TLC监测至反应完全；升温用8W3稀盐酸水解反应，TLC监测至反应完全，用20％氢氧化钠水溶液调pH至中性，二氯甲烷萃取，减压浓缩，加10W3水析晶，过滤，烘干滤饼得到化合物Ⅳ，摩尔收率93.36％；
S4：还原反应
将S3制得的化合物Ⅳ1W4加入反应瓶中，加入锌粉0.7W4，加入冰醋酸6W4，升温至55℃，控温反应3h，TLC监测至反应完全；降温至室温，加3.5W4三氯甲烷，用碱调pH至中性，三氯甲烷萃取，减压浓缩，加12W4水析晶，过滤，烘干滤饼得到化合物Ⅴ，摩尔收率97.93％；
S5：酯化反应
将S4制得的化合物Ⅴ1W5加入反应瓶中，加入10W5四氢呋喃搅匀，加入0.08W5对甲苯磺酸，升温至60℃，加入1.2W5乙酸异丙烯酯，控温65℃反应2h，TLC监测至反应完全；降温至60℃，加3W5稀盐酸水解3h，TLC监测至反应完全，静置分层，有机层先用碳酸氢钠溶液萃取一次，再用水萃取一次，所有水层合并，用三氯甲烷萃取上述水层，合并有机层，减压浓缩，加甲醇继续减压浓缩，浓缩干后，加入1W5甲醇，0.35W5乙酸乙酯60℃回流30min，降温0-10℃保温析晶，抽滤，烘干滤饼得到化合物Ⅵ即4-烯-17α-醋酸酯-19-去甲基孕甾-3,20-二酮，总摩尔收率80.16％，液相含量99.29％。
实施例5
一种诺美孕酮中间体的合成方法，具体操作如下：
S1：氰化反应
在反应器中依次加入化合物Ⅰ4-雌烯-3,17-二酮1W1、3.1W1丙酮、0.5W1氰化钠、0.5W1氰化钾、0.8W1冰醋酸、5％氢氧化钠溶液0.3W1、5％氢氧化钾溶液0.3W1，加入0.45W1六氯丙酮、0.45W1六氟丙酮作催化剂，控制内温30℃，反应24小时，TLC检测原料基本反应完毕，用冰醋酸调pH至中性，加8W1水析晶，0-10℃保温2小时，抽滤，滤饼用水漂洗至中性，滤饼于45℃下烘干得化合物Ⅱ；
S2：硅醚化反应
将S1制得的化合物Ⅱ1W2、3W2甲苯、1W2丙酮、0.4W24-二甲氨基吡啶、0.2W2咪唑依次投入到反应器中，搅匀，将内温降至-1℃，滴加0.9W2氯甲基二甲基溴硅烷，控温0℃反应2h，TLC监测至反应完全；碳酸钠水溶液终止反应，静置分层，水洗有机层，三氯甲烷萃取水层，减压浓缩，加入10W2水析晶，过滤，烘干滤饼得到化合物Ⅲ，摩尔收率95.83％；
S3：分子内亲核取代反应
将S2制得的化合物Ⅲ1W3加入反应瓶中，加入2W3二氯甲烷、2W3三氯甲烷搅匀，在氮气保护下，降温至-50℃，加入0.2W3三甲基氯硅烷，滴加格式试剂2W3二异丁胺基锂、2W3正丁基锂，控温反应1h，TLC监测至反应完全；升温用6W3稀盐酸水解反应，TLC监测至反应完全，用20％氢氧化钠水溶液调pH至中性，二氯甲烷萃取，减压浓缩，加12W3水析晶，过滤，烘干滤饼得到化合物Ⅳ，摩尔收率94.64％；
S4：还原反应
将S3制得的化合物Ⅳ1W4加入反应瓶中，加入0.5W4铁粉，加入7W4冰醋酸，升温至60℃，控温反应3h，TLC监测至反应完全；降温至室温，加二氯甲烷与三氯甲烷3:1混合物，用碱调pH至中性，二氯甲烷与三氯甲烷3:1混合物萃取，减压浓缩，加16W4水析晶，过滤，烘干滤饼得到化合物Ⅴ，摩尔收率97.97％；
S5：酯化反应
将S4制得的化合物Ⅴ1W5加入反应瓶中，加入4.5W5二氯甲烷、4.5W5三氯甲烷搅匀，加入0.05W5对甲苯磺酸，升温至58℃，加入0.8W5乙酸异丙烯酯，控温64℃反应2h，TLC监测至反应完全；降温至60℃，加2.4W5稀盐酸水解2～3h，TLC监测至反应完全，静置分层，有机层先用碳酸氢钠溶液萃取一次，再用水萃取一次，所有水层合并，用三氯甲烷萃取上述水层，合并有机层，减压浓缩，加甲醇继续减压浓缩，浓缩干后，加入0.6W5甲醇，0.3W5乙酸乙酯60℃回流30min，降温0-10℃保温析晶，抽滤，烘干滤饼得到化合物Ⅵ即4-烯-17α-醋酸酯-19-去甲基孕甾-3,20-二酮，总摩尔收率82.36％，液相含量99.65％。
以上内容是结合具体的/优选的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其还可以对这些已描述的实施例做出若干替代或变型，而这些替代或变型方式都应当视为属于本发明的保护范围。