本发明涉及一种含吡唑的酰胺脲类化合物即1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺脲类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
上世纪80年代以来农药工业进入了快速发展时期，新农药层出不穷，其中，杂环化合物占据了十分重要的地位。自1883年knott发现含吡唑环的安替比林具有镇痛消炎及退热作用；1950年美国rubbe公司开发出具有杀菌活性的吡唑类化合物。吡唑类衍生物作为杂环化合物中一个重要类别在新药研发领域更是具有重要地位。由于吡唑类化合物表现出的高效、低毒和结构多样性的特点，因此它的研究与发展为农药及医药增加了一条新的途径，引起人们的广泛关注。许多新型、高效、对环境友好的吡唑类衍生物的农药品种也应运而生，目前市场上此类农药应用范围极其广泛，包括除草、杀虫/杀螨、杀菌和植物生长调节等多个领域。已成功开发出多个抗菌剂品种有：绿叶宁、安种宁、茂叶宁、唑菌胺酯等。吡唑类化合物具有的多种生物活性，具有非常广阔的研究和开发前景，人们对此类化合物的深入研究一直在进行中。其中，吡唑甲酰胺类化合物由于含有吡唑和酰胺两种高活性结构基团，具有低毒、高效等优良的更广泛的生物活性，倍受人们的关注,其分子设计、合成与生物活性研究是当今农药创制的一个热点。自20世纪40年代以来，在农药开发领域不断有文献报道具有生物活性的吡唑甲酰胺类衍生物，包括杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂和除草剂等，其中有很多已被成功开发为农药新品种，例如，1987年，三菱化学公司开发出广谱、新型、高效的5-吡唑酰胺类化合物吡螨胺；2000年,杜邦公司成功开发出一种高效、低毒和作用机制独特的全新杀虫剂氯虫苯甲酰胺；2002年,三菱化学公司开发出5-吡唑酰胺类杀虫剂唑虫酰胺，因此吡唑酰胺类化合物的合成有着相当重要的价值。
技术实现要素：
本发明目的是提供一种1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺脲类化合物及其制备方法和应用。
所述的一种1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺脲类化合物，其特征在于其结构式如式(i)所示：
式(i)中：r为邻氟苯基，间氟苯基，2,6-二乙基苯基，2,6-二氟苯基，邻三氟甲基苯基，邻氯苯基，3,5-二甲基苯基，2,4,6-三甲基苯基，邻三氟甲氧基苯基，对乙基苯基。
所述的一种1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺脲类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
1)将二氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯在乙酸酐中回流反应，反应结束后减压蒸馏得式(ii)所示的化合物，即(e)-2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-乙酰乙酸甲酯；然后式(ii)所示的化合物与甲基肼在乙醇中回流反应，反应结束后减压蒸馏，萃取，得式(iii)所示的化合物；
2)将式(iii)所示的化合物水解得式(iv)所示的化合物，即1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-羧酸；式(iv)所示的化合物与二氯亚砜回流反应，反应结束后减压蒸馏得式(v)所示的化合物，即1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-酰氯；
3)将式(v)所示的化合物加入有机溶剂中，然后逐滴加入到25％的氨水中，室温反应，得化合物式(vi)所示的化合物，即1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-酰胺；将式(vi)所示的化合物加入到草酰氯中，室温搅拌后回流反应，反应结束后减压蒸馏得式(vii)所示的化合物；
4)将式(viii)所示的不同取代基的苯胺衍生物加入到式(vii)所示的化合物的有机溶剂中，过夜反应，反应结束后减压蒸馏，重结晶得式(i)所示的目标化合物；
式(viii)中，x为单取代或多取代的氟原子，氯原子，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基或乙基。
所述的一种1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中二氟乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯与乙酸酐的物质的量之比为1:1.0～2.0:2.0～3.0.式(ii)所示的化合物与甲基肼的物质的量之比为1:1.5～2.0,乙醇的体积用量以式(ii)化合物的物质的量计为0.5～1.0ml/mmol。
所述的一种1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中式(iii)所示的化合物水解所用碱为氢氧化钾或氢氧化钠，碱的浓度为4％～6％，式(iv)所示的化合物与二氯亚砜的物质的量之比为1:8～15。
所述的一种1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤3)中的有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，有机溶剂体积用量以式(v)所示的化合物的物质的量计为0.5～1.0ml/mmol。
所述的一种1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤3)中式(vi)所示的化合物与草酰氯的物质的量之比为1:8～12。
所述的一种1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤4)中的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮或四氢呋喃中的一种或多种；有机溶剂体积用量以式((vii)所示的化合物的物质的量计为0.1～0.3ml/mmol。
所述的一种1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤4)中式(vii)所示的化合物与式(viii)所示的化合物的物质的量之比为1:1.0～1.5。
所述的一种1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤4)中重结晶所用的溶剂为乙醇，乙酸乙酯，石油醚，氯仿中的一种或几种混合物。
所述的1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺脲类化合物在制备防治黄瓜褐斑病、黄瓜细菌角斑病、黄瓜灰霉病菌、黄瓜枯萎病杀菌剂中的应用。
本发明的合成过程如下：
所述的1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺脲类化合物在制备防治黄瓜褐斑病菌、黄瓜细菌性角斑病菌、黄瓜枯萎病菌、黄瓜灰霉病菌等杀菌剂中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰脲衍生物及中间体的其制备方法及应用，该化合物为具有杀菌活性的新化合物，为新农药的研发提供了基础。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
本发明的含吡唑的甲酰胺类化合物(i)可以如下方法合成：
1)式(iii)所述的1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
将二氟乙酰乙酸乙酯(40mmol)，原甲酸三乙酯(60mmol)在乙酸酐(0.12mol)中回流反应8小时,反应结束后减压蒸馏，得粗产品式(ii)；冰浴下，逐滴将式(ii)(40mmol)滴入到甲基肼(60mmol)与乙醇(20ml)混合液中，回流反应6小时，反应结束后减压蒸馏，加入乙酸乙酯(20ml)与饱和食盐水萃取，有机层用无水硫酸钠除水后悬蒸，得式(iii)1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯。
2)1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-羰基异氰酸酯，式(vii)的合成
将式(iii)化合物加入到5％的氢氧化钠水溶液中，60℃反应3小时，然后加入盐酸中和将ph调至弱酸性，抽率得式(iv)1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-羧酸；式(iv)化合物(40mmol)与二氯亚砜(0.4mol)回流4小时，减压蒸馏得式(v)化合物1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-酰氯；将10ml二氯甲烷加入式(v)化合物中，然后逐滴加入到25％的氨水(0.32mol)中，室温反应4小时，反应结束后减压蒸馏，抽率，得化合物式(vi)1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-酰胺；将式(vi)化合物(10mmol)加入到草酰氯(0.1mol)中，室温搅拌1小时后回流反应5小时，反应结束后减压蒸馏得式(vii)化合物。
3)n-苯氨基甲酰基-1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺衍生物，式(i)的合成
将式(vii)化合物(1mmol)加入到10ml二氯甲烷中，加入苯胺衍生物(1.2mmol)，室温过夜反应，反应结束后减压蒸馏，重结晶得目标化合物式(i)。
实施例1
3-二氟甲基-n-(邻氟苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺白色固体，产率：32.3％，熔点：233～234℃，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.96(s,3h,ch3),6.85(t,j＝54hz,1h,f2ch),7.00～7.07(m,2h,ph),7.31～7.33(m,1h,ph),7.98(s,1h,ph),8.34(s,1h,ch),10.13(s,1h,nh),10.33(s,1h,nh)；hrms(esi)m/z:calculated,313.0907,found,313.0903[m+h]+。
实施例2
3-二氟甲基-n-(间氟苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺白色固体，产率：83.9％，熔点：233～234℃，1hnmr(500mhz,d-dmso)δ:3.96(s,3h,ch3),6.92～6.96(m,1h,ph),7.29(t,j＝54hz,1h,f2ch),7.30～7.32(m,1h,ph),7.37～7.40(m,1h,ph),7.59～7.62(m,1h,ph),8.68(s,1h,ch),10.75(s,1h,nh),10.95(s,1h,nh)；hrms(esi)m/z:calculated,313.0907,found,313.0904[m+h]+。
实施例3
3-二氟甲基-n-((2,6-二乙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺白色固体，产率：79.3％，熔点：211～212℃，1hnmr(400mhz,d-dmso)δ:1.23(t,j＝7.6hz,6h,2ch3),2.66～2.71(m,4h,2ch2),3.54(s,3h,ch3),6.86(t,j＝54hz,1h,f2ch),7.21(d,j＝7.2hz,2h,ph),7.31～7.35(m,1h,ph),8.35(s,1h,ch),10.15(s,1h,nh),10.98(s,1h,nh)；hrms(esi)m/z:calculated,331.0813,found,331.0809[m+h]+。
实施例4
3-二氟甲基-n-((2,6-二氟苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺白色固体，产率：71.8％，熔点：241～242℃，1hnmr(400mhz,d-dmso)δ:3.99(s,3h,ch3),6.85(t,j＝54hz,1h,f2ch),6.99～7.05(m,1h,ph),7.13～7.20(m,2h,ph),8.23(s,1h,ch),9.04(s,1h,nh),10.92(s,1h,nh)；hrms(esi)m/z:calculated,331.0813,found,331.0811[m+h]+。
实施例5
3-二氟甲基-n-(邻三氟甲基苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺白色固体，产率：36.1％，熔点：221～222℃，1hnmr(500mhz,d-dmso)δ:3.96(s,3h,ch3),7.27(t,j＝53.5hz,1h,f2ch),7.38(d,j＝8.0hz,1h,ph),7.70～7.77(m,2h,ph),8.11(d,j＝8.0hz,1h,ph),8.71(s,1h,ch),11.02(s,1h,nh),11.15(s,1h,nh)；hrms(esi)m/z:calculated,363.0875,found,363.0875[m+h]+。
实施例6
3-二氟甲基-n-(邻氯苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺白色固体，产率：50％，熔点：210～211℃，1hnmr(400mhz,d-dmso)δ:3.97(s,3h,ch3),6.85(t,j＝54hz,1h,f2ch),7.11～7.15(m,1h,ph),7.31～7.34(m,1h,ph),7.46～7.48(m,1h,ph),8.25～8.28(m,1h,ph),8.29(s,1h,ch),9.30(s,1h,nh),11.12(s,1h,nh)；hrms(esi)m/z:calculated,329.0611,found,329.0607[m+h]+。
实施例7
3-二氟甲基-n-((2,5-二甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺白色固体，产率：53.5％，熔点：207～208℃，1hnmr(400mhz,d-dmso)δ:2.35(s,6h,2ch3),3.85(s,3h,ch3),6.85(s,1h,ph),7.14(t,j＝54hz,1h,f2ch),7.19(s,2h,ph),8.39(s,1h,ch),9.89(s,1h,nh),10.69(s,1h,nh)；hrms(esi)m/z:calculated,323.1314,found,323.1314[m+h]+。
实施例8
3-二氟甲基-n-((2,4,6-三甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺白色固体，产率：66.7％，熔点：247～248℃，1hnmr(500mhz,d-cdcl3)δ:2.28(s,6h,2ch3),2.31(s,3h,ch3),3.62(s,3h,ch3),6.85(t,j＝54hz,1h,f2ch),6.97(m,2h,ph),8.35(s,1h,ch),10.04(s,1h,nh),10.86(s,1h,nh)；hrms(esi)m/z:calculated,337.1471,found,337.1470[m+h]+。
实施例9
3-二氟甲基-n-(邻三氟甲氧基苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺白色固体，产率：66.5％，熔点：177～178℃，1hnmr(400mhz,d-dmso)δ:3.95(s,3h,ch3),7.00(t,j＝54hz,1h,f2ch),7.19～7.23(m,1h,ph),7.32～7.38(m,2h,ph),8.26(d,j＝9.2hz,1h,ph),8.36(s,1h,ch),9.71(s,1h,nh),11.27(s,1h,nh)；hrms(esi)m/z:calculated,379.0824,found,379.0823[m+h]+。
实施例10
3-二氟甲基-n-(对乙基苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺白色固体，产率：68.8％，熔点：239～240℃，1hnmr(400mhz,d-dmso)δ:1.26(t,j＝7.6hz,3h,ch3),2.65～2.71(m,2h,ch2),3.88(s,3h,ch3),7.18(t,j＝54.4hz,1h,f2ch),7.23(d,j＝8.4hz,2h,ph),7.46(d,j＝8.4hz,2h,ph),8.54(s,1h,ch),10.40(s,1h,nh),10.79(s,1h,nh)；hrms(esi)m/z:calculated,323.1314,found,323.1302[m+h]+。
实施例11
杀菌活性测试
试验对象：褐斑病菌(corynesporamazei)、细菌性角斑病菌(pseudomonassyringaepv.lachrymans)、灰霉病菌(botrytiscinerea)、枯萎病菌(fusariumoxysporum)。
供试作物：黄瓜(cucumissativusl.)，品种：“中农5号”。作物栽培及环境条件：田间管理情况与生产上温室各种蔬菜的栽培管理技术相同，各小区栽培管理条件基本一致。
试验药剂：各化合物用dmf溶解为1.0g/l的母液备用，浓度设50ppm(mg/l)。
对照药剂(yck)：对照药剂(yck)：黄瓜褐斑病为75％百菌清可湿性粉剂(1500倍)，黄瓜细菌性角斑病为3％中生菌素可湿性粉剂(1000倍)，黄瓜枯萎病为50％甲基硫菌灵悬浮剂(1500倍)，黄瓜灰霉病为50％啶酰菌胺水分散粒剂(1500倍)。另设氟唑菌酰胺(fp)、啶酰菌胺(bos)相同浓度对照；另设溶剂清水(qck)对照。
施药方法：施药器械采用自动微量喷雾器。施药时间和次数为黄瓜两片子叶期施药1次。按照供试药剂的有效含量计算出试验用制剂的稀释倍数，按试验浓度配好药剂，于黄瓜苗出土后立即进行喷雾施药(供试药剂及对照药剂均进行喷雾施药)，将供试药剂均匀喷施到叶片的正背面，以叶面雾滴均匀一致为宜，施药后24小时接种。黄瓜褐斑病病菌和灰霉病菌采用孢子悬浮液叶面喷雾接种，黄瓜角斑病采用菌悬液叶面喷雾接种，接种后保湿箱内保湿培养24小时后，白天常规管理，夜晚保湿措施。黄瓜枯萎病采用胚根接种方法，黄瓜催芽24h后，待胚根长至0.5cm时，浸泡在不同浓度的化合物中1h，之后将种子从浸泡液中取出，放入4度冰箱中过夜，次日从冰箱中取出浸过药剂的黄瓜种子浸入1×105个孢子/ml的黄瓜枯萎病菌孢子悬浮液中，浸泡30分钟后播种于苗钵中，温室中常规管理等待发病。至清水对照发病充分后进行调查。
调查方法：按照下面分级标准调查病情计算防效。调查时间和次数为清水对照发病后，且发病均匀时调查病情及计算防治效果。病叶分级标准：0级：无病斑；1级：病斑面积占整个叶面积的5％以下；3级：病斑面积占整个叶面积的6％～10％；5级：病斑面积占整个叶面积的11％～25％；7级：病斑面积占整个叶面积的26％～50％；9级：病斑面积占整个叶面积的50％以上。
药效计算方法：根据病情指数按下列指数公式计算出防治效果，再按邓肯氏新复极差检验(dmrt)法，测定处理间防效的差异显著性。
浓度为50ppm时e系列化合物杀菌活性测试结果如表1所示。
表1各化合物杀菌活性测试结果
由测试结果可见，50ppm下各化合物对黄瓜褐斑病菌以及黄瓜枯萎病菌表现为一定程度的促进作用，在施药后更有利于病害的危害；对其他两种病菌表现为抑制作用，其中e10化合物在该浓度对黄瓜细菌性角斑病表现出57.11％的防治效果，防效与e1、e2、e3、e5、e9都高于氟唑菌酰胺对照药但低于啶酰菌胺对照药。此外e4、e6对黄瓜灰霉病的防治效果高于了啶酰菌胺与对照药，但不及氟唑菌酰胺。