本发明属于医药合成领域，特别涉及一种制备乙酰唑胺中间体的工艺。
背景技术：
乙酰唑胺是一种新型的非汞利尿剂，其作用机制是通过抑制碳酸脱水酶而发挥利尿作用，后又有临床报道，该药对心脏机能不全所引起的水肿、青光眼、癫痫症等病症也有很好的治疗效果。
乙酰唑胺于1950年由miller等人首次合成，其合成方法为：
2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑是合成乙酰唑胺的关键中间体，目前有报道的几乎所有乙酰唑胺的制备工艺均是经过该中间体的乙酰化、氯化和氨化三个过程得到的。
然而，在现有报道的技术路线中，普遍存在产品收率低的问题，实际生产中更是达不到文献报道的收率值。造成实际收率不高的主要原因是环合产物中间体2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑中存在2，5-二氨基-1，3，4-噻二唑杂质，且由于这两种环合产物在主体结构上高度类似，存在彼此间相似相容的情况，因此即使经过多道工序，2，5-二氨基-1，3，4-噻二唑杂质还是不容易从目标产物中被分离出去，从而使后续的乙酰唑胺产品合格率降低。
技术实现要素：
为克服上述现有技术中存在的缺陷与不足，旨在保证关键中间体2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑良好的收率和纯度，进而提高乙酰唑胺的产品合格率，本发明提供了一种制备乙酰唑胺中间体的工艺：
以氨基硫脲和二硫化碳为反应物，以吡啶与哌啶的混合物为溶剂，反应后提纯、烘干，得到2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑，即乙酰唑胺的中间体，
其中，氨基硫脲和二硫化碳的重量比为1：1.67～2.09，
吡啶与哌啶的体积比为5～20：1，
反应的温度为80～130℃，反应时间为5小时，
反应后的提纯操作为，蒸馏除去溶剂及过量的二硫化碳，所得固体以稀碱溶解，加入活性炭脱色并过滤，滤液中加酸析出固体，过滤，滤饼水洗三次，
其中，稀碱为溶质质量分数为20％的氢氧化钠水溶液，酸为浓盐酸。
本发明的有益效果在于：通过改变溶剂类型并控制相关工艺参数，有效抑制了以2，5-二氨基-1，3，4-噻二唑为主的副产物的出现，但是却不妨碍目标产物2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的生成，从而显著提高了2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的收率及纯度，再依次经过乙酰化、氯化和氨化反应得到乙酰唑胺，该方法可操作性强，工艺成熟，能够有效解决乙酰唑胺产品合格率低，质量不稳定的问题。
将本发明所制备的2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑经过乙酰化、氯化和氨化三个反应步骤后得到终产品乙酰唑胺：
在2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑中加入冰醋酸和醋酸酐进行反应，反应结束后加冰水，以氯气通入体系中，通毕过滤，滤饼经水洗，得2-乙酰氨基-5-磺酰氯-1,3,4-噻二唑；
将2-乙酰氨基-5-磺酰氯-1,3,4-噻二唑加入到氨水中，保温反应，反应毕加冰水，以硫酸中和体系，过滤，滤饼经水洗并以水重结晶两次，得终产品乙酰唑胺。
具体实施方式
实施例1
在3l的三口瓶中依次加入1.5l吡啶，300ml哌啶，100g氨基硫脲和132.6ml二硫化碳，搅拌，加热至瓶内温度80℃并反应5小时，反应结束后，蒸馏除去溶剂及过量二硫化碳，所得固体加入350ml氢氧化钠溶液(溶质质量分数为20％)溶解，60℃下加入2.9g活性炭脱色0.5小时，脱色毕，过滤，所得滤液中加入135ml溶质质量分数为37％的盐酸溶液后有大量固体析出，搅拌0.5小时后过滤，滤饼经水洗三次，于60℃下减压烘干4小时，得2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑110g，纯度99.7％。
经检测：产物熔点231-231.5℃；元素分析：理论值(c18.03％、h2.27％、n31.55％、s48.15％)，测量值(c18.07％、h2.21％、n31.59％、s48.12％)。
对比实施例1
将溶剂“1.5l吡啶、300ml哌啶”替换为“1.8l吡啶”，其余操作均同实施例1。
制备所得的2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的纯度仅84.2％。
实施例2
在3l的三口瓶中依次加入1.5l吡啶，300ml哌啶，100g氨基硫脲和149.2ml二硫化碳，搅拌，加热至瓶内温度80℃并反应5小时，反应结束后，蒸馏除去溶剂及过量二硫化碳，所得固体加入350ml氢氧化钠溶液(溶质质量分数为20％)溶解，60℃下加入2.9g活性炭脱色0.5小时，脱色毕，过滤，所得滤液中加入135ml溶质质量分数为37％的盐酸溶液后有大量固体析出，搅拌0.5小时后过滤，滤饼经水洗三次，于60℃下减压烘干4小时，得2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑118.2g，纯度99.6％。
经检测：产物熔点230-231℃；元素分析：理论值(c18.03％、h2.27％、n31.55％、s48.15％)，测量值(c18.03％、h2.29％、n31.55％、s48.10％)。
对比实施例2
将溶剂“1.5l吡啶、300ml哌啶”替换为“0.9l吡啶、0.9l哌啶”，其余操作均同实施例2。
制备所得的2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的纯度仅85.3％。
实施例3
在3l的三口瓶中依次加入1.5l吡啶，300ml哌啶，100g氨基硫脲和165.8ml二硫化碳，搅拌，加热至瓶内温度80℃并反应5小时，反应结束后，蒸馏除去溶剂及过量二硫化碳，所得固体加入350ml氢氧化钠溶液(溶质质量分数为20％)溶解，60℃下加入2.9g活性炭脱色0.5小时，脱色毕，过滤，所得滤液中加入135ml溶质质量分数为37％的盐酸溶液后有大量固体析出，搅拌0.5小时后过滤，滤饼经水洗三次，于60℃下减压烘干4小时，得2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑117.1g，纯度99.7％。
经检测：产物熔点231-231.5℃；元素分析：理论值(c18.03％、h2.27％、n31.55％、s48.15％)，测量值(c18.01％、h2.23％、n31.55％、s48.18％)。
对比实施例3
将溶剂“1.5l吡啶、300ml哌啶”替换为“1.8l哌啶”，其余操作均同实施例2。
制备所得的2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的纯度仅83.6％。
实施例4
在3l的三口瓶中依次加入1.5l吡啶，300ml哌啶，100g氨基硫脲和149.2ml二硫化碳，搅拌，加热至瓶内温度115℃并反应5小时，反应结束后，蒸馏除去溶剂及过量二硫化碳，所得固体加入350ml氢氧化钠溶液(溶质质量分数为20％)溶解，60℃下加入2.9g活性炭脱色0.5小时，脱色毕，过滤，所得滤液中加入135ml溶质质量分数为37％的盐酸溶液后有大量固体析出，搅拌0.5小时后过滤，滤饼经水洗三次，于60℃下减压烘干4小时，得2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑126.1g，纯度99.7％。
经检测：产物熔点231.5-232℃；元素分析：理论值(c18.03％、h2.27％、n31.55％、s48.15％)，测量值(c18.09％、h2.23％、n31.56％、s48.12％)。
对比实施例4
将溶剂“1.5l吡啶、300ml哌啶”替换为“1.8l二甲基甲酰胺”，其余操作均同实施例2。
制备所得的2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的纯度仅84.5％。
实施例5
在3l的三口瓶中依次加入1.5l吡啶，300ml哌啶，100g氨基硫脲和149.2ml二硫化碳，搅拌，加热至瓶内温度130℃并反应5小时，反应结束后，蒸馏除去溶剂及过量二硫化碳，所得固体加入350ml氢氧化钠溶液(溶质质量分数为20％)溶解，60℃下加入2.9g活性炭脱色0.5小时，脱色毕，过滤，所得滤液中加入135ml溶质质量分数为37％的盐酸溶液后有大量固体析出，搅拌0.5小时后过滤，滤饼经水洗三次，于60℃下减压烘干4小时，得2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑125.7g，纯度99.5％。
经检测：产物熔点231-232℃；元素分析：理论值(c18.03％、h2.27％、n31.55％、s48.15％)，测量值(c18.01％、h2.25％、n31.58％、s48.17％)。
实施例6
在3l的三口瓶中依次加入1.64l吡啶，164ml哌啶，100g氨基硫脲和149.2ml二硫化碳，搅拌，加热至瓶内温度115℃并反应5小时，反应结束后，蒸馏除去溶剂及过量二硫化碳，所得固体加入350ml氢氧化钠溶液(溶质质量分数为20％)溶解，60℃下加入2.9g活性炭脱色0.5小时，脱色毕，过滤，所得滤液中加入135ml溶质质量分数为37％的盐酸溶液后有大量固体析出，搅拌0.5小时后过滤，滤饼经水洗三次，于60℃下减压烘干4小时，得2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑130.7g，纯度99.6％。
经检测：产物熔点232-232.5℃；元素分析：理论值(c18.03％、h2.27％、n31.55％、s48.15％)，测量值(c18.03％、h2.26％、n31.57％、s48.18％)。
实施例7
在3l的三口瓶中依次加入1.71l吡啶，90ml哌啶，100g氨基硫脲和149.2ml二硫化碳，搅拌，加热至瓶内温度115℃并反应5小时，反应结束后，蒸馏除去溶剂及过量二硫化碳，所得固体加入350ml氢氧化钠溶液(溶质质量分数为20％)溶解，60℃下加入2.9g活性炭脱色0.5小时，脱色毕，过滤，所得滤液中加入135ml溶质质量分数为37％的盐酸溶液后有大量固体析出，搅拌0.5小时后过滤，滤饼经水洗三次，于60℃下减压烘干4小时，得2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑123.5g，纯度99.7％。
经检测：产物熔点231-232℃；元素分析：理论值(c18.03％、h2.27％、n31.55％、s48.15％)，测量值(c18.02％、h2.26％、n31.53％、s48.17％)。
在3l三口瓶中依次加入500ml冰醋酸、80g本实施例中得到的2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑和76.4ml醋酸酐，搅拌，加热至回流反应2小时，冷却至瓶内温度<30℃，加入1l冰水，控制瓶内温度在0-5℃，继续搅拌2小时后，将氯气缓缓通入体系中，至体系气体饱和(约2.5小时)，结束通气，过滤，滤饼经水洗三次，得2-乙酰氨基-5-磺酰氯-1，3，4-噻二唑湿品154.7g，无需纯化直接进行下一步反应；
在3l三口瓶中，将154.7g上述2-乙酰氨基-5-磺酰氯-1，3，4-噻二唑湿品分批缓慢加入600ml氨水中，控制温度在0-10℃下反应1.5小时，反应毕，加入1l冰水，搅拌下滴加硫酸中和至ph＝6-7，过滤，滤饼经水洗三次，分别以240ml水重结晶两次，得终产品乙酰唑胺。
经检测：终产品熔点253-256℃；元素分析：理论值(c21.62％、h2.72％、n25.21％、o21.60％、s28.86％)，测量值(c21.60％、h2.77％、n25.29％、o21.64％、s28.88％)。