一种3‑硝基‑4‑氯二苯酮的合成方法与流程

本发明属于精细化工领域，具体涉及化合物3-硝基-4-氯二苯酮的合成方法。

背景技术：

化合物3-硝基-4-氯二苯酮，英文名称为：3-nitro-4-chlorobenzophenone。是一类重要的医药中间体，其可以用于制备能够有效地抑制至少一种丝氨酸/苏氨酸激酶或受体酪氨酸激酶的活性的化合物a(公开号cn101679266b)；也可以用于制备调节糖皮质激素受体功能的化合物b(公开号cn101193869b)。在药物生产上有着重要的用途。

关于3-硝基-4-氯二苯酮的合成，主要为demina,galinar.等人发表的plosone,4(12),e8174；2009，其合成路线为：

其中硝化反应条件苛刻，易发生多取代反应，导致纯化困难。且硝化反应生产的no、no2等难以处理。

还有类似结构的黄向红发表的合成4-硝基-4’-氯二苯甲酮的新途径(化学试剂，2002,24(3)，171-172)，其合成路线为：

该反应将酸先制成酰氯后，再进行傅克反应得到酮，方法是值得我们借鉴的，但是其使用socl2后，需要将酰氯中残留的socl2去除干净，否则在傅克反应中会导致严重的副反应。故需要对产品进行蒸馏处理，导致生产设备用量大，产品收率下降。

技术实现要素：

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于，提供一种3-硝基-4-氯二苯酮新型合成方法。该合成方法路线简单，易于操作，中间过程易于控制，适合于规模化生产。

为了实现上述目的，本发明采取如下的技术解决方案：

一种3-硝基-4-氯二苯酮的合成方法，包括以下步骤：

1)向反应器中，加入3-硝基-4-氯苯甲酸、苯和催化剂，再加入酰化试剂，搅拌反应后加热至体系回流进行酰化反应，跟踪3-硝基-4-氯苯甲酸反应完全，停止反应，通入n2将光气驱赶干净，得到3-硝基-4-氯苯甲酰氯，冷却至室温备用；其中，酰化试剂为(cocl2)n，n为2、3；

2)将上一步得到的3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液滴加至加入alcl3苯溶液中，控制滴加温度0～5℃反应3小时后，跟踪反应至3-硝基-4-氯苯甲酰氯反应完毕；经处理、纯化得到产物3-硝基-4-氯二苯酮。

所述的催化剂为dmf、吡啶或三乙胺。

步骤1)中，所述的酰化试剂为双光气或三光气时，按摩尔比，3-硝基-4-氯苯甲酸：酰化试剂＝1：(1.1～1.3)。

步骤1)中，反应温度为80～90℃。

步骤2)中，按摩尔比，3-硝基-4-氯苯甲酰氯：alcl3＝1：(1.3～1.5)。

步骤2)中，按摩尔比，苯的总量：3-硝基-4-氯苯甲酸＝(3～5)：1。

相对于现有技术，本发明具有以下优点：

本发明的方法通过选择新的酰化试剂(cocl2)n，将3-硝基-4-氯苯甲酸转变为3-硝基-4-氯苯甲酰氯，再与苯在路易斯酸催化下进行傅克反应得到3-硝基-4-氯二苯酮。酰化反应完成后，直接通入氮气，就可以将过量的光气驱赶出体系；驱赶完光气后，降温，加入到路易斯酸可以直接进行傅克反应，不需要进行设备的切换，降低设备的占用，缩短反应周期，提高效率；反应迅速，易于控制。使其反应路线简单，易于操作，中间过程易于控制，适合于规模化生产。

进一步，光气作为反应原料时，持续通入光气，使得反应控制简单。

附图说明

图1为3-硝基-4-氯苯甲酰氯gc图；

图2为3-硝基-4-氯二苯酮的gc-ms图。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式进行详细阐述，但本发明不限于该实施例。为了使公众对本发明有彻底的了解，在以下本发明优选施例中详细说明具体的细节。

一种3-硝基-4-氯二苯酮新型合成方法，反应路线如下：

1)3-硝基-4-氯苯甲酸在双光气或三光气的作用下得到3-硝基-4-氯苯甲酰氯；在酰化反应时，需要加入少量的胺类物质催化反应，一般为dmf、吡啶或三乙胺；

2)将得到的3-硝基-4-氯苯甲酰氯与苯在路易斯酸催化下进行傅克反应得到3-硝基-4-氯二苯酮。

按照本发明的技术方案，在以下的实施例中，采用本发明的医药中间体3-硝基-4-氯二苯酮的合成方法，反应路线设计如下：

其中，n为2,3。n为2时为双光气，n为三时为三光气。结构式分别为

下面结合具体实施例对本发明的内容进行解释：

实施例1：

1、3-硝基-4-氯苯甲酰氯的制备

在500ml三口烧瓶中，加入3-硝基-4-氯苯甲酸(1.488mo1)，苯(2mo1)和0.01gdmf，恒压漏斗中匀速滴加双光气(1.108mol)，滴完后，并加热80℃至体系回流，反应大约10min，体系变透明，继续回流1h后，停止反应，通入n2将光气驱赶干净，得到3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液，冷却至室温备用。

2、3-硝基-4-氯二苯酮的制备

将上一步得到的3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液滴加至含有三氯化铝的苯溶液中中(三氯化铝1.9mo1，苯4mo1)，控制温度0℃反应，滴加结束后保温3小时，跟踪反应，3-硝基-4-氯苯甲酰氯反应完毕，即到终点。经后处理，纯化得到产物3-硝基-4-氯二苯酮。

实施例2：

1、3-硝基-4-氯苯甲酰氯的制备

在500ml三口烧瓶中,加入3-硝基-4-氯苯甲酸(1.488mo1)，苯(2mo1)和0.01g吡啶，恒压漏斗中匀速滴加双光气(1.108mol)，滴完后，继续反应20min后加热85℃至体系回流，跟踪3-硝基-4-氯苯甲酸反应完全。停止反应，通入n2将光气驱赶干净，得到3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液，冷却至室温备用。

2、3-硝基-4-氯二苯酮的制备

将上一步得到的3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液滴加至含有三氯化铝的苯溶液中中(三氯化铝2.0mo1，苯5mo1)，控制温度5℃反应，滴加结束后保温3小时，跟踪反应，3-硝基-4-氯苯甲酰氯反应完毕，即到终点。经后处理，纯化得到产物3-硝基-4-氯二苯酮。

实施例3：

1、3-硝基-4-氯苯甲酰氯的制备

在500ml三口烧瓶中,加入3-硝基-4-氯苯甲酸(1.488mo1)，苯(2mo1)，三光气(1mol)和0.01g三乙胺，搅拌反应30min后加热90℃至体系回流，跟踪3-硝基-4-氯苯甲酸反应完全。停止反应，通入n2将光气驱赶干净，得到3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液，冷却至室温备用。

2、3-硝基-4-氯二苯酮的制备

将上一步得到的3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液滴加至含有三氯化铝的苯溶液中中(三氯化铝2.23mo1，苯6mo1)，控制温度3℃反应，滴加结束后保温3小时，跟踪反应，3-硝基-4-氯苯甲酰氯反应完毕，即到终点。经后处理，纯化得到产物3-硝基-4-氯二苯酮。

实施例4：

1、3-硝基-4-氯苯甲酰氯的制备

在500ml三口烧瓶中,加入3-硝基-4-氯苯甲酸(30g,1.488mmo1)，苯(2mo1)和0.01gdmf，恒压漏斗中匀速滴加双光气(1.2mol)，滴完后，继续反应20min后加热80℃至体系回流，跟踪3-硝基-4-氯苯甲酸反应完全。停止反应，通入n2将光气驱赶干净，得到3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液，冷却至室温备用。

2、3-硝基-4-氯二苯酮的制备

将上一步得到的3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液滴加至含有三氯化铝的苯溶液中中(三氯化铝2.21mo1，苯6mo1)，控制温度0℃反应，滴加结束后保温3小时，跟踪反应，3-硝基-4-氯苯甲酰氯反应完毕，即到终点。经后处理，纯化得到产物3-硝基-4-氯二苯酮。

实施例5：

1、3-硝基-4-氯苯甲酰氯的制备

在500ml三口烧瓶中,加入3-硝基-4-氯苯甲酸(30g,1.488mo1)，苯(2mo1)和0.01g三乙胺，恒压漏斗中匀速滴加双光气(1.2mol)，滴完后，继续反应20min后加热90℃至体系回流，跟踪3-硝基-4-氯苯甲酸反应完全。停止反应，通入n2将光气驱赶干净，得到3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液，冷却至室温备用。

2、3-硝基-4-氯二苯酮的制备

将上一步得到的3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液滴加至含有三氯化铝的苯溶液中中(三氯化铝2.2mo1，苯6mo1)，控制温度0℃反应，滴加结束后保温3小时，跟踪反应，3-硝基-4-氯苯甲酰氯反应完毕，即到终点。经后处理，纯化得到产物3-硝基-4-氯二苯酮。

实施例6：

1、3-硝基-4-氯苯甲酰氯的制备

在500ml三口烧瓶中,加入3-硝基-4-氯苯甲酸(30g,1.488mo1)，苯(2mo1)，三光气(0.8mol)和0.01gdmf，搅拌反应30min后加热90℃至体系回流，跟踪3-硝基-4-氯苯甲酸反应完全。停止反应，通入n2将光气驱赶干净，得到3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液，冷却至室温备用。

2、3-硝基-4-氯二苯酮的制备

将上一步得到的3-硝基-4-氯苯甲酰氯溶液滴加至含有三氯化铝的苯溶液中中(三氯化铝2.1mo1，苯6mo1)，控制温度0℃反应，滴加结束后保温3小时，跟踪反应，3-硝基-4-氯苯甲酰氯反应完毕，即到终点。经后处理，纯化得到产物3-硝基-4-氯二苯酮。

从图1可以看出，该反应无其他杂质，含量高。

从图2可以看出，该物质的质谱图与目标产物符合。具体分析如下：

chemicalformula:c7h3cl2no3

exactmass:218.95

chemicalformula:c7h3clno3

exactmass:183.98

chemicalformula:c7h3clno3

exactmass:183.98

chemicalformula:c7h3clo2

exactmass:137.99

chemicalformula:c7h3clo2

exactmass:137.99

chemicalformula:c6h3cl2

exactmass:109.99

chemicalformula:c6h3

exactmass:75.02

以上，仅为本发明的较佳实施例，并非仅限于本发明的实施范围，凡依本发明专利范围的内容所做的等效变化和修饰，都应为本发明的技术范畴。