本发明涉及药物化学领域，特别是涉及ido抑制剂化合物、药用组合物、用途。
背景技术：
：多数组织中哚胺2,3-双加氧酶(ido)处于沉默状态，但在许多肿瘤细胞中ido则呈持续表达状，使得细胞内色氨酸水平下降及一系列代谢物的产生，并进而影响免疫神经等系统功能。ido作用是分解色氨酸到犬尿氨酸，色氨酸的耗竭以及其代谢产物会导致对免疫反应的强烈抑制作用，造成t细胞的生长的停止，阻断t细胞的活化，诱导t细胞凋亡和增加调节性t细胞的生成。从而增强机体对肿瘤细胞的攻击能力，并且ido抑制剂还能与化疗药物合用，降低肿瘤细胞的耐药性，从而增强常规细胞毒疗法的抗肿瘤活性。研究表明，ido除了在肿瘤细胞耐药性方面发挥着重要作用外，还与许多免疫细胞激活相关的疾病相关。ido已经被证实与细胞免疫激活相关的感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、艾滋病、白内障、阿尔茨海默病等重大疾病的靶标。因此ido抑制剂作用重要的药物具有广阔的临床应用前景。wo2012142237报道了ido抑制剂及其药物组合物，用于调控吲哚胺2，3-双加氧酶的活性的5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚类化合物。a键为单键或双键；m为0、1或2；p为0或1；且当a键为单键时，则z为–c(r36)2-、–c(r32)-、-n(r35)-或–o-，其中，r35为氢、c1-6烷基、-c(o)r、-s(o)2r、-c(o)or或-c(o)n(r)2；和当a键为双键时，则z为–c(r36)＝或–n＝；且各r36独立为氢或r31，r31独立为卤素、硝基、c1-6烷基、-c1-6烷基-r33、c1-6卤代烷基、-or、-n(r)2、-c(o)or、-c(o)n(r)2、-c(o)r、-s(o)2r、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)n(r)2，其中r33为-or。该发明与本发明的化合物结构差异较大，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其通式化合物如下：wo2016131380及wo2016165613也报道了5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚类化合物作为ido抑制剂的化合物。nlg-919作为一种新型的ido抑制剂，目前已经处于临床研究阶段，但是其药效与药代动力学性质仍有很大的提升空间。技术实现要素：本发明的目的是提供一种5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚类化合物作为ido抑制剂的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，氘代化合物其药物组合物以及其在吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)抑制剂的用途为提升ido抑制剂的药效和药代动力学性质。本发明提供一种化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、代谢产物、氘代化合物、药学上可接受的盐或共晶，该化合物具有式(ⅰ)结构，其中，n为0-4的整数；其中r1自以下取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6杂烷基、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的c3-c6杂环烷基、取代或未取代的c5-c6芳基、取代或未取代的c5-c6杂芳基；上述基团的取代基选自：硝基、羟基、氨基、巯基、卤代基、氰基、取代或非取代c1-c10烷基、取代或非取代c1-c10杂烷基，取代或未取代c3-c10环烷基，取代或未取代c3-c10杂环烷基；r2选自以下取代基：氢、卤素、氰基、硝基、芳基、杂芳基、or3、n(r3)2、ncor3；r3选自以下取代基：取代或非取代c1-c10烷基、取代或非取代c1-c10杂烷基，取代或未取代c3-c10环烷基，取代或未取代c3-c10杂环烷基，取代或未取代的c5-c6芳基、取代或未取代的c5-c6杂芳基；r4、r5选自以下取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6杂烷基、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的c3-c6杂环烷基；r4、r5与所连接的碳原子共同组成以下基团：取代或未取代的c3-c8的烷基、取代或未取代的c3-c8的杂烷基；上述基团的取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤代基、氰基、取代或非取代c1-c10烷基、取代或非取代c1-c10杂烷基，取代或未取代c3-c10环烷基，取代或未取代c3-c10杂环烷基。进一步地，所述化合物具有式(ⅱ)的结构其中，r1选自如下基团：氢、卤素；r2选自基团：氢、卤代基、氰基、氨基，羟基、芳基、杂芳基、or3、n(r3)2、ncor3；r3选自取代或非取代c1-c6烷基或杂烷基；r4、r5选自氢、取代或非取代c1-c6的烷基、或者与所连接的碳原子共同组成取代或非取代c3-c6的环烷基；上述r1-r5取代基团的取代基选自基团：硝基、羟基、氨基、巯基、卤代基、氰基、取代或非取代c1-c10烷基、取代或非取代c1-c10杂烷基，取代或未取代c3-c10环烷基，取代或未取代c3-c10杂环烷基。进一步地，r1选自基团：氢、卤素；r2选自基团：卤素、羟基、氰基、ncor3；r3选自取代或非取代c1-c3烷基；r4、r5为氢、取代或非取代c1-c6烷基、或者与所连接的碳原子共同组成取代或非取代c3-c6的环烷基。实验发现，当r1、r2选自卤素时，其活性有一定提升，由本发明具体实施方式可以看出，r1、r2可以独立选自氟或氯，但不应理解为此处仅仅限制卤素为氟或氯。本发明一个具体实施方式中，r1选自氟，r2独立选自氟或氯。本发明实验中还发现，当r4、r5与所连接的碳原子共同组成取代或非取代的c3-c6环烷基时，活性更好。本发明一个具体实施方式中，该处环烷基选自环丙基，不应理解为此处仅仅限制c3-c6环烷基为环丙基。进一步地，取代基团的取代基选自：羟基、氨基、巯基、c1-c6烷基。本发明还提供了一种药用组合物，该药用组合物活性成份选自上述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶中的一种或两种以上的组合。“药物组合物”除含有活性成分外，还可以含有药学上可接受的载体、赋形剂中的一种或两种以上。本发明还提供了上述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)抑制剂中的用途。其中，上述抑制剂可以治疗和/或预防与ido介导的色氨酸代谢途径相关的病症。它可以通过抑制异常表达的ido，从而阻止机体细胞色氨酸水平的降低，而从治疗或预防因ido异常表达导致色氨酸水平下降所致的疾病。其中，所述抑制剂用于治疗至少一种如下所述疾病：癌症、自身免疫性病症、病毒性感染、抑郁症、艾滋病、骨髓增生异常综合症、焦虑症、白内障，更优选的其中所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肝癌、胃癌、直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌、实体瘤、骨髓瘤、非小细胞肺癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、骨癌、肾癌。本发明一个具体实施方式中，当式ii化合物中的r1、r2独立选自氟或氯，r4、r5为氢、取代或非取代c1-c6烷基或者与所连接的碳原子共同组成取代或非取代c3-c6环烷基，其化合物体外ido抑制激酶活性试验中，化合物对人源蛋白酶活性抑制ic50测试结果数据均小于49nm，而在本发明相同的测试条件下，处于临床研究阶段的新型的ido抑制剂nlg-919的测试结果数据为159nm。本发明一个具体实施方式中，当式ii化合物中的r1、r2独立选自氟或氯；r4、r5为取代或非取代c1-c6烷基或者与所连接的碳原子共同组成取代或非取代c3-c6环烷基，其化合物体外ido抑制激酶活性试验中，化合物对人源蛋白酶活性抑制ic50测试结果数据均小于31nm。本发明一个具体实施方式中，当式ii化合物中的r1、r2独立选自氟或氯，r4、r5为与所连接的碳原子共同组成取代或非取代c3-c6环烷基，其化合物体外ido抑制激酶活性试验中，化合物对人源蛋白酶活性抑制ic50测试结果数据均小于24nm；同时，在药代动力学试验中发现，与处于临床研究阶段的新型ido抑制剂nlg-919比较，上述化合物最大血药浓度为nlg-919的1.3-2.8倍。上述c1-c6的烷基可以选自甲基、乙基、丙基等。上述c3-c6的环烷基可以选自环丙基、环丁基等。本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或f、cl、br、i均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c和14c，氢的同位素包括氕(h)、氘(d，又叫重氢)、氚(t，又叫超重氢)，氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素包括17f和19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br。“杂烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，包含1至3个选自n、o或s的杂原子，n、s可被氧化成各种氧化态。“杂环基”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至3个选自n、o或s的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的n、s可被氧化成各种氧化态。“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。通常，药学上适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的羟基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的羟基。“共晶”是指活性药物成分(api)和共晶形成物(ccf)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中api和ccf的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。将本发明活性成分制备成药物制剂，可以根据活性成分的物化性质和实际的用药需求，制备不同的制剂形式，如溶液剂、固体制剂等。具体实施方式实施例11-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)-3-(5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-丙醇的合成步骤如下所示：步骤1：2-(1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)-苯甲醛的制备称取2-甲酰基苯硼酸(15.0g，0.1mol)，4-溴-1-三苯甲基-1h-咪唑(38.8g，0.1mol)及k2co3(27.6g，0.2mol)于500ml单口瓶中，加入200ml二恶烷及20ml水溶解。体系置换氮气后加入pd(dppf)cl2(1.5g，2.3mmol)。反应混合物在氮气保护下于90℃搅拌4h。tlc检测反应完毕以后，反应液倒入500ml水中，ea(200mlx3)萃取，合并有机相后用饱和nacl洗涤，无水na2so4充分干燥，旋干后通过柱层析(pe/ea＝20/1)纯化得31g目标化合物，为黄色固体，产率为75％。步骤2：2-(1h-咪唑-5-基)-苯甲醛的制备称取2-(1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)-苯甲醛(21.8g，52.7mmol)于500ml单口瓶中，加入200ml甲酸及50ml水溶解。反应混合物于45℃搅拌4h，tlc检测反应完毕。反应液旋干后加入200ml水，二氯甲烷(100mlx2)萃取，水相用naoh调碱至ph＝10左右，有大量固体析出。抽滤，滤饼用水洗后真空干燥得7.8g目标化合物，为黄色固体，产率为86％。步骤3：1-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)-2-丙酮的制备称取2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)-乙酸(1.94g，10mmol)于50ml单口瓶中，加入20mlthf溶解。在氮气保护下，向冷却至0℃的体系中滴加甲基锂的thf溶液(2m，15ml，30mmol)。滴加完毕后反应体系于室温搅拌4h，tlc检测反应完毕。将反应液倒入100ml饱和氯化铵水溶液中，ea(50mlx3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层析(pe/ea＝50/1)纯化得到1.26g目标化合物，为无色油状物，产率为66％。步骤4：1-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)-3-(5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-丙酮的制备称取1-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)-2-丙酮(192mg，1.0mmol)及2-(1h-咪唑-5-基)-苯甲醛(172mg，1.0mmol)于50ml单口瓶中，加入5ml乙醇及1ml水溶解，再加入naoh(100mg，2.5mmol)。反应混合物于80℃搅拌2h。tlc检测反应完毕以后，反应液倒入20ml水中，ea(10mlx3)萃取，合并有机相后用饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层析(pe/ea＝2/1)纯化得270mg目标化合物，为黄色固体，产率为78％。步骤5：1-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)-3-(5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-丙醇的制备称取1-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)-3-(5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-丙酮(173mg，0.5mmol)于50ml单口瓶中，加入5mlmeoh溶解，再加入nabh4(76mg，2.0mmol)。反应混合物室温搅拌1h。tlc检测反应完毕以后，反应液倒入20ml饱和氯化铵水溶液中，ea(10mlx3)萃取，合并有机相后用饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层析(pe/ea＝2/1)纯化得110mg目标化合物，为类白色固体，产率为63％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.23-1.27(2h,m),1.55-1.73(12h,m),1.93-1.99(4h,m),2.14-2.21(1h,m),4.20-4.26(1h,m),5.33(0.8h,t,j＝6.0hz),5.41(0.2h,t,j＝6.0hz),7.18-7.20(0.8h,m),7.25-7.29(1.2h,m),7.32-7.39(1.2h,m),7.44(0.8h,dd,j＝7.6hz,4.4hz),7.53-7.56(1h,m),7.80(0.8h,s),7.86(0.2h,s).emem(计算值)：348.2；ms(esi)m/e(m+1h)+：349.2实施例2(1s,3r,5r,7s)-3-(2-羟基-3-(5h-咪唑并[5,1-a]-异吲哚-5-基)-丙基)-金刚烷-1-醇的合成步骤如下所示：步骤1：2-((1r,3s,5r,7s)-3-羟基金刚烷-1-基)-乙酸的制备取2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)-乙酸(1.94g，10mmol)于50ml单口瓶中，加入20ml水溶解。然后依次加入koh(1.12g，20mmol)及kmno4(1.58g，10mmol)。加毕后反应体系50℃搅拌过夜，tlc检测反应完毕。将反应液调酸至ph＝4左右，ea(20mlx5)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层析(dcm/meoh＝20/1)纯化得到960mg目标化合物，为白色固体，产率为46％。步骤2：1-((1r,3s,5r,7s)-3-羟基金刚烷-1-基)-2-丙酮的制备取2-((1r,3s,5r,7s)-3-羟基金刚烷-1-基)-乙酸(840mg，4mmol)于50ml单口瓶中，加入10mlthf溶解。在氮气保护下，向冷却至0℃的体系中滴加甲基锂的thf溶液(2m，8ml，16mmol)。滴加完毕后反应体系于室温搅拌4h，tlc检测反应完毕。将反应液倒入50ml饱和氯化铵水溶液中，ea(20mlx3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层析(pe/ea＝5/1)纯化得到720mg目标化合物，为无色油状物，产率为87％。步骤3：1-((1r,3s,5r,7s)-3-羟基金刚烷-1-基)-3-(5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-丙酮的制备称取1-((1r,3s,5r,7s)-3-羟基金刚烷-1-基)-2-丙酮(624mg，3.0mmol)及2-(1h-咪唑-5-基)-苯甲醛(516mg，3.0mmol)于50ml单口瓶中，加入20ml乙醇及4ml水溶解，再加入naoh(300mg，7.5mmol)。反应混合物于80℃搅拌2h。tlc检测反应完毕以后，反应液倒入50ml水中，ea(30mlx3)萃取，合并有机相后用饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层析(dcm/ea＝2/1)纯化得630mg目标化合物，为黄色固体，产率为58％。步骤4：(1s,3r,5r,7s)-3-(2-羟基-3-(5h-咪唑并[5,1-a]-异吲哚-5-基)-丙基)-金刚烷-1-醇的制备称取1-((1r,3s,5r,7s)-3-羟基金刚烷-1-基)-3-(5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-丙酮(181mg，0.5mmol)于50ml单口瓶中，加入5mlmeoh溶解，再加入nabh4(76mg，2.0mmol)。反应混合物室温搅拌1h。tlc检测反应完毕以后，反应液倒入20ml饱和氯化铵水溶液中，ea(10mlx3)萃取，合并有机相后用饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层析(dcm/ea＝1/1)纯化得95mg目标化合物，为类白色固体，产率为52％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.23-1.26(2h,m),1.42-1.85(12h,m),1.95-2.06(3h,m),2.14-2.20(1h,m),4.20-4.26(1h,m),5.31-5.34(1h,m),7.17-7.21(0.75h,m),7.26-7.29(1.25h,m),7.31-7.37(1.25h,m),7.43-7.46(0.75h,m),7.53-7.55(1h,m),7.80(0.75h,s),7.85(0.25h,s).em(计算值)：364.2；ms(esi)m/e(m+1h)+：365.2实施例31-((1s,3s,5r,7s)-3-氟金刚烷-1-基)-3-(5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-丙醇的合成步骤如下所示：步骤1：1-((1s,3s,5r,7s)-3-氟金刚烷-1-基)-3-(5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-丙酮的制备称取1-((1r,3s,5r,7s)-3-羟基金刚烷-1-基)-3-(5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-丙酮(181mg，0.5mmol)于50ml单口瓶中，加入5mldcm溶解，氮气保护下再加入dast(二乙胺基三氟化硫)(97mg，0.6mmol)。反应混合物于0℃搅拌2h。tlc检测反应完毕以后，反应液倒入20ml水中，dcm(10mlx3)萃取，合并有机相后用饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层析(pe/ea＝2/1)纯化得170mg目标化合物，为白色固体，产率为93％。步骤2：1-((1s,3s,5r,7s)-3-氟金刚烷-1-基)-3-(5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-丙醇的制备称取1-((1s,3s,5r,7s)-3-氟金刚烷-1-基)-3-(5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-丙酮(36mg，0.1mmol)于50ml单口瓶中，加入5mlmeoh溶解，再加入nabh4(19mg，0.5mmol)。反应混合物室温搅拌1h。tlc检测反应完毕以后，反应液倒入20ml饱和氯化铵水溶液中，ea(10mlx3)萃取，合并有机相后用饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层析(dcm/ea＝1/1)纯化得55mg目标化合物，为类白色固体，产率为60％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.21-1.25(2h,m),1.44-1.80(12h,m),1.93-2.19(4h,m),4.22-4.26(1h,m),5.32(0.8h,t,j＝6.0hz),5.41(0.2h,t,j＝6.0hz),7.17-7.20(0.8h,m),7.26-7.29(1.2h,m),7.33-7.37(1.2h,m),7.44-7.46(0.8h,m),7.53-7.56(1h,m),7.81(0.8h,s),7.85(0.2h,s).em(计算值)：366.2；ms(esi)m/e(m+1h)+：367.2实施例41-((1s,3s,5r,7s)-3-氯金刚烷-1-基)-3-(5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-丙醇的合成步骤如下所示：步骤1：1-((1s,3s,5r,7s)-3-氯金刚烷-1-基)-3-(5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-丙酮的制备称取1-((1r,3s,5r,7s)-3-羟基金刚烷-1-基)-3-(5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-丙酮(181mg，0.5mmol)于50ml单口瓶中，加入5mlsocl2并于50℃搅拌2h。tlc检测反应完毕，反应液旋干后加入20ml水并用naoh调碱至ph＝10左右。ea(10mlx3)萃取，合并有机相后用饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层析(dcm/ea＝5/1)纯化得180mg目标化合物，为黄色固体，产率为95％。步骤2：1-((1s,3s,5r,7s)-3-氯金刚烷-1-基)-3-(5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-丙醇的制备称取1-((1s,3s,5r,7s)-3-氯金刚烷-1-基)-3-(5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-丙酮(38mg，0.1mmol)于50ml单口瓶中，加入5mlmeoh溶解，再加入nabh4(19mg，0.5mmol)。反应混合物室温搅拌1h。tlc检测反应完成以后，反应液倒入20ml饱和氯化铵水溶液中，ea(10mlx3)萃取，合并有机相后用饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层析(dcm/ea＝1/1)纯化得64mg目标化合物，为黄色固体，产率为67％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.23-1.27(2h,m),1.51-1.82(12h,m),1.92-2.00(3h,m),2.14-2.18(1h,m),4.22-4.26(1h,m),5.29-5.33(1h,m),7.17-7.20(0.7h,m),7.26-7.28(1.3h,m),7.33-7.37(1.3h,m),7.42-7.46(0.7h,m),7.52-7.55(1h,m),7.80(0.7h,s),7.86(0.3h,s).em(计算值)：382.2；ms(esi)m/e(m+1h)+：383.2实施例5n-((1s,3r,5r,7s)-3-(2-羟基-3-(5h-咪唑[5,1-a]异吲哚-5-基)-丙基)-金刚烷-1-基)乙酰胺的合成步骤如下所示：步骤1：n-((1s,3r,5r,7s)-3-(3-(5h-咪唑[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-氧代丙基)-金刚烷-1-基)乙酰胺的制备称取1-((1s,3s,5r,7s)-3-氯金刚烷-1-基)-3-(5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-丙酮(65mg，0.17mmol)于50ml单口瓶中，加入1ml乙酰胺后混合物于140℃搅拌1h。tlc检测反应完毕以后，反应液直接通过柱层析(dcm/meoh＝20/1)纯化得28mg目标化合物，为黄色固体，产率为41％。步骤2：n-((1s,3r,5r,7s)-3-(2-羟基-3-(5h-咪唑[5,1-a]异吲哚-5-基)-丙基)-金刚烷-1-基)乙酰胺的制备n-((1s,3r,5r,7s)-3-(3-(5h-咪唑[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-氧代丙基)-金刚烷-1-基)乙酰胺(28mg，0.07mmol)于50ml单口瓶中，加入3mlmeoh溶解，再加入nabh4(15mg，0.4mmol)。反应混合物室温搅拌1h。tlc检测反应完成以后，反应液倒入10ml饱和氯化铵水溶液中，ea(10mlx3)萃取，合并有机相后用饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层析(dcm/meoh＝10/1)纯化得15mg目标化合物，为黄色固体，产率为54％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.24-1.27(2h,m),1.46-1.79(12h,m),1.93-2.02(6h,m),2.14-2.20(1h,m),4.21-4.26(1h,m),5.31(0.8h,t,j＝6.0hz),5.39(0.2h,t,j＝6.0hz),5.64(1h,brs),7.18-7.19(0.8h,m),7.25-7.28(1.2h,m),7.32-7.37(1.2h,m),7.44(0.8h,dd,j＝7.6hz,4.4hz),7.53-7.55(1h,m),7.80(0.8h,s),7.85(0.2h,s).em(计算值)：405.2；ms(esi)m/e(m+1h)+：406.3实施例6(1s,3r,5r,7s)-3-(2-羟基-3-(5h-咪唑[5,1-a]异吲哚-5-基)-丙基)-金刚烷-1-腈的合成步骤如下所示：步骤1：(1s,3r,5r,7s)-3-(3-(5h-咪唑[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-氧代丙基)-金刚烷-1-腈的制备称取1-((1s,3s,5r,7s)-3-氯金刚烷-1-基)-3-(5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-丙酮(65mg，0.17mmol)于50ml单口瓶中，加入3mlthf溶解后再加入nacn(25mg，0.51mmol)。混合物于70℃搅拌过夜。tlc检测反应完毕以后，反应液倒入10ml水中，ea(10mlx3)萃取，合并有机相后用饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层析(dcm/ea＝5/1)纯化得42mg目标化合物，为白色固体，产率为67％。步骤2：(1s,3r,5r,7s)-3-(2-羟基-3-(5h-咪唑[5,1-a]异吲哚-5-基)-丙基)-金刚烷-1-腈的制备称取(1s,3r,5r,7s)-3-(3-(5h-咪唑[5,1-a]异吲哚-5-基)-2-氧代丙基)-金刚烷-1-腈(37mg，0.1mmol)于50ml单口瓶中，加入3mlmeoh溶解，再加入nabh4(15mg，0.4mmol)。反应混合物室温搅拌1h。tlc检测反应完成以后，反应液倒入10ml饱和氯化铵水溶液中，ea(10mlx3)萃取，合并有机相后用饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层析(dcm/meoh＝10/1)纯化得19mg目标化合物，为白色固体，产率为51％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.25-1.82(14h,m),1.94-2.02(3h,m),2.14-2.21(1h,m),4.23-4.26(1h,m),5.32-5.38(1h,m),7.18-7.20(0.8h,m),7.25-7.27(1.2h,m),7.34-7.37(1.2h,m),7.45(0.8h,dd,j＝7.6hz,4.4hz),7.53-7.55(1h,m),7.79(0.8h,s),7.85(0.2h,s).em(计算值)：373.2；ms(esi)m/e(m+1h)+：374.2实施例71-(6-氟-5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-3-((1s,3s,5r,7s)-3-氟金刚烷-1-基)-2-丙醇的合成：根据与实施例1(步骤1与步骤2)、实施例2(步骤1、步骤2及步骤3)及实施例3(步骤1与步骤2)类似的过程，由2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)-乙酸和3-氟-2-甲酰基苯硼酸制备期望的产物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.21-1.24(2h,m),1.49-1.79(12h,m),1.93-2.17(4h,m),4.23-4.26(1h,m),5.31(0.85h,t,j＝6.0hz),5.40(0.15h,t,j＝6.0hz),7.17-7.20(0.85h,m),7.26-7.29(0.15h,m),7.37-7.43(2h,m),7.49-7.51(1h,m),7.81(0.85h,s),7.86(0.15h,s).em(计算值)：384.2；ms(esi)m/e(m+1h)+：385.2实施例81-(6-氯-5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-3-((1s,3s,5r,7s)-3-氟金刚烷-1-基)-2-丙醇的合成：根据与实施例1(步骤1与步骤2)、实施例2(步骤1、步骤2及步骤3)及实施例4(步骤1与步骤2)类似的过程，由2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)-乙酸和3-氟-2-甲酰基苯硼酸制备期望的产物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.21-1.24(2h,m),1.43-1.79(12h,m),1.92-1.99(3h,m),2.08-2.10(1h,m),4.24-4.26(1h,m),5.32(0.8h,t,j＝6.0hz),5.40(0.2h,t,j＝6.0hz),7.18-7.20(0.8h,m),7.26-7.28(0.2h,m),7.37-7.45(2h,m),7.49-7.51(1h,m),7.82(0.8h,s),7.87(0.2h,s).em(计算值)：400.2；ms(esi)m/e(m+1h)+：401.2实施例92-(6-氟-5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-1-(1-((1s,3s,5r,7s)-3-氟金刚烷-1-基)-环丙基)-乙醇的合成步骤如下所示：步骤1：2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺的制备称取2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)-乙酸(9.7g，50mmol)，二甲羟胺盐酸盐(5.4g，55mmol)及tea(15.2g，150mmol)于250ml单口瓶中，加入100mlthf溶解，再加入hbtu(22.8g，60mmol)。反应混合物室温搅拌4h。tlc检测反应完毕以后，反应液慢慢倒入300ml水中，有固体析出。抽滤，滤饼用水洗后真空干燥得9.6g目标化合物，为白色固体，产率为81％。步骤2：1-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)-n-甲氧基-n-甲基环丙甲酰胺的制备称取2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(4.74g，20mmol)于100ml单口瓶中，加入50mlthf溶解。氮气保护下向冷却至-70℃的体系中滴加lda(2minthf，30ml，60mmol)。滴加完毕后于-70℃搅拌1h，再于此温度下滴加1,2-二溴乙烷(3.76g，20mmol)。滴加完毕后自然回温至室温并搅拌1h。tlc检测反应完毕以后，反应液倒入200ml水中，ea(50mlx3)萃取，合并有机相后用饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层析(pe/ea＝5/1)纯化得2.7g目标化合物，为白色固体，产率为51％。步骤3：1-((1r,3s,5r,7s)-3-羟基金刚烷-1-基)-n-甲氧基-n-甲基环丙甲酰胺的制备称取1-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)-n-甲氧基-n-甲基环丙甲酰胺(2.63g，10mmol)于100ml单口瓶中，加入30ml水溶解。然后依次加入koh(1.12g，20mmol)及kmno4(1.58g，10mmol)。加毕后反应体系40℃搅拌过夜，tlc检测反应完毕后，ea(20mlx3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层析(dcm/ea＝4/1)纯化得到1.04g目标化合物，为黄色固体，产率为37％。步骤4：1-(1-((1r,3s,5r,7s)-3-羟基金刚烷-1-基)-环丙基)-乙酮的制备称取1-((1r,3s,5r,7s)-3-羟基金刚烷-1-基)-n-甲氧基-n-甲基环丙甲酰胺(1g，3.58mmol)于50ml单口瓶中，加入20mlthf溶解。在氮气保护下，向冷却至0℃的体系中滴加甲基溴化镁的thf溶液(2m，4.5ml，9.00mmol)。滴加完毕后反应体系于室温搅拌4h，tlc检测反应完毕。将反应液倒入50ml饱和氯化铵水溶液中，ea(30mlx3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层析(pe/ea＝2/1)纯化得到460mg目标化合物，为无色油状物，产率为55％。步骤5：2-(6-氟-5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-1-(1-((1s,3s,5r,7s)-3-羟基金刚烷-1-基)-环丙基)-乙酮的制备称取1-(1-((1r,3s,5r,7s)-3-羟基金刚烷-1-基)-环丙基)-乙酮(234mg，1.0mmol)及2-氟-6-(1h-咪唑-5-基)-苯甲醛(190mg，1.0mmol)于50ml单口瓶中，加入5ml乙醇及1ml水溶解，再加入naoh(100mg，2.5mmol)。反应混合物于80℃搅拌2h。tlc检测反应完毕以后，反应液倒入20ml水中，ea(10mlx3)萃取，合并有机相后用饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层析(dcm/ea＝1/1)纯化得220mg目标化合物，为白色固体，产率为54％。步骤6：2-(6-氟-5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-1-(1-((1s,3s,5r,7s)-3-氟金刚烷-1-基)-环丙基)-乙酮的制备称取2-(6-氟-5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-1-(1-((1s,3s,5r,7s)-3-羟基金刚烷-1-基)-环丙基)-乙酮(203mg，0.5mmol)于50ml单口瓶中，加入5mldcm溶解，氮气保护下再加入dast(97mg，0.6mmol)。反应混合物于0℃搅拌2h。tlc检测反应完毕以后，反应液倒入20ml水中，dcm(10mlx3)萃取，合并有机相后用饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层(dcm/ea＝5/1)纯化得185mg目标化合物，为白色固体，产率为91％。步骤7：2-(6-氟-5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-1-(1-((1s,3s,5r,7s)-3-氟金刚烷-1-基)-环丙基)-乙醇的制备称取2-(6-氟-5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-1-(1-((1s,3s,5r,7s)-3-氟金刚烷-1-基)-环丙基)-乙酮(102mg，0.25mmol)于20ml单口瓶中，加入5mlmeoh溶解，再加入nabh4(38mg，1.0mmol)。反应混合物室温搅拌1h。tlc检测反应完毕以后，反应液倒入20ml饱和氯化铵水溶液中，ea(10mlx3)萃取，合并有机相后用饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层析(dcm/ea＝1/1)纯化得85mg目标化合物，为白色固体，产率为83％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ0.03-0.08(2h,m),0.28-0.32(2h,m),1.45-1.79(12h,m),1.94-2.00(3h,m),2.19-2.24(1h,m),4.36-4.39(1h,m),5.31(0.85h,t,j＝6.0hz),5.41(0.15h,t,j＝6.0hz),7.18-7.20(0.85h,m),7.26-7.28(0.15h,m),7.37-7.43(2h,m),7.47-7.50(1h,m),7.80(0.85h,s),7.84(0.15h,s).em(计算值)：410.2；ms(esi)m/e(m+1h)+：411.2实施例101-(1-((1r,3s,5r,7s)-3-氯金刚烷-1-基)-环丙基)-2-(6-氟-5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-乙醇的合成：根据与实施例4(步骤1与步骤2)类似的过程，由2-(6-氟-5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-1-(1-((1s,3s,5r,7s)-3-羟基金刚烷-1-基)-环丙基)-乙醇(实施例9，步骤5产品)制备期望的产物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ0.03-0.09(2h,m),0.26-0.31(2h,m),1.49-1.76(12h,m),1.94-1.99(3h,m),2.19-2.22(1h,m),4.35-4.38(1h,m),5.31-5.41(1h,m),7.18-7.22(0.8h,m),7.25-7.28(0.2h,m),7.37-7.42(2h,m),7.47-7.51(1h,m),7.79(0.8h,s),7.84(0.2h,s).em(计算值)：426.2；ms(esi)m/e(m+1h)+：427.2实施例111-(6-氟-5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-8-((1s,3s,5r,7s)-3-氟金刚烷-1-基)-3-甲基-2-丁醇的合成步骤如下所示：步骤1：2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)-n-甲氧基-n,2-二甲基丙酰胺的制备称取2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(2.37g，10mmol)于50ml单口瓶中，加入30mlthf溶解。氮气保护下向冷却至-70℃的体系中滴加lda(2minthf，15ml，30mmol)。滴加完毕后于-70℃搅拌1h，再于此温度下滴加mei(2.84g，20mmol)。滴加完毕后自然回温至室温并搅拌1h。tlc检测反应完毕以后，反应液倒入100ml水中，ea(50mlx3)萃取，合并有机相后用饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，旋干后通过柱层析(pe/ea＝5/1)纯化得1.8g目标化合物，为白色固体，产率为68％。步骤2：1-(6-氟-5h-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)-8-((1s,3s,5r,7s)-3-氟金刚烷-1-基)-3-甲基-2-丁醇的制备根据与实施例9(步骤3至步骤7)类似的过程，由2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)-n-甲氧基-n,2-二甲基丙酰胺(实施例11，步骤1产品)制备期望的产物1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.04-1.09(6h,m),1.45-1.78(12h,m),1.95-2.17(4h,m),4.32-4.34(1h,m),5.32(0.8h,t,j＝6.0hz),5.40(0.2h,t,j＝6.0hz),7.17-7.20(0.8h,m),7.26-7.29(0.2h,m),7.38-7.43(2h,m),7.49-7.52(1h,m),7.79(0.8h,s),7.85(0.2h,s).em(计算值)：412.2；ms(esi)m/e(m+1h)+：413.2实施例12药效试验试验1：体外ido抑制激酶活性试验1：试验材料：humanido1(chempartner产品，批号20160706)；左旋色氨酸(sigma产品，货号93659-10g，批号1400132v)；抗坏血酸盐(sigma产品，货号11140-250g，批号bcbm0369v)；亚甲蓝(sigma产品，货号m9140-100g，批号056k0739v)；过氧化氢酶(sigma产品，货号c9322-1g，批号010m1010)；dmso(sigma产品，货号d2650，批号wxbc3124v)；96-孔板(corning产品，货号3635，批号12016021)；阳性化合物：nlg-919(selleckchem产品，货号s7111，批号01)；检测仪器：spectramax2：试验原理：测量用人重组ido1酶将色氨酸底物氧化为n-甲酰基犬尿氨酸，紫外吸收信号在321nm波长吸收相关联于ido1氧化产物n-甲酰基犬尿氨酸的量。3：试验方法：(1)配置待测样品：用100％dmso稀释至反应终浓度的100倍即100umol/l；(2)配置阳性化合物：用100％dmso稀释至反应终浓度的100倍即1000umol/l；(3)稀释：待测样品以100umol/l为起始浓度，以4倍浓度稀释，稀释7个浓度梯度；阳性对照物以1000umol/l为起始浓度，以4倍浓度稀释，稀释10个浓度梯度；(4)将配好的7个浓度的各待测样品和10个浓度的阳性化合物分别加入96孔板中，阳性对照和阴性对照孔中分别加入100％dmso；(5)配制2倍酶溶液：将ido1酶加入1倍反应缓冲液，形成2倍酶溶液；其中反应缓冲液为改良的磷酸盐缓冲液(ph6.5)；(6)向96孔板中加入酶溶液：96孔反应板中已有2μl的100％dmso溶解的待测样品和阳性化合物，然后再加入100μl的2倍酶溶液；阳性对照孔中也加入100μl的2倍酶溶液，阴性对照孔中加入100μl的反应缓冲液；室温下孵育15分钟；(7)配制2倍的底物溶液：将左旋色氨酸、抗坏血酸盐、亚甲蓝、过氧化氢酶等加入1倍反应缓冲液，形成2倍底物溶液；(8)向96孔板中加入底物溶液：在96孔反应板中加入100μl的2倍底物溶液起始反应；(9)在室温下用spectramax实时读取od321。(10)抑制率计算从spectramax上复制数据。把数据转化成抑制率数据，其中max是指dmso对照的数据，min是无酶活对照的数据。percentinhibition＝(max-signal)/(max-min)*100.抑制率数据用5通过非线性回归得到ic50值。表1试验2：本发明化合物的药代动力学测试sd大鼠，雄性(购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司)。各受试化合物以口服(10mg/kg，每组3只)的给药方式单次给予sd大鼠进行药代动力学研究，受试化合物使用dmso/9％的氯化钠注射液＝5/95(v/v)溶解，并经涡旋1min，超声1min之后配制成给药溶液。口服给药前动物需禁食12小时，并于给药2小时后恢复给食。sd大鼠经口服与静脉给药后，经颈静脉或心脏穿刺采集药代动力学样本，采集时间点为：给药前、给药后0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h和24h，每个时间点经大鼠眼球后静脉丛采集3个全血样本，采集量约0.3ml，并经肝素钠抗凝处理。血液样本采集后立即置于冰上，于30分钟之内离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8℃)。收集的血浆分析前存放于–70℃。取50μl血浆样品至1.5ml离心管中，加入250μl内标溶液(空白不加内标补加相同体积的甲醇)，涡旋混匀，15000转/分钟离心5分钟，取200μl上清液加入到96孔进样板中，经lc-ms/ms进样分析。本发明实施例9，实施例10制备化合物(以下称化合物9，化合物10)的药代动力学测试结果如表2表2实施例t1/2(h)tmax(h)cmax(ng/ml)auc(ng/ml*h)化合物90.760.35791722化合物100.980.3316871150nlg-9190.810.53609642从上述研究数据可以看出，本发明化合物对ido活性具有明显的抑制作用，与已处于临床阶段研究的nlg-919相比，在药效、药代动力方面也具有明显的优势，可用作ido抑制剂，具有广阔的抗恶性肿瘤疾病、自身免疫性病症、病毒性感染、抑郁症、艾滋病、骨髓增生异常综合症、焦虑症、白内障等应用前景。以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明原理及说明书内容，所作的改进、修饰、等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的
技术领域：
，均同理包括在本发明的专利保护范围内。当前第1页12