本发明涉及一类新的芳基取代磺酰胺类化合物及其制备方法与应用。
背景技术：
芳基取代磺酰胺类化合物具有多种生物活性，如具有抗菌、抗肿瘤、利尿等生物活性。目前，该类化合物的主要制备方法为卤代芳烃与磺酰胺的偶联反应，但该方法存在使用昂贵催化剂或配体、反应条件不易控制、步骤繁琐及收率不佳等缺点，在使用过程中受到一定限制。因此，制备新颖的芳基取代磺酰胺类化合物具有重要的理论意义和实际应用价值。
技术实现要素：
本发明采用如下技术方案：
一种如式(ii)所示的芳基取代磺酰胺类化合物：
式(ii)中，r1、r2、r3各自独立为h、c1～c10烷基、c1～c10烷氧基或卤素。
进一步，所述r1、r2、r3各自独立优选为氢、甲基、甲氧基、氯原子或溴。
更进一步，所述r1更优选为氢或甲氧基；r2更优选为氢或甲氧基；r3更优选为氢、甲基、甲氧基、氯或溴。
本发明还提供一种如式(ii)所示的芳基取代磺酰胺类化合物的制备方法：
将式(i)所示的三嗪化合物与对甲苯磺酰胺混合加入溶剂中，在铜盐的催化作用下，在60～150℃温度下搅拌反应5～20小时，反应结束后，反应液后处理制得式(ii)所示的咪唑并均三嗪类化合物；式(i)所示的三嗪类化合物与对甲苯磺酰胺的物质的量比为1：1.0～3.0；所述溶剂为c4～c10醚类、c2～c10卤代烷烃、c2～c5氰类、c6～c10芳烃类、c2～c5亚砜类或c3～c5酰胺类溶剂；
式(i)中，r1、r2、r3分别与式(ii)中r1、r2、r3相同。
进一步，本发明所述式(i)所示的三嗪类化合物与铜盐物质的量比为1：0.1～2.0。
进一步，本发明所述铜盐优选为醋酸铜。
进一步，本发明所述溶剂具体为1，4－二氧六环、甲苯、苯甲醚、氯苯、乙腈、1,1,2,2-四氯乙烷、二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺。
更进一步，本发明所述溶剂的体积用量以式(i)所示的三嗪化合物的质量计为30～60ml/g。
进一步，本发明所述后处理为：反应结束后，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩，柱层析分离，以体积比100:1的二氯甲烷和甲醇混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到目标产物。
本发明还提供如式(ii)所示的芳基取代磺酰胺类化合物在制备抗菌药物或抗菌剂中的应用。
进一步，本发明所述的抗菌药物为抑制大肠杆菌活性的药物。
本发明所使用的式(i)所示的芳基均三嗪类化合物是根据文献的方法，按以下方法制备：
本发明所使用的原料式(i)化合物由芳甲酸甲酯和二甲双胍在甲醇钠作用下，于室温反应制得(bioorganic&medicinalchemistryletters,19(2009),5644-5647)。
本发明开发了结构新颖的芳基取代磺酰胺类化合物及其制备方法，该工艺反应条件温和，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的芳基取代磺酰胺类化合物显示一定的抗菌活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1芳基-1，3，5-三嗪类化合物(i)的制备
以2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1,3,5-三嗪化合物为例，其制备方法为：
将苯甲酸甲酯(3.3024g，24.2823mmol)、二甲双胍盐酸盐(1.6563g，10.0000mmol)、甲醇钠(1.6206g，30.0000mmol)在甲醇(25ml)中混合，回流条件下反应5h，蒸除溶剂，加水20ml，过滤，滤饼重结晶得到白色晶体，干燥后制得2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1,3,5-三嗪(i－1)1.0458g，产率49％。
以下实施例2～13按照实施例1所述方法进行制备，其中不同的反应底物及其投料量、不同的反应产物及其产率列于表1。
表1实施例2～13中的反应底物及其投料量，反应产物及其产率
实施例10：化合物(ii-1)的制备
将2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪(0.1051g，0.4883mmol)、对甲苯磺酰胺(0.1742g，1.0175mmol)、cu(oac)2·h2o(0.0201g，0.1007mmol)在氯苯(3ml)中混合，在90℃条件下反应20h，反应结束后，加水50ml，用二氯甲烷萃取(20ml×4)，合并有机层，浓缩，柱层析(洗脱剂为石油醚:丙酮＝3:1，v：v)，收集rf值0.3～0.35的洗脱液(tlc监测，展开剂同洗脱剂)，减压蒸馏除去溶剂，干燥得目标化合物(ii-1)0.1312g，产率70％。
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实施例11：
将氯苯改为乙腈，温度改为80℃，其他操作同实施例10，得量0.0462g，收率12.1％。
实施例12：
将氯苯改为n,n-二甲基甲酰胺，其他操作同实施例10，得量0.0377g，收率19.1％。
实施例13：
将氯苯改为1,1,2,2-四氯乙烷，其他操作同实施例10，得量0.1016g，收率26.9％。
实施例14：
将氯苯改为苯甲醚(6ml)，其他操作同实施例10，得量0.1193g，收率31.1％。
实施例15：
将氯苯改为1,4-二氧六环，反应时间改为5小时，其他操作同实施例10，得量0.0383g，收率9.9％。
实施例16：
将氯苯改为甲苯，对甲苯磺酰胺的量改为(0.0871g，0.5087mmol)，其他操作同实施例10，得量0.0432g，收率11％。
实施例17：
将氯苯改为二甲基亚砜，温度改为150℃，cu(oac)2·h2o的量改为(0.2g，1.002mmol)，其他操作同实施例10，得量0.041g，收率10.8％。
实施例18：
将cu(oac)2·h2o的量改为(0.0100g，0.0501mmol)，对甲苯磺酰胺的量改为(0.2613g，1.526mmol)其他操作同实施例10，得量0.0799g，收率43.6％。
实施例19：
将2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪改为2-氨基-4-二甲胺基-6-(4-甲基)-苯基-1,3,5-三嗪((0.1152g，0.5024mmol)，其他操作同实施例10，制得目标化合物(ii-2)0.1523g，收率76％。
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实施例20：
将2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪改为2-氨基-4-二甲胺基-6-(4-甲氧基)-苯基-1,3,5-三嗪(0.1234g，0.5031mmol)，其他操作同实施例10，制得目标化合物(ii-3)0.1737g，收率83％。
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实施例21：
将2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪改为2-氨基-4-二甲胺基-6-(4-氯)-苯基-1,3,5-三嗪(0.1224g，0.4902mmol)，其他操作同实施例10，制得目标化合物(ii-4)0.1061g，收率52％。
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实施例22：
将2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪改为2-氨基-4-二甲胺基-6-(2-甲氧基)-苯基-1,3,5-三嗪(0.1222g，0.4982mmol)，其他操作同实施例10，制得目标化合物(ii-5)0.1290g，收率26％。
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实施例23：
将2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪改为2-氨基-4-二甲胺基-6-(3-甲氧基)-苯基-1,3,5-三嗪(0.1234g，0.4913mmol)，其他操作同实施例10，制得目标化合物(ii-6)0.1323g，收率65％。
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实施例24：
将2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪改为2-氨基-4-二甲胺基-6-(2,3-二甲氧基)-苯基-1,3,5-三嗪(0.1398g，0.5078mmol)，其他操作同实施例10，制得目标化合物(ii-7)0.1504g，收率67％。
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实施例25：
将2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪改为2-氨基-4-二甲胺基-6-(3,4-二甲氧基)-苯基-1,3,5-三嗪(0.1234g，0.5031mmol)，其他操作同实施例10，制得目标化合物(ii-8)0.1305g，收率59％。
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实施例26：
将2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪改为2-氨基-4-二甲胺基-6-(4-溴)-苯基-1,3,5-三嗪(0.1471g，0.5001mmol)，其他操作同实施例10，制得目标化合物(ii-9)0.1151g，收率50％。
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实施例27：对大肠杆菌(e.coli,ec)的体外抑菌活性测试
采用扩散法(打孔法)研究了目标化合物在浓度为10mg/ml时对大肠杆菌(e.coli,ec)的体外抑菌作用。
方法：用灭过菌的打孔器在涂布菌液的平皿上十字对称打6个孔，用无菌微量注射器分别加入100μl质量浓度为10mg/ml的样品二甲基亚砜溶液，并以氨苄青霉素为对照品。将培养皿置于恒温(28℃)培养箱中培养24h，取出观察有无抑菌作用，结果见表2。
表2化合物浓度为10mg/ml体外抗菌活性