本发明涉及一类萘乙二酮化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物。本发明进一步涉及含有至少一种本发明化合物的药物组合物，其用于治疗癌症。
背景技术：
：丝氨酸/苏氨酸激酶的irak家族成员也通过与myd88相互作用补充至受体。家族由四个成员构成。许多证据表明irak4通过myd88从属的tlrs和il-1r家族成员在激发信号方面扮演着关键和必要的角色。结构数据证明irak4直接与myd88相互作用，接着既可以补充irak1，也可以补充irak2至受体体配合物，有利于下行信号。irak4直接磷酸化irak1有利于下行信号至e3泛素连接酶traf6，导致丝氨酸/苏氨酸激酶tak1的活化与nfkappab路径和mapk串联的随之活化。一组人类患者经鉴定缺乏irak4表达。这些患者的细胞对所有tlr激动剂没有回应，除了tlr3以及包括il-1β和il-18的il-1家族成员。小鼠中irak4中的缺失导致il-1、il-18和所有tlr从属反应的严重堵塞，除了tlr3之外。相反地，缺失irak1或irak2导致信号的部分损失。而且，现有技术中大部分化合物是通过调节irak4激酶来治疗炎症或自身免疫性疾病。但是，除irak4抑制或阻断信号。目前，现有技术中已经有文献表明，蛋白酶可以在rna病毒天然免疫中发挥关键作用。如trim38的蛋白酶能够催化dna受体cgas和接头蛋白mita发生苏素化修饰。这些修饰抑制了k48介导的cgas泛素化降解和cma介导的mita泛素化降解，进而导致了cgas和mita的蛋白稳定性和激活，从而促进抗病毒天然免疫反应以清除病毒。而在病毒感染的晚期，cgas和mita的苏素化修饰被去苏素酶senp2移除，导致它们通过不同方式发生降解，从而终止宿主细胞的抗病毒天然免疫反应，并避免因为过度的免疫反应造成机体的组织损伤和严重的炎症反应。考虑到通过调节蛋白酶对疾病治疗是有益的，那么通过小分子化合物调节或修饰cgas酶，则有可能对广泛的患者具有治疗效果。本发明涉及一类具有蛋白酶修饰活性的萘乙二酮化合物及其衍生物，其可有效的修饰或抑制cgas酶。技术实现要素：本发明提供了一类具有蛋白酶修饰活性的萘乙二酮化合物及其衍生物。本发明目的是所述化合物用于治疗各种炎症或自身免疫性疾病，或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药。本发明也提供了制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药的方法和中间体。本发明也提供了包括药物上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药的药物组合物。本发明也提供了治疗炎症或自身免疫性疾病的方法，包括根据治疗需要，向寄主施予治疗有效量的至少一种本发明化合物，或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药。优选的具体实施方式是治疗各种炎症或自身免疫性疾病。本发明也提供了用于治疗的所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药。本发明也提供了所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药，用于制备治疗炎症或自身免疫性疾病的药物。本发明的这些和其它特征将以更详细的方式继续说明。本发明公开了一种如式i所示的化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物，如下所示：其中r1独立的选自氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6卤代烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-10环烷基、取代或未取代的c6-10芳基、含有1-4个选自n、o和s中杂原子的取代或未取代的5-10元杂环，或含有1-4个选自n、o和s中杂原子的取代或未取代的5-10元杂芳基；r2独立的选自氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6卤代烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-10环烷基、取代或未取代的c6-10芳基、含有1-4个选自n、o和s中杂原子的取代或未取代的5-10元杂环，或含有1-4个选自n、o和s中杂原子的取代或未取代的5-10元杂芳基；在中，r3独立的选自氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6卤代烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-10环烷基、取代或未取代的c6-10芳基、含有1-4个选自n、o和s中杂原子的取代或未取代的5-10元杂环，或含有1-4个选自n、o和s中杂原子的取代或未取代的5-10元杂芳基。优选地，其中所述的取代的，指的是相应的基团被卤素、nh2、oh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-10芳基、含有1-4个选自n、o和s中杂原子的5-10元杂芳基中的一个或多个所取代。优选地，所述芳基选自苯基、萘基、蒽基或菲基。优选地，所述杂芳基选自吡啶基、噻唑基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噁烷基、三噻烷基、三嗪基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基以及1，1-二氧代-硫代吗啉基。优选地，式i化合物选自下述化合物：本发明还公开了一种制备上述化合物的方法，其包括下述步骤：将咪唑并[1，2-a]吡啶，和酮类或2-甲基吡啶反应生成所述化合物。本发明提供了一种组合物，其包括如i所示的化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物，和药学上可接受的助剂、载体或稀释剂。所述组合物的剂型选自素片、薄膜包衣片、糖衣片、肠衣片、分散片、胶囊、颗粒剂、口服溶液或口服混悬液。如i所示的化合物、或其立体异构体、或其药物上可接受的盐或其溶剂化物用于制备治疗炎症或自身免疫性疾病的药物的用途。本发明也提供了制备本发明化合物、其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。本发明也提供了治疗炎症或自身免疫性疾病的方法(或本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或前药用于制备治疗这些疾病药物的用途)，包括根据治疗需要，向寄主施予治疗有效量的至少一种本发明化合物，或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或其前药。本发明也提供了治疗疾病的方法(或本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或前药用于制备治疗这些疾病药物的用途)，包括根据治疗需要向患者施予治疗有效量的式i化合物，其中所述疾病是急性髓性白血病、慢性髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤、多发性骨髓瘤、实体瘤、视觉新生血管作用和幼儿血管瘤、b细胞淋巴瘤、全身性红斑狼疮、风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化、移植排斥、i型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷温凝集素疾病、埃文斯综合症、溶血性尿毒综合症/血栓性血小板减少性紫癜、肉瘤样病、舍格伦综合症、周围神经病、寻常型天疱疮和哮喘。本发明也提供了治疗疾病的方法，包括根据治疗需要向患者施予治疗有效量的式i化合物或其药物上可接受的盐，与其它治疗试剂联合使用。本发明也提供了所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂化物或前药用于治疗。在另一具体实施方式中，式i化合物选自示例化合物或示例化合物的组合或此处的其它具体实施方式。在另一具体实施方式中，本发明目的在于包括式(i)化合物和一种或多种活性组分的药物组合物。此处用到的术语“烷基”是包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和烃基。例如“c1-10烷基”(或亚烷基)目的是c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9和c10烷基。另外，例如“c1-6烷基”表示具有1到6个碳原子的烷基。烷基可为非取代或取代的，以使一个或多个其氢原子被其它化学基团取代。烷基的实施例包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(如正丙基和异丙基)、丁基(如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、异戊基、新戊基)及其类似物。“烯基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳双键。例如“c2-6烯基”(或亚烯基)目的是包括c2、c3、c4、c5和c6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基，2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其类似物。″炔基″是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳叁键。例如“c2-6炔基”(或亚炔基)目的是包括c2、c3、c4、c5和c6炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其类似物。当提到取代烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基，这些基团以如上所述的一到三个取代烷基的取代基。此处用到的术语“取代的”指的是在指定原子或基团上的任意一个或多个氢原子以选择的指定基团取代，前提是不超过指定原子的一般化合价。当取代基是氧或酮(即＝o)，那么原子上的2个氢原子被取代。酮取代基不存在芳香片段上。如果没有其它说明，取代基命名至中心结构。例如，可以理解的是当(环烷基)烷基是可能的取代基，该取代基至中心结构的连接点是在烷基部分中。此处使用的环双键是形成于两个临近环原子之间的双键(如c＝c、c＝n或n＝n)。取代基和或变量的组合是允许的，仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定结构暗示所述化合物以有用的纯度从反应混合物分离出来时是足够稳定的，随之配制形成有效的治疗试剂。优选地，目前所述化合物不包含n-卤素、s(o)2h或s(o)h基。术语“环烷基”指的是环烷基，包括单-、双-或多环体系。c3-7环烷基目的是包括c3、c4、c5、c6和c7环烷基。环烷基实例包括但不限于环丙基、还丁基、环戊基、环己基、降冰片基及其类似物。此处用到的“碳环”或“碳环残余”指的是任何稳定3、4、5、6或7-元单环或双环或7、8、9、10、11、12或13-元双或三环，其可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳香性的。这些碳环实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(萘满)。如上所述，桥环也包含于碳环(如[2.2.2]双环辛烷)的定义中。如果没有其它说明，优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”，目的是包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个非临近碳原子出现桥环。优选的桥是一个或两个碳原子。指出的是桥总是将单环转化为双环。当环是桥连的，环的取代基也存在于桥上。术语“芳基”指的是在环部分具有6到12个碳原子的单环或双环芳香烃基，如苯基和萘基，每个可被取代的。术语“卤素”或“卤素”指的是氯、溴、氟和碘。术语“卤代烷基”指的是具有一个或多个卤素取代基的取代烷基。例如“卤代烷基”包括单、双和三氟甲基。术语“杂芳基”指的是取代和非取代芳香5或6元单环基团，9-或10-元双环基团，和11到14元三环基团，在至少一个环中具有至少一个杂原子(o，s或n)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自o、s和n中的杂原子。含杂原子的杂芳基的每个环可含一个或两个氧或硫原子和/或由1到4个氮原子，前提是每个环中杂原子的总数是4或更少，且每个环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子，并可以是饱和、部分饱和或不饱和。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。双环或三环的杂芳基必须包括至少一个全芳香环，氮其它稠合环可为芳香性或非芳香性的。杂芳基可在任何环的任何可利用氮或碳原子上连接。当化合价允许，如果所述其它环是环烷基或杂环，其另外任选以＝o(氧)取代。示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基及其类似物。示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基及其类似物。如果没有其它说明，本发明的化合物理解为包括游离态和其盐。术语“盐”表示以无机和/或有机酸和碱形成酸式和/或碱式盐。另外，术语“盐可包括两性离子(内盐)，如当式i化合物含有碱性片段如胺或吡啶或咪唑环，和酸式片段如羧酸。药物上可接受的(即非毒性、生理学上可接受的)盐是优选的，如可接受的金属和胺盐，其中阳离子没有显著贡献毒性或盐的生物活性。然而，其它盐可是有用的，如在制备过程中采用分离或纯化步骤，因此也包含于本发明范围中。式i化合物的盐可以如式i化合物与一定量的酸或碱形成，如等量，在媒介中如在其中盐可沉淀或其水媒介中，然后进行冻干作用。示例性的酸式加成盐包括乙酸盐(如与乙酸或三卤素乙酸形成，如三氟乙酸)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、双葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与氢溴酸形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(如此处提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如甲苯磺酸盐、十一酸盐及其类似物。示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂和钾盐；碱土金属盐如钙和镁盐；钡、锌和铝盐；与有机碱形成的盐(如有机胺)如三烷基胺如三乙胺、普鲁卡因、二苄胺、n-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、n，n′-双苄乙二胺、去氢枞胺、n-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似药物上可接受的胺和与氨基酸的盐如精氨酸、赖氨酸及其类似物。碱式含氮基团可与试剂季铵化如低级烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘化物)、二烷基硫酸盐(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘化物)、芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物)和其它物质。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。短语“药物上可接受的”指的是那些化合物、材料、组合物和/或剂型，在完好的医疗评价范围内，适合用于与人类和动物的组织接触，而没有额外的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，具有相称的合理收益/风险比例。此处用到的“药物上可接受的盐”指的是公开化合物的衍生物，其中父系化合物是以酸或其碱式盐修饰。药物上可接受盐的实例包括但不限于碱式基团如胺的无机或有机酸式盐；和酸式基团如羧酸的碱或有机盐。药物上可接受的盐包括传统的非毒性盐或父系化合物形成季铵盐，如由非毒性无机或有机酸。例如，这些传统的非毒性盐包括那些衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫磺酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和由有机酸制备的盐如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙氧苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸及其类似物。本发明药物上可接受的盐可由含有碱式或酸式片段的父系化合物，通过常规化学方法合成。通常地，这些盐可由这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量比的适合碱或酸在水或有机溶剂，或其两种混合物中进行制备；通常地，非水媒介如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。本发明化合物的所有立体异构体是被考虑的，既以混合物或纯或基本纯的形式。立体异构体可包括通过一个或多个手性原子的取代的光学异构体的化合物，以及通过限制旋转一个或多个键(阻转异构体)的光学异构体化合物。本发明化合物的定义包括所有可能立体异构体和其混合物。其尤其包括外消旋形式和具有特别活性的分离光学异构体。通过物理方法拆分外消旋形式，例如分布结晶、分离或立体异构衍生物的结晶或通过手性柱色谱分离。通过常规方法由外消旋盐得到独立的光学异构体如与光学活性的酸形成的盐，然后结晶。本发明化合物的前药和溶剂化物也是被考虑的。术语“前药”表示化合物，基于施予受体，通过代谢性或化学方法经历化学反应生成式i化合物，和/或盐和/或其溶剂化物。在体内转化以提供生物活性试剂(即式i化合物)的任何化合物是本发明范围和精神内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成作为前药的生理学可水解酯，通过在体内水解生成式i化合物自身。这些前药优选口服施予，由于许多条件下的水解基本出现在消化酶的影响下。可使用肠胃外施予，酯自身是活性的，在那些实例中，水解出现在血液中。式i化合物的生理学水解酯实例包括c1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、c1-6链烷酰氧基-c1-6烷基如乙酰氧甲基、特戊酰氧甲基或丙氧甲基、c1-6烷氧羰氧基-c1-6烷基，如甲氧羰基-氧甲基或乙氧基羰氧甲基、甘氨酰氧甲基、苯基甘氨酰氧甲基、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基和其它使用的熟知的生理学水解酯，例如在盘尼西林和cephalogensporin领域中。这些酯可通过现有技术中已知的常规技术进行制备。多种形式的前药是现有技术中熟知的。“药物上可接受的载体”一般指的是通常在该领域中接受的，可传递生物活性试剂至动物，尤其是哺乳动物。配制药物上可接受载体，根据本领域普通技术人员所熟知的许多因素。这些包括没有限制被配制的活性试剂的类型和特性；含试剂组合物施予的受体；组合物施予途径；和定向治疗指示。药物上可接受的载体包括水性和非水性液态媒介，以及多种固态和半固态剂型。这些载体包括许多不同组分和添加剂，除了活性试剂之外，这些额外组分由于多种原因包含于配方中，如活性试剂、粘合剂等的稳定性，这是本领域普通技术人员所熟知的。本发明式i化合物可以治疗症状的任何适合方式施予，取决于位点专一治疗或传递药物的量。局部投药通常优选皮肤相关疾病，癌性或癌性前症状的系统性治疗，但其它传递模式也是考虑的。例如口服施予化合物，如以片剂、胶囊、颗粒、粉末或包括糖浆剂的液体配方形式；局部如以溶液、悬浮液、凝胶或软膏；舌下给药；脸颊地；胃肠外给药如通过皮下、静脉注射、肌肉注射或胸骨内注射或灌注术(如无菌水或非水溶液或悬浮液)；经鼻的如通过吸入喷雾；局部地如以乳液或软膏形式；经直肠地如以栓剂形式；或脂质体地。可施予含非毒性、药物上可接受赋形剂或稀释剂的剂量单位配方。可以立即释放或延缓释放的形式施予所述化合物。立即释放或延缓释放可以适合的药物组合物获得，在部分延缓释放的实例中，使用设备如皮下移植或渗透泵。口服施予的示例性组合物包括悬浮液，其可含有如用于传输的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和现有技术中已知的那些甜味剂或调味剂；立即释放的片剂可含有如微晶纤维素、磷酸二钙盐、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂如现有技术中已知的那些。本发明化合物也可通过舌下和/或颊部施予进行口服传递，如压模、压缩或冻干片剂。示例性组合物可包括快速溶解的稀释剂如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精类。包含在这些配方中也可以是高分子量赋形剂如纤维素或聚乙烯二醇(peg)；有助于粘膜附着的赋形剂如羟丙基纤维素(hpc)、羟丙甲基纤维素(hpmc)、羧甲基纤维素钠(scmc)和/或马来酸酐共聚物(加)；和控制释放的试剂如聚丙烯酸共聚物(加)。也可加入润滑剂、助流剂、香料、着色剂和稳定剂有助于制备和使用。喷雾法或吸入施予的示例性组合物包括溶液，所述溶液可含有苄基醇或其它适合防腐剂、提高吸收性和/或生物活性的吸收促进剂、和/或其它可溶性或分散性试剂如现有技术中已知的那些。肠胃外施药的示例性组合物包括注射溶液或悬浮液，其可含有如适合的非毒性、肠胃可接受稀释剂或溶剂，如甘露醇、1，3-丁二醇、水、格林氏溶液、等渗氯化钠溶液，或其它适合的分散或润湿和悬浮试剂，包括合成的单或甘油二酯类，和脂肪酸包括油酸。直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可含如适合的非刺激性赋形剂，如可可脂、合成甘油酯类或聚乙烯二醇类，在普通温度下为固体，但溶解和/或溶入肠胃内释放药物。治疗有效量的本发明化合物可由本领域普通技术人员确定，并对哺乳动物而言包括示例性剂量约从0.05至1000mg/kg；1-1000mg/kg；1-50mg/kg；5-250mg/kg；250-1000mg/kg，按照每天每千克体重的活性化合物量，其可以单一剂量或以单独的分开剂量形式施予，如每天从1到4倍。可以理解的是，对于特别受体的特殊剂量水平和药剂频率可改变病取决于多种因素，包括使用的特殊化合物活性、所述化合物代谢稳定性和作用长度、种族、年龄、体重、一般健康状况、受体性别和饮食、施予模式和时间、排泄速率、药物组合和特殊疾病的严重程度。用于治疗的优选受体包括动物，最优选哺乳种族如人类和家禽动物如狗、猫、马及其类似物。实施例下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。如无特别说明，实施例中用到的所有原料和溶剂均购自sigmabiochemicalandorganiccompoundsforresearchanddiagnosticclinicalreagents公司。制备实施例：本发明的化合物一般通过下述方法进行制备：方法一：在25ml史莱克管中，分别加入咪唑并[1，2-a]吡啶(0.5mmol，1eq)，苯乙酮2a(0.6mmol，1.2eq)，乙酸(0.2eq，20％mmol)，cu(oac)2(10％mmol)，甲苯(2ml)，在140℃油浴，氧气环境下搅拌12小时，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，用水洗涤反应液，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用无水mgso4干燥，过滤，滤液减压旋干，制备色谱法分离目标产物。方法二：在25ml史莱克管中，分别加入咪唑并[1，2-a]吡啶1a(0.5mmol，1eq)，丙酮2a(2.5mmol，5eq，反应开始前加0.5mmol，剩余原料，每隔两小时分4次平均加入)，乙酸(0.2eq，20％mmol)，cu(oac)2(10％mmol)，叔戊醇(20％mmol)，dce(2ml)，在120℃油浴，氧气环境下搅拌12小时，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，用水洗涤反应液，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用无水mgso4干燥，过滤，滤液减压旋干，制备色谱法分离目标产物。方法三：在25ml史莱克管中，加入2-甲基吡啶(2a，0.7mmol)，三氟乙酸(30％mmol)，甲苯2ml，在130℃油浴下搅拌2小时，加入咪唑并[1，2-a]吡啶(1a，0.5mmol)，cu(oac)2(10％mmol)，在130℃油浴，氧气环境下搅拌12小时，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，用水洗涤反应液，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用无水mgso4干燥，过滤，滤液减压旋干，制备色谱法分离目标产物。在制备具体的不同化合物时，本领域技术人员可根据不同的原料进行制备。所制备得到的化合物数据如下所示：(1)1-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(萘-2-基)乙烷-1，2-二酮tawnyyellowsolid，mp155-157℃.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.73(d，j＝6.4hz，1h)，9.09(d，j＝8.8hz，1h)，8.46(s，1h)，8.11(d，j＝8.0hz，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125.7，123.9，120.0，118.0，109.6.esi-msm/z(％)379(100)[m+h]+；anal.calcdforc19h12brn3oc，60.34；h，3.20；n，11.11；found：c，60.05；h，3.22；n，11.17；(65)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基(6-甲基吡啶-2-基)甲酮graysolid，m.p.143-146℃.87.7mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.90(d，j＝6.8hz，1h)，9.26(s，1h)，7.97(d，j＝7.6hz，1h)，7.84(q，j＝10.0hz，2h)，7.56(t，j＝7.2hz，1h)，7.37(d，j＝7.6hz，1h)，7.16(t，j＝6.8hz，1h)，2.70(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ181.3，157.7，154.8，148.3，137.2，129.3，129.2，126.0，123.2，120.6，117.7，115.1，24.5.esi-msm/z(％)238(100)[m+h]+；anal.calcdforc14h11n3oc，70.87；h，4.67；n，17.71；found：c，70.53；h，4.69；n，17.82；(66)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基(4-甲基吡啶-2-基)甲酮yellowsolid，m.p.129-133℃.85.3mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(d，j＝7.2hz，1h)，9.22(s，1h)，8.62(d，j＝4.8hz，1h)，7.97(s，1h)，7.83(d，j＝8.8hz，1h)，7.55-7.51(m，1h)，7.32-7.29(m，1h)，7.15(t，j＝6.8hz，1h)，2.46(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ181.3，155.2，148.5，148.4，148.2，129.3，129.1，127.2，124.3，123.1，117.6，115.1，21.2.esi-msm/z(％)238(100)[m+h]+；anal.calcdforc14h11n3oc，70.87；h，4.67；n，17.71；found：c，71.09；h，4.65；n，17.63；(67)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基(3-甲基吡啶-2-基)甲酮yellowsolid，m.p.148-150℃.80.6mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.84(d，j＝6.8hz，1h)，8.56(d，j＝4.0hz，1h)，8.27(s，1h)，7.83(d，j＝9.2hz，1h)，7.69(d，j＝7.6hz，1h)，7.59-7.54(m，1h)，7.39(q，j＝4.8hz，1h)，7.19(t，j＝6.8hz，1h)，2.52(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ183.7，154.6，149.0，147.3，146.1，139.5，133.2，129.6，129.0，125.0，123.8，117.7，115.3，18.7.esi-msm/z(％)238(100)[m+h]+；anal.calcdforc14h11n3oc，70.87；h，4.67；n，17.71；found：c，70.52；h，4.70；n，17.79；(68)(5-乙基吡啶-2-基)(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮yellowsolid，m.p.95-97℃.81.6mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.90(d，j＝6.8hz，1h)，9.26(s，1h)，8.61(d，j＝1.6hz，1h)，8.11(d，j＝8.0hz，1h)，7.83(d，j＝8.8hz，1h)，7.73-7.71(m，1h)，7.55-7.51(m，1h)，7.15-7.11(m，1h)，2.80(q，j＝7.6hz，2h)，1.34(t，j＝7.6hz，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ181.0，153.1，148.7，148.5148.0，142.6，136.1，129.2，129.2123.3，123.1，117.6，115.0，26.215.0.esi-msm/z(％)252(100)[m+h]+；anal.calcdforc15h13n3oc，71.70；h，5.21；n，16.72；found：c，71.35；h，5.24；n，16.81；(69)(4，6-二甲基吡啶-2-基)(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮yellowsolid，m.p.138-140℃.95.4mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.88(d，j＝6.8hz，1h)，9.23(s，1h)，7.82(d，j＝9.2hz，1h)，7.77(s，1h)，7.54(t，j＝6.8hz，1h)，7.17(s，1h)，7.14(t，j＝6.8hz，1h)，2.64(s，3h)，2.41(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ181.6，157.5，154.7，148.6，148.4，148.2，129.2，129.1，126.8，123.2，121.5，117.6，115.0，24.2，21.0.esi-msm/z(％)252(100)[m+h]+；anal.calcdforc15h13n3oc，71.70；h，5.21；n，16.72；found：c，71.38；h，5.23；n，16.79；(70)(3，5-二甲基吡啶-2-基)(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮yellowsolid，m.p.165-168℃.79.1mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.83(d，j＝6.8hz，1h)，8.38(s，1h)，8.33(s，1h)，7.83(d，j＝8.8hz，1h)，7.57-7.53(m，1h)，7.48(s，1h)，7.17(t，j＝7.2hz，1h)，2.50(s，3h)，2.41(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ183.9，151.9，147.2，146.5，140.0，135.2，133.0，130.1，129.3，128.9，124.0，117.7，115.1，18.7，18.3.esi-msm/z(％)252(100)[m+h]+；anal.calcdforc15h13n3oc，71.70；h，5.21；n，16.72；found：c，71.36；h，5.22；n，16.80；(71)(4-溴吡啶-2-基)(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮yellowsolid，m.p.227-230℃.78.3mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.90(d，j＝7.2hz，1h)，9.30(s，1h)，8.60(d，j＝5.2hz，1h)，8.35(d，j＝2.0hz，1h)，7.89(d，j＝8.8hz，1h)，7.69-7.67(m，1h)，7.62(t，j＝7.6hz，1h)，7.22(t，j＝6.8hz，1h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ179.2，156.1，149.4，147.9，134.2，130.1，129.6，129.3，127.1，117.7，115.6.esi-msm/z(％)303(100)[m+h]+；anal.calcdforc13h8brn3oc，51.68；h，2.67；n，13.91；found：c，51.45；h，2.68；n，13.98；(72)(5-溴吡啶-2-基)(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮yellowsolid，m.p.185-188℃.72.2mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(d，j＝6.8hz，1h)，9.25(s，1h)，8.83-8.82(m，1h)，8.09-8.03(m，2h)，7.85(d，j＝8.8hz，1h)，7.59-7.55(m，1h)，7.18-7.15(m，1h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ179.6，153.5，149.8，148.9，148.1，139.8，129.7，129.2，124.8，124.5，122.8，117.7，115.4.esi-msm/z(％)303(100)[m+h]+；anal.calcdforc13h8brn3oc，51.68；h，2.67；n，13.91；found：c，51.90；h，2.66；n，13.84；(73)(6-氯吡啶-2-基)(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮yellowsolid，m.p.165-169℃.45.0mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(d，j＝6.8hz，1h)，9.31(s，1h)，8.12(d，j＝7.6hz，1h)，7.91(q，j＝7.6hz，1h)，7.60-7.54(m，2h)，7.19(t，j＝6.8hz，1h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ178.8，155.2，150.4，148.4，139.7，129.8，129.2，128.2，127.2，122.0，117.8，115.4.esi-msm/z(％)259(100)[m+h]+；anal.calcdforc13h8cln3oc，60.60；h，3.13；n，16.31；found：c，60.91；h，3.11；n，16.22；(74)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基(喹啉-2-基)甲酮yellowsolid，161-164℃.75.1mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.93(d，j＝6.8hz，1h)，9.45(s，1h)，8.36(d，j＝8.4hz，1h)，8.28(q，j＝8.4hz，2h)，7.90-7.79(m，3h)，7.68-7.64(m，1h)，7.58-7.54(m，1h)，7.18-7.14(m，1h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ181.2，154.8，148.5，146.9，137.1，130.5，130.2，129.5，129.2，129.1，128.4，127.7，123.1，119.7，117.7，115.2，100.0.esi-msm/z(％)274(100)[m+h]+；anal.calcdforc17h11n3oc，74.71；h，4.06；n，15.38；found：c，74.35；h，4.09；n，15.46；(75)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基(3-甲基吡嗪-2-基)甲酮graysolid，m.p.194-195℃.72.6mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.85(d，j＝6.8hz，1h)，8.66(s，1h)，8.54(s，1h)，8.35(s，1h)，7.86(d，j＝7.2hz，1h)，7.63(t，j＝7.6hz，1h)，7.23(t，j＝6.8hz，1h)，2.79(s，1h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ182.0，154.0，149.7，149.4，147.6，145.1，140.5，130.1，129.1，117.9，115.6，22.3.esi-msm/z(％)239(100)[m+h]+；anal.calcdforc13h10n4oc，65.54；h，4.23；n，23.52；found：c，65.23；h，4.26；n，23.64；(76)(3-氯吡嗪-2-基)(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮yellowsolid，m.p.139-142℃.69.7mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.82(d，j＝7.6hz，1h)，8.64(d，j＝2.4hz，1h)，8.59(d，j＝2.4hz，1h)，8.16(s，1h)，7.88(d，j＝7.2hz，1h)，7.67(t，j＝7.6hz，1h)，7.28(t，j＝6.8hz，1h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ178.5，149.8，147.2，145.1，141.4，130.7，129.2，117.9，116.1.esi-msm/z(％)260(100)[m+h]+；anal.calcdforc12h7cln4oc，55.72；h，2.73；n，21.66；found：c，55.94；h，2.72；n，21.55；(77)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基(5-甲基噻唑-2-基)甲酮yellowsolid，m.p.184-189℃.85.1mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.82(d，j＝6.8hz，1h)，9.51(s，1h)，7.88(d，j＝8.8hz，1h)，7.61(t，j＝7.6hz，1h)，7.28(s，1h)，7.20(t，j＝7.2hz，1h)，2.62(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ172.5，167.2，155.3，149.3，148.0，129.8，129.1，121.8，120.3，117.9，115.4，17.4.esi-msm/z(％)244(100)[m+h]+；anal.calcdforc12h9n3osc，59.24；h，3.73；n，17.27；found：c，59.28；h，3.71；n，17.19；cgas和irak4抑制测试：以类似于irak4抑制测试程序进行试验。测试在u形底384孔板中进行。最终的测试容积是30μl，由15μl酶和底物(荧光肽和atp)以及测试化合物在测试缓冲液中(20mmhepesph7.2，10mmmgcl2，0.015％brij35和4mmdtt)。cgas与底物和测试化合物组合开始反应。反应在室温培养60分钟，在每个样品中加入45μl的35mmedta中止反应。在caliperlabchip3000(caliper，hopkinton，ma)上，通过荧光底物和磷酸化产物的电泳分离以分析反应混合物。以无酶对照反应作为100％抑制，仅有媒质的反应作为0％抑制，与其对比计算抑制数据。测试中试剂的最终浓度是atp，500μm；肽1.5μm；irak4或cgas，0.6nm；和dmso，1.6％。测试数据如下所示：化合物cgasic50(μm)irak4ic50(μm)10.02010.023120.00260.002830.00360.017850.00290.020180.00310.078190.00350.0861120.86510.9441150.00210.0028160.00110.0300180.65310.0610200.58450.0721220.8010.801250.0290.033270.0310.041300.0400.0367320.8670.077360.0130.039400.0390.0270410.0510.0331420.680.0591430.0790.0408440.6150.7410460.3780.806470.0460.841740.0760.049750.7560.510770.9010.796当前第1页12