本发明涉及叔丁基7-羟基六氢呋喃并[3,2-b]吡啶-4(2h)-羧酸酯的制备方法，即(3ar,7s,7ar)-叔丁基7-羟基六氢呋喃并[3,2-b]吡啶-4(2h)-羧酸酯(mdl:mfcd28122595)的合成方法。
背景技术：
(3ar,7s,7ar)-叔丁基7-羟基六氢呋喃并[3,2-b]吡啶-4(2h)-羧酸酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于(3ar,7s,7ar)-叔丁基7-羟基六氢呋喃并[3,2-b]吡啶-4(2h)-羧酸酯的合成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制,收率较高的(3ar,7s,7ar)-叔丁基7-羟基六氢呋喃并[3,2-b]吡啶-4(2h)-羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种(3ar,7s,7ar)-叔丁基7-羟基六氢呋喃并[3,2-b]吡啶-4(2h)-羧酸酯的制备方法，包括以下步骤，本发明分9步，第一步，将化合物1和化合物2在丙酮中反应生成化合物3，第二步，化合物4，三乙胺，二碳酸二叔丁酯和钯碳在乙醇中氢化反应得到化合物5，第三步，化合物5和溴氯乙烷在钠氢和二异丙基氨基锂的作用下生成化合物6，第四步化合物6和钯碳在乙醇中氢化反应生成化合物7，第五步，化合物7在甲醇和水中被氢氧化钠水解得到化合物8，第六步，化合物8，三乙胺，苄醇在甲苯中经柯蒂斯反应得到化合物9，第七步，化合物9和钯碳在甲醇中氢化反应得到化合物10，第八步，化合物10，化合物3和dbu在二氯甲烷与二甲基甲酰胺中反应，得到化合物11，第九步，化合物11在甲醇中用硼氢化钠还原，柱层析分离得到化合物12与12a。反应式如下：
上述反应中：第一步回流搅拌过夜；第二步钯碳催化氢化还原反应四小时；第三步零下60℃加入原料，自然升温至室温搅拌过夜；第四步钯碳在高压氢气中催化氢化还原反应四小时；第五步氢氧化钠水解乙酯，反应四小时；第六步柯蒂斯重排反应，反应回流过夜；第七步钯碳催化氢化脱出苄氧羰基保护基；第八步反应室温搅拌过夜；第九步硼氢化钠还原，反应半小时。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成(3ar,7s,7ar)-叔丁基7-羟基六氢呋喃并[3,2-b]吡啶-4(2h)-羧酸酯的方法，该方法合成路线可靠，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：a、将化合物1(53g,0.5mol)和化合物2(86g,0.5mol)溶解在丙酮（300毫升）中加热至60℃搅拌过夜.tlc显示原料完全消失。溶液减压浓缩除去溶剂得到黄色固体化合物3(132g),收率95%。
b、将化合物4(12.5g,0.042mol),钯碳(3g),三乙胺(6.5ml,0.044mol)and碳酸二叔丁酯(12g,0.046mol)分散在乙醇（200毫升）中，然后在氢气（55psi）压力室温搅拌4小时。tlc显示原料完全消失。将反应液减压抽滤，滤液减压浓缩。粗产品溶解在乙酸乙酯（200毫升）和水（150毫升）中。分离有机相，有机相用饱和食盐水（200毫升）洗涤两次，无水硫酸钠干燥后浓缩得到橙色油状化合物5（13g），粗品直接用于下一步反应。
c、将钠氢（1g，25mmol）在30-50℃分批加入到化合物5（10g）和六甲基磷酰三胺（9g）的无水四氢呋喃溶液中。加料完毕后反应液在室温下搅拌半小时。将反应液在氮气保护下冷却到零下50℃到零下60℃。然后将二异丙基氨基锂溶液（37ml）在零下60℃下滴加到反应液中，继续在此温度下搅拌半小时。将1-溴-2-氯乙烷（137g，0.958mol）在零下60℃滴加到反应液中，滴加完毕后反应自然升温至室温，搅拌过夜。tlc显示大部分原料反应完毕。将反应液倒入饱和柠檬酸水溶液（100ml）中，分出有机相。水相用乙酸乙酯（100mlx2）萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。将有机相减压浓缩得到粗产品。粗产品柱层析分离（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯体积比=100/1-5/1）得到白色固体化合物6（5g），收率45%。
δ(cdcl3)=1.31(t,j=7.28hz,3h)1.50(s,9h)1.82-1.96(m,1h)2.11-2.23(m,1h)2.66-2.88(m,3h)4.02(d,j=11.91hz,1h)4.17-4.45(m,4h)4.52(t,j=8.82hz,1h)。
d、将化合物6（40g，1.35mol）和钯碳（8g）分散在乙醇（0.8l）中，氢气置换3次。然后反应液在氢气（5mpa）的高压釜中加热到70℃搅拌过夜。tlc显示原料消失。将反应液冷却至室温减压抽滤，滤液减压浓缩得到黄色油状化合物7（41g），收率99%。
e、将溶解有氢氧化钠（6.2g）的水溶液室温加入到化合物7（23g）的乙醇（200ml）溶液中，加料完毕后反应在室温搅拌4小时。tlc显示原料完全消失。将反应液浓缩除去溶剂。剩余物溶解到水（300ml）中，用乙酸乙酯萃取分液，保留水相。水相用稀盐酸水溶液（1m）调节ph=3-4,水相用乙酸乙酯萃取3次，合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到白色固体化合物8（21g），收率：99%。
f、将叠氮磷酸二苯酯（14g）室温加入到化合物8（10g）和三乙胺（12g）的无水甲苯（100ml）溶液中，加料完毕后反应液加热回流至无气体产生。然后将苄醇（13g）加入到反应液中，继续回流搅拌过夜。tlc显示原料完全消失。反应液冷却至室温后加入水（100ml），分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗产品。粗产品柱层析分离纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯体积比=100/1-5/1）得到黄色油状化合物9（6g），收率40%。
g、将化合物9（8g，1.35mol）和钯碳（2g）分散在甲醇（200ml）中，氢气置换3次。然后反应液在氢气（50psi）的氢化瓶中室温搅拌2小时。tlc显示原料消失。将反应液减压抽滤，滤液减压浓缩得到黄色油状化合物10（4g），收率80%。
h、化合物10（7g）和化合物3（6.8g）的二氯甲烷（60ml）和二甲基甲酰胺（20ml）溶液在室温下搅拌1小时。tlc显示原料完全消失。然后将dbu（5g）室温下加入到反应液中，继续搅拌1小时后将饱和柠檬酸水溶液加入到反应液中，继续室温搅拌过夜。反应液用二氯甲烷萃取三次。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到棕色油状化合物11（3g）。
i、将硼氢化钠（0.8g）在0-10℃下分批加入到化合物11（5g）的甲醇（50ml）溶液中。加料完毕后反应液继续搅拌半小时。tlc显示原料完全消失。反应用丙酮淬灭后减压浓缩。剩余物用水稀释后用乙酸乙酯（100ml）萃取3次。合并后的有机相减压浓缩得到粗品。粗产品柱层析分离得到黄色固体化合物12（1.6g）和黄色固体化合物12a（0.3g）。
12:δ(cdcl3)=1.49(s,9h)1.57-1.68(m,1h)1.84-1.96(m,1h)2.02-2.17(m,2h)2.39(br.s.,1h)3.22(t,j=12.13hz,1h)3.74(d,j=12.35hz,1h)3.81-4.00(m,3h)4.15(t,j=7.94hz,1h)4.59(d,j=7.06hz,1h)
12a:δ(cdcl3)=1.42-1.67(m,9h)1.73-1.92(m,2h)2.15(br.s.,1h)2.35(br.s.,1h)2.85(t,j=12.35hz,1h)3.55-3.70(m,2h)3.89-3.98(m,1h)3.99-4.09(m,2h)4.69(br.s.,1h)。
实施例2：a、将化合物1(53g,0.5mol)和化合物2(86g,0.5mol)溶解在丙酮（300毫升）中加热至60℃搅拌过夜.tlc显示原料完全消失。溶液减压浓缩除去溶剂得到黄色固体化合物3(132g),收率95%。
b、将化合物4(125g,0.42mol),钯碳(17g),三乙胺(65ml,0.44mol)and碳酸二叔丁酯(115g,0.46mol)分散在乙醇（1.5升）中，然后在氢气（55psi）压力室温搅拌4小时。tlc显示原料完全消失。将反应液减压抽滤，滤液减压浓缩。粗产品溶解在乙酸乙酯（500毫升）和水（250毫升）中。分离有机相，有机相用饱和食盐水（200毫升）洗涤两次，无水硫酸钠干燥后浓缩得到橙色油状化合物5（128g），粗品直接用于下一步反应。
c、将钠氢（10g，0.25mol）在30-50℃分批加入到化合物5（200g，0.737mol）和六甲基磷酰三胺（172g，0.958mol）的无水四氢呋喃溶液中。加料完毕后反应液在室温下搅拌半小时。将反应液在氮气保护下冷却到零下50℃到零下60℃。然后将二异丙基氨基锂溶液（737ml,1.47mol）在零下60℃下滴加到反应液中，继续在此温度下搅拌半小时。将1-溴-2-氯乙烷（137g，0.958mol）在零下60℃滴加到反应液中，滴加完毕后反应自然升温至室温，搅拌过夜。tlc显示大部分原料反应完毕。将反应液倒入饱和柠檬酸水溶液（2l）中，分出有机相。水相用乙酸乙酯（0.5lx2）萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。将有机相减压浓缩得到粗产品。粗产品柱层析分离（洗脱机：石油醚/乙酸乙酯体积比=100/1-5/1）得到白色固体化合物6（98g），收率45%。
δ(cdcl3)=1.31(t,j=7.28hz,3h)1.50(s,9h)1.82-1.96(m,1h)2.11-2.23(m,1h)2.66-2.88(m,3h)4.02(d,j=11.91hz,1h)4.17-4.45(m,4h)4.52(t,j=8.82hz,1h)。
d、将化合物6（400g，1.35mol）和钯碳（80g）分散在乙醇（8l）中，氢气置换3次。然后反应液在氢气（5mpa）的高压釜中加热到70℃搅拌过夜。tlc显示原料消失。将反应液冷却至室温减压抽滤，滤液减压浓缩得到黄色油状化合物7（400g），收率99%。
e、将溶解有氢氧化钠（62g，1.54mol）的水溶液室温加入到化合物7（230g，0.768mol）的乙醇（1l）溶液中，加料完毕后反应在室温搅拌4小时。tlc显示原料完全消失。将反应液浓缩除去溶剂。剩余物溶解到水（1.5l）中，用乙酸乙酯萃取分液，保留水相。水相用稀盐酸水溶液（1m）调节ph=3-4,水相用乙酸乙酯萃取3次，合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到白色固体化合物8（208g），收率：99%。
f、将叠氮磷酸二苯酯（282g，1.16mol）室温加入到化合物8（208g，0.767mol）和三乙胺（235g，2.32mol）的无水甲苯（1.5l）溶液中，加料完毕后反应液加热回流至无气体产生。然后将苄醇（251g，2.32mol）加入到反应液中，继续回流搅拌过夜。tlc显示原料完全消失。反应液冷却至室温后加入水（1.5l），分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗产品。粗产品柱层析分离纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯体积比=100/1-5/1）得到黄色油状化合物9（116g），收率40%。
g、将化合物9（80g，1.35mol）和钯碳（15g）分散在甲醇（1.2l）中，氢气置换3次。然后反应液在氢气（50psi）的氢化瓶中室温搅拌2小时。tlc显示原料消失。将反应液减压抽滤，滤液减压浓缩得到黄色油状化合物10（41g），收率80%。
h、化合物10（70g，0.29mol）和化合物3（68g，0.43mol）的二氯甲烷（600ml）和二甲基甲酰胺（200ml）溶液在室温下搅拌1小时。tlc显示原料完全消失。然后将dbu（46g，0.3mol）室温下加入到反应液中，继续搅拌1小时后将饱和柠檬酸水溶液加入到反应液中，继续室温搅拌过夜。反应液用二氯甲烷萃取三次。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到棕色油状化合物11（25g）。
i、将硼氢化钠（4.7g，0.124mol）在0-10℃下分批加入到化合物11（30g，0.124mol）的甲醇（300ml）溶液中。加料完毕后反应液继续搅拌半小时。tlc显示原料完全消失。反应用丙酮淬灭后减压浓缩。剩余物用水稀释后用乙酸乙酯（100ml）萃取3次。合并后的有机相减压浓缩得到粗品。粗产品柱层析分离得到黄色固体化合物12（9g）和黄色固体化合物12a（2.2g）。
12:δ(cdcl3)=1.49(s,9h)1.57-1.68(m,1h)1.84-1.96(m,1h)2.02-2.17(m,2h)2.39(br.s.,1h)3.22(t,j=12.13hz,1h)3.74(d,j=12.35hz,1h)3.81-4.00(m,3h)4.15(t,j=7.94hz,1h)4.59(d,j=7.06hz,1h)
12a:δ(cdcl3)=1.42-1.67(m,9h)1.73-1.92(m,2h)2.15(br.s.,1h)2.35(br.s.,1h)2.85(t,j=12.35hz,1h)3.55-3.70(m,2h)3.89-3.98(m,1h)3.99-4.09(m,2h)4.69(br.s.,1h)。