本申请是以下申请的分案申请：申请日2013年10月29日；申请号：201310520848.2；发明名称：“一种泊利度胺的纯化方法”。
本发明涉及一种泊利度胺的纯化方法。
背景技术：
泊利度胺，英文名称为pomalidomide，化学名为4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，其化学结构式如下：
泊利度胺最初由celgene公司研发的新型免疫调节剂，泊利度胺是沙利度胺(thalidomide)的衍生物，可调节t细胞并抑制其增殖，发挥免疫调节作用；通过激活自然杀伤(naturalkiller)细胞，促进肿瘤细胞的凋亡，临床主要用于治疗多发性骨髓瘤。
cn101253163提供了一种高纯度的泊利度胺的制备方法，将泊利度胺粗产品和dmso的混合物装入到反应器中，得到的浆状物加热至45～50℃搅拌溶解至澄清，接着用dmso(400ml)冲洗，溶液在约75～80℃时加到纯化水(7.2l)中，得到的悬浮液冷却到15～20℃，搅拌1.5～2小时，过滤，固体用纯化水(2×2l纯化水，参见中华人民共和国药典2010年版二部第411页(2005年版二部第303页))洗涤，纯化产物干燥至恒重。该方法溶剂消耗量大，且重结晶效果不明显，杂质除出不明显，纯度提升不大，不利于工业化实施。
技术实现要素：
本发明所要解决的主要问题是克服了现有的纯化方法中泊利度胺的纯度不够高的缺陷而提供了一种泊利度胺的纯化方法。本发明的纯化方法操作简单、收率高、纯度高，适合药品生产质量管理规范(gmp)规定的工业化生产的要求。
本发明提供了一种泊利度胺的纯化方法，其包括下列步骤：将高效液相(hplc)纯度为80～99％的泊利度胺粗品与混合溶剂混合后，析晶；其中，所述的混合溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；所述的有机溶剂为酰胺类溶剂或酮类溶剂；当有机溶剂为酰胺类溶剂时，酰胺类溶剂与水的体积比为4:1～8:1；当有机溶剂为酮类溶剂时，酮类溶剂与水的体积比为3:1～1:3。
其中，所述的纯化方法，较佳地，包括下列步骤：将泊利度胺粗品与混合溶剂混合后，于60～70℃下再与活性炭混合，热过滤，析晶。
其中，所述的酰胺类溶剂与水的体积比较佳地为6:1～8:1；所述的酮类溶剂与水的体积比较佳地为1:1～1:2。
所述的酰胺类溶剂较佳的为n,n-二甲基乙酰胺。所述的酮类溶剂较佳地为n-甲基吡咯烷酮。
所述的混合的温度可为本领域混合常规的温度，较佳地为60～80℃，更佳地为60～70℃。所述的混合的时间可为本领域混合常规的时间，得到均一澄清的溶液即可，较佳地为0.5h～2h，更佳地为1h～2h。所述的析晶的温度可为本领域析晶常规的温度，较佳地为-10～30℃，更佳地为-10～0℃。所述的析晶的时间可为本领域析晶常规的时间，较佳地为1h～12h，更佳地为2h～6h。
所述的酰胺类溶剂与水的混合溶剂的用量与所述的泊利度胺粗品的体积质量比较佳地为20～30ml/g，较佳地为22～28ml/g。所述的酮类溶剂与水的混合溶剂用量与所述的泊利度胺粗品的体积质量比较佳地为15～25ml/g，较佳地为17～22ml/g。
所述的活性炭可为本领域本领域中常规市售活性炭试剂，较佳地为气相色谱gc26～35目的活性炭。所述的活性炭的用量可为本领域重结晶脱色常规的用量，较佳地为所述的泊利度胺粗品质量的3％～10％，更佳地为5％～8％。
所述的析晶结束后，较佳地，抽滤，得滤饼，水洗，干燥，即得泊利度胺纯品。
所述的热过滤较佳地为重结晶结束后，在以重结晶体系不析出泊利度胺固体的情况下进行过滤。
通过大量的实验证实，n,n-二甲基乙酰胺和水混合溶液对泊利度胺粗品的重结晶效果较好，并且经过大量的实验证实，当n,n-二甲基乙酰胺和水的体积比为4:1～8:1时，重结晶的效果最佳。
本发明中，可按照本领域常规的泊利度胺粗品制备方法制得泊利度胺粗品，且该粗品hplc纯度为80～99％，即适用于上述纯化方法进行纯化。经上述纯化方法制得的泊利度胺hplc纯度可达到99.9％。
本发明中，所述的泊利度胺粗品的制备方法，较佳地，其包括下列步骤：n,n-二甲基乙酰胺，或n,n-二甲基乙酰胺与其他类溶剂的混合溶剂中，在钯碳的催化下，将如式ⅱ所示的化合物与氢气进行如下所示的还原反应；
其中，所述的其他类溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂或水。
所述的n,n-二甲基乙酰胺与所述的其他类溶剂的体积比较佳地为1:1～100:1，更佳地为1:1～20:1，最佳地为1:1～10:1。
所述的醇类溶剂可为本领域常规所述，较佳地为碳链长度为c1～c4的烷基醇(优选一元醇)。所述的碳链长度为c1～c4的烷基醇较佳地为甲醇、乙醇、丙醇或2-丙醇，更佳地为乙醇。所述的酮类溶剂可为本领域常规所述，较佳地为丙酮、甲基乙基酮或n-甲基吡咯烷酮，更佳地为丙酮。
所述的n,n-二甲基乙酰胺与所述的式ⅱ所示化合物的体积质量比较佳地为10～30ml/g，更佳地为15～25ml/g。n,n-二甲基乙酰胺与醇类溶剂的混合溶剂，或n,n-二甲基乙酰胺与水的混合溶剂的用量与所述的式ⅱ所示化合物的体积质量比较佳地为20～30ml/g，更佳地为21～24ml/g。n,n-二甲基乙酰胺与酮类溶剂的混合溶剂的用量与所述的式ⅱ所示化合物的体积质量比较佳地为15～30ml/g，更佳地为20～28ml/g。
所述的钯碳可以为本领域中常规市售钯碳试剂，较佳地为质量百分比为5％～10％的钯碳试剂，所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比。所述钯碳的用量较佳地为所述的式ⅱ所示化合物质量的2％～8％。
所述还原反应的压力可为本领域此类还原反应常规的压力，较佳地0.35mpa～0.45mpa。所述的还原反应的温度可为本领域此类还原反应常规的温度，较佳地30～50℃。所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如tlc、hplc或nmr)进行监控，一般以式ⅱ所示化合物消失时为反应终点，反应时间较佳地为5～7小时，更佳地为6～7小时。
所述的还原反应结束后，较佳地，还包括下列步骤：将还原反应的反应液过滤，得滤液；将所得的滤液浓缩，得浓缩物；浓缩物用水打浆过夜，制得泊利度胺粗品。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的纯化方法，操作简便、收率高、纯度高，hplc纯度可达到99.9％，满足药品gmp工业化生产的要求；同时，本发明的纯化方法对环境友好。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1泊利度胺粗品的制备
将1,3-二氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-硝基异二氢吲哚5g和10％的钯碳0.4g混合入70ml的n,n-二甲基乙酰胺中，然后在0.4mpa下进行加氢反应，反应温度为30℃，历时6小时，过滤掉催化剂，真空浓缩滤液，将残渣用40ml水于40℃打浆过夜，获得3.7g黄绿色固体的泊利度胺粗品。hplc测得纯度为99.0％。
实施例2泊利度胺粗品的制备
将1,3-二氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-硝基异二氢吲哚5g和5％的钯碳0.1g混合入70ml的n,n-二甲基乙酰胺中，然后在0.4mpa下进行加氢反应，反应温度为40℃，历时6小时，过滤掉催化剂，真空浓缩滤液，将残渣用40ml水于40℃打浆过夜，获得3.7g黄绿色固体的泊利度胺粗品。hplc测得纯度为95.3％。
实施例3泊利度胺粗品的纯化
将实施例1中的泊利度胺粗品1g，加入30ml的n,n-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂(n,n-二甲基乙酰胺和水的体积比为4:1)及0.08g活性炭，加热至60℃溶解1h～2h，趁热抽滤，滤液降温至-10℃，析晶12h，抽滤，用15ml水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.7g泊利度胺纯品。hplc测得纯度为99.9％。
实施例4泊利度胺粗品的纯化
将实施例1中的泊利度胺粗品1g，加入15ml的n-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中(n-甲基吡咯烷酮和水体积比为1:3)，加热至60℃完全溶解1h～2h，加入0.08g活性炭趁热过滤，滤液降温至-10℃，析晶1h，抽滤，用15ml水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.6g泊利度胺纯品。hplc测得纯度为99.5％。
实施例5泊利度胺粗品的纯化
将实施例2中的泊利度胺粗品1g，加入30ml的n,n-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂(n,n-二甲基乙酰胺和水的体积比为7:1)及0.12g活性炭，加热至70℃溶解1h～2h，趁热抽滤，滤液降温至0℃，析晶6h～12h，抽滤，用15ml水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.6g泊利度胺纯品。hplc测得纯度为99.1％。
实施例6泊利度胺粗品的纯化
将实施例1中的泊利度胺粗品1g，加入25ml的n,n-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂(n,n-二甲基乙酰胺和水的体积比为8:1)及0.08g活性炭，加热至60℃溶解1h～2h，趁热抽滤，滤液降温至-10℃，析晶12h，抽滤，用15ml水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.7g泊利度胺纯品。hplc测得纯度为99.9％。
实施例7泊利度胺粗品的纯化
将实施例1中的泊利度胺粗品1g，加入35ml的n,n-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂(n,n-二甲基乙酰胺和水的体积比为6:1)及0.08g活性炭，加热至60℃溶解1h～2h，趁热抽滤，滤液降温至-10℃，析晶12h，抽滤，用15ml水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.7g泊利度胺纯品。hplc测得纯度为99.9％。
实施例8泊利度胺粗品的纯化
将实施例1中的泊利度胺粗品1g，加入15ml的n-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中(n-甲基吡咯烷酮和水体积比为1:1)，加热至60℃完全溶解1h～2h，加入0.08g活性炭趁热过滤，滤液降温至-10℃，析晶1h，抽滤，用15ml水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.6g泊利度胺纯品。hplc测得纯度为99.9％。
实施例9泊利度胺粗品的纯化
将实施例1中的泊利度胺粗品1g，加入12ml的n-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中(n-甲基吡咯烷酮和水体积比为1:2)，加热至60℃完全溶解1h～2h，加入0.08g活性炭趁热过滤，滤液降温至-10℃，析晶1h，抽滤，用15ml水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.6g泊利度胺纯品。hplc测得纯度为99.9％。
实施例10泊利度胺粗品的纯化
按照cn101253163公开的一种高纯度的泊利度胺的制备方法得到的泊利度胺粗1g，hplc测得纯度为81％，加入12ml的n-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂中(n-甲基吡咯烷酮和水体积比为1:1)，加热至60℃完全溶解1h～2h，加入0.08g活性炭趁热过滤，滤液降温至-10℃，析晶1h，抽滤，用15ml水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.6g泊利度胺纯品。hplc测得纯度为99.9％。
对比实施例1泊利度胺粗品的纯化
将实施例1中的泊利度胺粗品1g，加入40ml的n-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂(n-甲基吡咯烷酮和水体积比为4:1)及0.08g活性炭，加热至90℃溶解2h，趁热抽滤，滤液降温至-10℃，析晶12h，抽滤，用15ml水洗涤滤饼，40℃干燥过夜，得到0.7g泊利度胺纯品。hplc测得纯度为98.5％。