本发明涉及一种奥格列汀的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
奥格列汀(通用名：omarigliptin，商品名为marizev)，化学名为((2r,3s,5r)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲磺酰基)吡咯[3,4-c]吡唑基-5(2h,4h,6h)-基)四氢-2h-吡喃-3-胺)。奥格列汀的分子量：398.43；cas登记号：1226781-44-7；结构式为式1所示：
式1
奥格列汀由默克公司研发。2015年9月30日在日本批准的治疗ⅱ型糖尿病的药物，omarigliptin是一类dpp-4抑制剂，仅需每周服用一次即可达到疗效。
现有技术文献
非专利文献：1：org.lett.,2014,vol.16,pp5422-5425；非专利文献2：j.med.chem.,2014,vol.57,pp3205-3212
专利文献：wo2013/003249和us2010/120863a1。
现有技术中，奥格列汀的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。
技术实现要素：
发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种奥格列汀的合成方法。
技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种式（1）化合物奥格列汀的合成方法，由式（2）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述奥格列汀：
作为优选，所述化合物（2）经脱保护反应制得化合物（3）；化合物（3）和化合物（4）经亚胺化-还原反应制得手性化合物（5）；化合物（5）经氨化反应值得化合物（6）；最后化合物（6）经重排反应制得化合物（1），即所述奥格列汀。
作为进一步优选，所述化合物（2）的脱保护反应中：反应溶剂选自二氯甲烷，丙酮，甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，水和2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为0～25℃；反应中所使用的试剂选自氧化汞，氯化汞，三氟化硼，氯化锌和三氯化铝中的一种或者几种；
所述化合物（3）和化合物（4）的亚胺化-还原反应中：反应溶剂选自无水dmso，无水dmf，无水dma，无水乙腈，无水四氢呋喃和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为-78～20℃；反应中所使用的还原剂选自硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂，氢化铝锂，三乙酰基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种或者几种；
所述化合物（5）的氨化反应中：反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、水、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、dmso、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为0～60℃；
所述化合物（6）的重排反应中：反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、水、二氯甲烷和2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为0～60℃；反应中所使用的催化剂选自氯化汞，氯化铜和氯化锌中的一种或者几种。
有益效果：相对于现有技术中奥格列汀合成步骤多，合成工艺复杂，本发明合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。
实施例
化合物（3）的制备
在氮气保护下，在0℃条件下往50l反应釜中加入3.7kg（10mol）化合物（2），氯化汞271g（1mol）和氧化汞216g（1mol）于20l乙醇（含5%水）中。tlc监控反应完成后，缓慢加入25l水，升至室温，搅拌析晶，过滤，滤饼用10l水洗涤，烘干得化合物（1）粗品，粗品经乙醇\水重结晶得化合物（1）精制品2.61kg（9.2mol），收率为92.0%。hplc检测纯度：98.1%。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.51–7.09(m,3h),5.20(m,1h),4.74(d,j=17.6hz,1h),4.56–4.35(m,2h),3.90(m,1h),3.30–2.57(m,3h),1.17(t,j=6.0hz,3h).
esi+[m+h]+=285.
化合物（5）的制备
在氮气保护下，在室温条件下往50l反应釜中加入2.56kg（9.0mol）化合物（3）和1.85kg（9.9mol）化合物（4）于20l无水dma中。搅拌一小时后降温至-10℃，缓慢加入硼氢化钠114g（3.0mol）和0.2l水，保持温度低于-10℃，tlc监控反应完成后，缓慢加入氨水2.0kg和水10kg，升至室温，过滤得化合物（5）粗品，粗品经甲醇重结晶得化合物（5）精制品3.73kg（8.2mol），收率为91.1%。hplc检测纯度：98.2%。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.42–7.00(m,4h),5.16(dd,j=7.0,1.0hz,1h),4.38–3.90(m,5h),3.60(dd,j=11.5,7.0hz,1h),3.39–3.10(m,2h),2.99–2.78(m,4h),2.59–2.24(m,2h),2.06(dt,j=13.0,7.0hz,1h),1.17(t,j=6.0hz,3h).
esi+[m+h]+=456.
化合物（6）的制备
在室温条件下往50l反应釜中加入3.64kg（8.0mol）化合物（5）于15ldmso中，缓慢通入氨气，tlc监控反应完成后，加入30l水，搅拌析晶，过滤得化合物（6）3.07kg（7.2mol），收率为90%。hplc检测纯度：97.8%。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.30–7.04(m,4h),6.90(s,2h),5.37(dd,j=7.0,1.0hz,1h),4.37–3.98(m,3h),3.60(dd,j=11.5,7.0hz,1h),3.44–3.11(m,2h),3.00(q,j=7.0hz,1h),2.84(s,3h),2.62–2.15(m,2h),1.60(m,1h).
esi+[m+h]+=427.
化合物（1）的制备
在0℃条件下往50l反应釜中加入2.98kg（7.0mol）化合物（6）于15l30%的naoh水溶液中，缓慢加入10l25%的naocl溶液,再加入氯化锌10g（0.07mol）。在0℃搅拌6小时后加热到在60℃，tlc监控反应完成后，降温至0℃左右，用37%的盐酸调节至ph到9.0左右，加入10ldcm萃取（2次），合并有机相，有机相再用10l水洗涤直至无naocl，减压浓缩得化合物（6）粗品，粗品经丙酮重结晶得精制品2.43kg（6.1mol），收率为87.1%。hplc检测纯度：99.2%。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.72(q,1h,j=12hz),2.55−2.60(m,1h),3.10−3.16(m,1h),3.34−3.37(m,1h),3.46(t,1h,j=12hz),3.87−3.93(m,4h),4.28−4.32(m,1h),4.51(d,1h,j=12hz),7.12−7.21(m,2h),7.25−7.28(m,1h),7.86(s,1h).
esi+[m+h]+=399.
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。