本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及药物中间体1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成方法。
背景技术：
1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯主要用于激素类药物中间体，用于合成地塞米松醋酸酯，地塞米松醋酸酯属肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药，可用于抗皮肤粘膜各种炎症和过敏反应；眼膏可用于治疗各种眼炎。现有合成方法大多采用脱脂物、醋酸丁酯、二氧化硒、甲醇等原料作为反应物，反应温度在110℃以上，维持时间在14小时以上。但是，这种合成方法采用的原料二氧化硒属于剧毒物质，与三氧化二砷的毒性相似，急性中毒时，上呼吸道和眼黏膜出现刺激症状，有干咳、鼻炎、鼻内剧烈灼痛等症，还可引起全身虚弱、头痛、眩晕、恶心、呕吐、呼出的气和皮肤有大蒜昧、意识丧失、虚脱。慢性中毒会出现牙釉质改变、皮肤黄染、慢性关节炎、皮疹、指甲病变、贫血、胃肠疾患、神经失调甚至痴呆等。皮肤或黏膜二氧化硒与接触发生剧痛、麻木，或引起烧伤。而且这种合成方法所需的反应温度需要维持在110℃以上，维持时间长达14小时，这将导致对反应设备耐热要求较高，设备维护和制造成本增加，而且维持高温条件所需的能耗较高，不利于降低反应成本，因此，上述合成方法还存在许多不足之处，有必要提出一种新的合成方法。
技术实现要素：
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了药物中间体1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成方法，包括如下步骤：
a:在反应容器中加入2-羟基-4，9(11)-孕甾二烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯，丙腈溶液，升高溶液温度至50-57℃，加入过二硫酸钾，草酸溶液，反应40-60min；
b:升高溶液温度至60-66℃，加入氯金酸粉末，硫酸钠溶液，继续反应2-3h,调节ph至6-6.5，静置30-50min,用氯化钠溶液洗涤多次，乙苯溶液洗涤多次，在乙二醇二甲醚溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯。
优选的，丙腈溶液质量分数为30-37％。
优选的，草酸溶液质量分数为20-26％。
优选的，硫酸钠溶液质量分数为15-22％。
优选的，氯化钠溶液质量分数为10-15％。
优选的，乙苯溶液质量分数为70-76％。
优选的，乙二醇二甲醚溶液质量分数为85-92％。
整个合成过程可用如下总反应式表示：
相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的药物中间体1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成方法，不需要采用属于剧毒物质的二氧化硒做原料，避免了合成操作人员中毒的风险，合成过程危险系数降低，而且反应所需温度降低，不再需要维持在110℃以上，维持时间也减少，不再长达14小时，这些都有利于反应能耗的降低，有利于减少反应成本，降低了对设备耐高温性能的要求，从而有利于工程成本的减少，反应中间环节减少了很多，反应时间也缩短不少，反应收率也提高了，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
具体实施方式
实施例1：
药物中间体1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成方法，包括如下步骤：
a:在反应容器中加入3mol2-羟基-4，9(11)-孕甾二烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯，900ml质量分数为30％的丙腈溶液，升高溶液温度至50℃，加入3mol过二硫酸钾，1.2l质量分数为20％的草酸溶液，反应40min；
b:升高溶液温度至60℃，加入3mol氯金酸粉末，800ml质量分数为15％的硫酸钠溶液，继续反应2h,调节ph至6，静置30min,用质量分数为10％的氯化钠溶液洗涤3次，质量分数为70％的乙苯溶液洗涤2次，在质量分数为85％的乙二醇二甲醚溶液中重结晶，脱水剂无水硫酸镁脱水，得成品1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯1173.981g，收率98.2％。
实施例2：
药物中间体1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成方法，包括如下步骤：
a:在反应容器中加入3mol2-羟基-4，9(11)-孕甾二烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯，900ml质量分数为33.5％的丙腈溶液，升高溶液温度至53.5℃，加入3.5mol过二硫酸钾，1.2l质量分数为23％的草酸溶液，反应50min；
b:升高溶液温度至63℃，加入3.5mol氯金酸粉末，800ml质量分数为18.5％的硫酸钠溶液，继续反应2.5h,调节ph至6.25，静置40min,用质量分数为12.5％的氯化钠溶液洗涤4次，质量分数为73％的乙苯溶液洗涤3次，在质量分数为88.5％的乙二醇二甲醚溶液中重结晶，脱水剂无水硫酸镁脱水，得成品1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯1177.568g，收率98.5％。
实施例3：
药物中间体1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成方法，包括如下步骤：
a:在反应容器中加入3mol2-羟基-4，9(11)-孕甾二烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯，900ml质量分数为37％的丙腈溶液，升高溶液温度至57℃，加入4mol过二硫酸钾，1.2l质量分数为26％的草酸溶液，反应60min；
b:升高溶液温度至66℃，加入4mol氯金酸粉末，800ml质量分数为22％的硫酸钠溶液，继续反应3h,调节ph至6.5，静置50min,用质量分数为15％的氯化钠溶液洗涤5次，质量分数为76％的乙苯溶液洗涤4次，在质量分数为92％的乙二醇二甲醚溶液中重结晶，脱水剂无水硫酸镁脱水，得成品1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯1178.763g，收率98.6％。
以上实施例所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。