本发明属于药物合成领域，具体涉及一种治疗老年痴呆症药物盐酸美金刚胺的制备方法。
背景技术：
盐酸美金刚胺是第一个用于晚期阿尔茨海默病(ad)的药物，由德国merz公司研制开发，已在德、美等国家上市，用于治疗神经性疼痛和血管性痴呆。老年性痴呆的防治是一项国际性的难题，随着世界老龄化社会的到来，老年性记忆力减退、老年性痴呆等老年性记忆功能障碍的防治显得日益重要。国内外的大量研究资料表明每十个老年人就有一个显现不同程度的痴呆症状，严重影响着人们的健康和生活质量。美国用于老年痴呆相关的研究费用仅次于爱滋病而排行第二。
盐酸美金刚(memantinehydrochloride),化学名为3,5-二甲基三环[3.3.1.1]癸-1-胺盐酸盐。临床主要用于治疗帕金森病。本品是一种电压依赖性中等程度亲和力的非竞争性n-甲基-d-门冬氨酸受体拮抗剂，可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。
盐酸美金刚传统的合成方法主要有三种：
(1)以1-溴-3,5-二甲基金刚烷为原料，经尿素取代，乙二醇水解后和氯化氢成盐得到，总收率31％；
(2)以1-溴-3,5-二甲基金刚烷为原料，乙腈浓硫酸条件下乙酰胺基化，氢氧化钠条件下水解后再和氯化氢成盐得到，总收率67.8％；
(3)以1,3-二甲基金刚烷为原料，经硝酸硝化，钯碳催化加氢还原后再和氯化氢成盐得到，总收率78％。
以上方法不是反应剧烈，反应时有强烈的红棕色烟雾放出，危险期较高，或是有大量的废酸产生，或是硝化，催化加氢等对设备要求高，操作不便，反应不易控制，难以实现工业化生产。
技术实现要素：
本发明提供了一种全新的合成盐酸美金刚的方法，以1-氯-3,5-二甲基金刚烷为原料，经甲酰胺甲酰胺化，盐酸水解，一步法直接得到目标产物，总收率可以达到80％,产品纯度超过99.0％。与传统的合成工艺相比,新工艺合成步骤简单，大幅降低了生产成本，对环境的污染小，大大缓解了盐酸美金刚胺的生产引起的环境问题。
本发明具体的制备方法包括如下步骤：
将1-氯-3,5-二甲基金刚烷和甲酰胺按摩尔比1:0.5～10在60～150℃下发生反应1～12小时，不经分离，继续加入无机酸发生酸解，用无机碱调节ph值，再经有机溶剂萃取，酸化成盐酸盐，最终过滤烘干得到盐酸美金刚胺，收率为80％以上，产品纯度超过99.0％。
本发明中的起始原料为1-氯-3,5-二甲基金刚烷。
本发明中以甲酰胺为胺化反应试剂，甲酰胺包括各种浓度的甲酰胺水溶液，甲酰胺兼做反应溶剂。
本发明中1-氯-3,5-二甲基金刚烷、甲酰胺配比优按摩尔比1：1～5。
本发明中无机酸优选盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，更优选盐酸、氢溴酸。
本发明的无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者碳酸氢钾中的一种或混合物，更优选氢氧化钠、氢氧化钾。
本发明的甲酰化反应温度优选80～100℃。反应时间优选4～8小时。
本发明制备方法的优点在于；
(1)使用的原料廉价易得。以前的工艺大多采用1-溴-3,5-二甲基金刚烷为原料，本发明中则采用更加廉价易得的1-氯-3,5-二甲基金刚烷为原料，降低了原料成本，提高的产品的市场竞争力；
(2)反应在均相中进行，也有效的降低了高温反应带来的副产物及杂质，大大提高了产品盐酸美金刚胺的含量，获得的盐酸美金刚胺的纯度高(gc纯度99％以上)；
(3)反应采取一锅法的反应方式，1-氯-3,5-二甲基金刚烷和甲酰胺发生酰化反应后，不经分离，直接加入无机酸发生酸解，减少了反应中转过程中的损失，收率明显提高，总收率达到80％以上。
具体实施方式
实施案例1
室温下，向安装机械搅拌器和回流冷能装置的反应器中，依次加入1-氯-3,5-二甲基金刚烷88g甲酰胺170g，加毕，待放热过程结束后升至80℃保温搅拌4小时。反应降至室温，加入浓盐酸加热水解5小时，降温，反应液用氢氧化钠溶液调节至ph值为12～14，加入100ml二氯甲烷萃取，加入浓盐酸成盐，过滤，烘干，得到白色结晶固体盐酸美金刚胺62.9g,收率80.7％,gc纯度99.1％。
实施案例2
室温下，向安装机械搅拌器和回流冷能装置的反应器中，依次加入1-氯-3,5-二甲基金刚烷88g甲酰胺170g，加毕，待放热过程结束后升至60℃保温搅拌8小时。反应降至室温，加入浓盐酸加热水解5小时，降温，反应液用氢氧化钠溶液调节至ph值为12～14，加入100ml二氯甲烷萃取，加入浓盐酸成盐，过滤，烘干，得到白色结晶固体盐酸美金刚胺59.7g,收率76.6％,gc纯度98.9％。
实施案例3
室温下，向安装机械搅拌器和回流冷能装置的反应器中，依次加入1-氯-3,5-二甲基金刚烷88g甲酰胺240g，加毕，待放热过程结束后升至60℃保温搅拌8小时。反应降至室温，加入浓盐酸加热水解5小时，降温，反应液用氢氧化钠溶液调节至ph值为12～14，加入100ml二氯甲烷萃取，加入浓盐酸成盐，过滤，烘干，得到白色结晶固体盐酸美金刚胺59.0g,收率75.7％,gc纯度98.8％。
实施案例4
室温下，向安装机械搅拌器和回流冷能装置的反应器中，依次加入1-氯-3,5-二甲基金刚烷88g甲酰胺140g，加毕，待放热过程结束后升至80℃保温搅拌6小时。反应降至室温，加入浓盐酸加热水解5小时，降温，反应液用氢氧化钠溶液调节至ph值为12～14，加入200ml乙醇萃取两次，合并乙醇相，加入浓盐酸成盐，过滤，烘干，得到白色结晶固体盐酸美金刚胺63.0g,收率80.9％,gc纯度99.2％。
实施案例5
室温下，向安装机械搅拌器和回流冷能装置的反应器中，依次加入1-氯-3,5-二甲基金刚烷88g甲酰胺140g，加毕，待放热过程结束后升至100℃保温搅拌4小时。反应降至室温，加入浓盐酸加热水解5小时，降温，反应液用氢氧化钠溶液调节至ph值为12～14，加入200ml乙醇萃取两次，合并乙醇相，加入浓盐酸成盐，过滤，烘干，得到白色结晶固体盐酸美金刚胺63.1g,收率81.0％,gc纯度99.5％。