本发明涉及药物的合成领域，具体涉及抗肿瘤药物奥拉帕尼的制备方法。
背景技术：
奥拉帕尼首先由英国生物技术公司KuDOS(库多斯)药物有限公司研发，是口服聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)抑制剂。主要阻滞DNA损伤修复，造成DNA损伤累积，最终杀死肿瘤细胞；除此之外，还能增加细胞对其他内外源DNA损伤因子的敏感性；抑制血管生成；增强正常细胞的免疫力，从而抵抗癌细胞的入侵。
奥拉帕尼对卵巢癌的治疗作用已获得高度认可。EMEA和FDA先后授予奥拉帕尼治疗卵巢癌的孤儿药认证。
奥拉帕尼的化学名称为4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮，其结构式为：
目前关于奥拉帕尼合成路线和制备方法报道情况如下：
1、文献J.Med.Chem.，2008，51：6581-6591报道了奥拉帕尼的合成方法：
缺点：该路线合成路线长，最后一步反应需要在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)条件进行反应，原料成本比较高，产物经制备液相纯化，不利于工业化生产。并且在实际制备过程步骤三反应中会有氰基水解不完全的副产物与水合肼进行环合，该路线很难保证中间体的纯度，最终影响奥拉帕尼药物的纯度，不利于奥拉帕尼药物的制备和临床应用。
2、专利CN201510651102.4公开了其中一条合成路线为：
该反应尽管避免了文献J.Med.Chem.，2008，51：6581-6591最后一步昂贵原料HBTU的使用，但该反应存在原料2-氟-5-甲酰基苯甲酸价格昂贵，化合物VIa(VIb)与苯酞制备化合物VIIIa收率低的问题(约60％)，导致产品整体收率不高，仍然不利于工业化生产。
针对现有技术存在的一系列问题，寻求原料廉价易得，反应步骤少，产品收率高，副产物低，适合工业化大生产合成路线，具有重要的意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种新的奥拉帕尼制备方法，该制备方法起始原料廉价易得，工艺路线简单，总收率高，副产物少，适合工业化生产。
本发明合成路线如下：
一种奥拉帕尼的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
a、苯酞(Ⅱ)与3-溴-4-氟苯甲醛(Ⅲ)在氢化钠及有机溶剂中反应制得化合物Ⅳ；
b、化合物Ⅳ与一水合肼在碱性及有机溶剂条件中反应生成化合物Ⅴ；
c、化合物Ⅴ与1-环丙甲酰基哌嗪在金属催化剂、碱及溴化钾条件中进行插羰基酰胺化反应制备终产物奥拉帕尼(Ⅰ)；
其中，步骤a所用的有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；苯酞(Ⅱ)与3-溴-4-氟苯甲醛(Ⅲ)摩尔比为1:0.9-1，氢化钠与苯酞(Ⅱ)摩尔比为1.5-1:1。
步骤b中所用的碱为甲醇钠或乙醇钠；有机溶剂为甲醇或乙醇；化合物Ⅳ与碱的摩尔比为1:5-15，优选1:10-15；化合物Ⅳ与一水合肼摩尔比为1:1.1；该反应用10％盐酸调节pH，优选pH值为1，效果最好。
步骤c所用的金属催化剂选自pd(PPh3)4，所用的碱选自磷酸钾、三乙胺或4-二甲氨基吡啶；化合物Ⅴ、1-环丙甲酰基哌嗪、碱摩尔比为1:0.9-1:2-3；化合物Ⅴ与溴化钾摩尔比为1:0.5-1。
本发明关于奥拉帕尼的制备方法，取得以下有益效果：
(1)步骤a在氢化钠及特定有机溶剂条件下反应，产品收率可以控制在85％以上。
(2)步骤c中采用金属催化剂进行催化，产品收率及纯度大大提高。
(3)该工艺起始原料廉价易得，合成路线简单，容易操作，产品总收率高，副产物少，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
化合物Ⅳ的制备
在氮气保护下，于反应瓶中加入氢化钠2.4g悬浮于二甲基亚砜150mL，室温搅拌1h，加入苯酞(Ⅱ)13.4g与3-溴-4-氟苯甲醛(Ⅲ)20.3g,室温继续搅拌2.5h终止反应。反应液经过减压干燥，剩余物用乙酸乙酯150ml溶解后，用去离子水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸馏除去溶剂得到白色晶体27.81g，收率为87％，HPLC纯度为99.82％。
实施例2
化合物Ⅳ的制备
在氮气保护下，于反应瓶中加入氢化钠3.6g悬浮于N，N-二甲基甲酰胺150mL，室温搅拌1h，加入苯酞(Ⅱ)13.4g与3-溴-4-氟苯甲醛(Ⅲ)18.27g，室温继续搅拌2.5h终止反应。反应液经过减压干燥，剩余物用乙酸乙酯150ml溶解后，用去离子水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸馏除去溶剂得到白色晶体25.87g。收率为90％，HPLC纯度为99.92％。
实施例3
化合物Ⅳ的制备
在氮气保护下，于反应瓶中加入氢化钠3.6g悬浮于四氢呋喃150mL，室温搅拌1h，加入苯酞(Ⅱ)13.4g与3-溴-4-氟苯甲醛(Ⅲ)20.3g，室温继续搅拌2.5h终止反应。反应液经过减压干燥，剩余物用乙酸乙酯150ml溶解后，用去离子水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸馏除去溶剂得到白色晶体29.37g。收率为92％，HPLC纯度为99.95％。
实施例4
化合物Ⅴ的制备
于反应瓶中加入化合物Ⅳ27.81g、甲醇钠1.305mol、甲醇200ml，回流搅拌反应1h，加入10％盐酸进行调节pH值至1，再加入6.24ml的80％(质量分数)一水合肼(0.0957mol)，搅拌反应3h，过滤，水洗，真空干燥得到固体26.97g，收率93％，纯度99.95％。
实施例5
化合物Ⅴ的制备
于反应瓶中加入化合物Ⅳ25.87g、乙醇钠0.81mol、乙醇200ml，回流搅拌反应1h，加入10％盐酸进行调节pH值至3，再加入5.81ml的80％(质量分数)一水合肼(0.0891mol)，搅拌反应3h，过滤，水洗，真空干燥得到固体24.32g，收率90％，纯度99.88％。
实施例6
化合物Ⅴ的制备
于反应瓶中加入化合物Ⅳ29.37g、乙醇钠(0.460mol)、乙醇200ml，回流搅拌反应1h，加入10％盐酸进行调节pH值至2，再加入6.58ml的80％(质量分数)一水合肼(0.101mol)，搅拌反应3h，过滤，水洗，真空干燥得到固体26.11g，收率85％，纯度99.79％。
实施例7
奥拉帕尼(Ⅰ)的制备
于圆底烧瓶中依次加入化合物Ⅴ26.99g，1-环丙甲酰基哌嗪12.49g,4.7gpd(PPh3)4，4-二甲氨基吡啶(0.162mol)，溴化钾9.64g,N,N-二甲基甲酰胺500ml，然后套上冷凝管，将其抽真空并冲入CO，反复多次，然后在冷凝管的上端套上一个充有一氧化碳的气球。将温度控制在120℃，不断搅拌反应，用TLC监测反应，待反应结束后将温度降至室温，混合物用乙酸乙酯萃取，纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空干燥得奥拉帕尼(Ⅰ)33.81g，收率96％，纯度99.93％。
实施例8
奥拉帕尼(Ⅰ)的制备
于圆底烧瓶中依次加入化合物Ⅴ24.32g，1-环丙甲酰基哌嗪11.26g，4.2gpd(PPh3)4，三乙胺(0.219mol)，溴化钾4.34g，N,N-二甲基甲酰胺500ml，然后套上冷凝管，将其抽真空并冲入CO，反复多次，然后在冷凝管的上端套上一个充有一氧化碳的气球。将温度控制在120℃，不断搅拌反应，用TLC监测反应，待反应结束后将温度降至室温，混合物用乙酸乙酯萃取，纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空干燥得奥拉帕尼(Ⅰ)29.85g，收率94％，纯度99.88％。
实施例9
奥拉帕尼(Ⅰ)的制备
于圆底烧瓶中依次加入化合物Ⅴ26.05g，1-环丙甲酰基哌嗪10.86g,4.5gpd(PPh3)4，碳酸钾21.62g，溴化钾4.65g,N,N-二甲基甲酰胺500ml，然后套上冷凝管，将其抽真空并冲入CO，反复多次，然后在冷凝管的上端套上一个充有一氧化碳的气球。将温度控制在120℃，不断搅拌反应，用TLC监测反应，待反应结束后将温度降至室温，混合物用乙酸乙酯萃取，纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空干燥得奥拉帕尼(Ⅰ)28.49g，收率93％，纯度99.86％。