用于减少TAU表达的化合物和方法与流程

本申请连同序列表一起以电子格式提交。序列表提供为2017年9月7日创建的名称为biol0285woseq_st25的文件，所述文件的大小为176kb。电子格式的序列表中的信息以引用的方式整体并入本文。提供用于减少细胞或动物中taumrna的量或活性，并且在某些情况下减少细胞或动物中tau蛋白的量的化合物、方法和药物组合物。此类化合物、方法和药物组合物可用于改善神经退行性疾病的至少一个症状。此类症状包括记忆丧失、运动功能丧失和神经原纤维包含体的数目和/或体积增加。此类神经退行性疾病包括tau蛋白病(tauopathy)、阿尔茨海默病(alzheimer′sdisease)、额颞痴呆(ftd)、ftdp-17、进行性核上性麻痹(psp)、慢性创伤性脑病(cte)、皮质基底节变性(cbd)、癫痫和德拉韦综合征(dravet′ssyndrome)。
背景技术：
：：tau的主要功能是结合并稳定微管，微管是涉及有丝分裂、胞质分裂和小泡运输的细胞骨架的重要结构组成部分。tau存在于多种组织中，但在神经元轴突中特别丰富。在人体内，存在六种通过外显子2、3和10的另选剪接所产生的tau同工型。在蛋白的n端处外显子2和3的剪接导致包含零个、一个或两个具有29个氨基酸的酸性结构域并且分别被称为0n、1n或2ntau。这些结构域对tau功能的影响不完全明了，但可能在与质膜的相互作用方面起作用。在c端处包含外显子10导致包含由外显子10编码的微管结合结构域。因为在tau中的别处存在3个微管结合结构域，所以这个tau同工型(包括有外显子10)被称为4rtau，其中‘r’是指微管结合结构域重复的数目。没有外显子10的tau被称为3rtau。因为较多微管结合结构域(4r相比于3r)增加与微管的结合，所以4rtau可能显著增加微管结合和组装。3r/4rtau之比是受发育调控的，其中胎儿组织只表达3rtau，而成年人体组织表达大约相等水平的3r/4rtau。偏离3r/4rtau的正常比率是神经退行性ftdtau蛋白病的特征。尚不清楚如何改变成年动物中晚期阶段的3r/4rtau比率会影响tau发病机制。丝氨酸-苏氨酸定向的磷酸化调控tau的微管结合能力。过度磷酸化促进tau从微管脱离。对tau的其他翻译后修饰已经得到描述，然而这些修饰的意义尚不清楚。tau的磷酸化也是受发育调控的，其中胎儿组织中的磷酸化较高，而成人中的磷酸化低得多。神经退行性病症的一个特征是tau磷酸化的异常增加。微管网络涉及细胞内的许多重要过程，包括保持细胞形态和操作运输机器所需的结构完整性。因为tau与微管的结合使微管稳定，所以tau可能是这些过程中的一些过程的关键介体，并且神经退行性疾病中正常tau的破坏可能破坏这些关键细胞过程中的一些过程。对于tau可能在神经退行性综合征中具有重要性的一个早期指示是认识到tau是阿尔茨海默病中神经纤维包含体的关键组成部分。事实上，神经原纤维包含体是过度磷酸化tau蛋白的聚集体。神经原纤维包含体连同含有β淀粉样蛋白的斑块一起是阿尔茨海默病的标志并且与认知损害显著相关。ad中95％的tau积累存在于神经元过程中并且被称作神经炎性营养不良。这种微管缔合蛋白与微管脱离并形成蛋白积累以及这与神经元毒性的关联的一个或多个过程尚未充分了解。神经元tau包含体不仅是阿尔茨海默病的病理特征，还是额颞痴呆(ftd)、psp和cbd亚群的病理特征。tau与神经退化之间的联系通过发现tau基因的突变导致ftd亚群而巩固。这些遗传学数据也强调了tau的3r∶4r比率的重要性。许多引起ftd的tau突变导致tau剪接的变化，这种变化导致外显子10的优先包含并因此导致4rtau增加。总体tau水平是正常的。是tau同工型变化、还是氨基酸变化、还是两者都导致神经退化仍不可知。最近数据表明psp也与4r∶3rtau比率增加相关联。为了帮助理解tau比率对神经退化的影响，使用包括tau启动子和外显子10的侧翼内含子序列的小基因产生基于一种剪接tau突变(n279k)的小鼠模型。和在人体内一样，这些小鼠展示与表达wttau的转基因动物相比有所增加的4rtau水平，并且发展出行为和运动异常以及脑和脊髓中聚集tau的积累。tau蛋白与多种脑部疾病相关联，包括：阿尔茨海默病、ftd、psp、cbd、拳击员痴呆、与染色体连锁的帕金森综合征(parkinsonism)、lytico-bodig病、缠结主导的痴呆、神经节神经胶质瘤、神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病(meningioangiomatosis)、亚急性硬化性全脑炎、铅毒性脑病、结节性硬化症、哈勒沃登-施帕茨病(hallervordeh-spatzdisease)、皮克病(pick′sdisease)、嗜银颗粒病(argyrophilicgraindisease)、皮质基底节变性或额颞叶变性等等。tau相关病症诸如ad是老年人痴呆的最常见原因。ad影响全世界估计1500万人和40％的85岁以上群体。ad的特征在于两个病例标志为：tau神经原纤维包含体(nft)和β淀粉样蛋白(aβ)斑块。目前缺乏用于治疗此类神经退行性疾病的可以接受的选择。因此本文的目的在于提供用于治疗此类疾病的方法。技术实现要素：本文提供用于减少taumrna的量或活性，并且在某些实施方案中减少细胞或动物中tau蛋白的量的化合物和方法。在某些实施方案中，动物患有神经退行性疾病。在某些实施方案中，动物患有tau蛋白病、阿尔茨海默病、额颞痴呆(ftd)、ftdp-17、进行性核上性麻痹(psp)、慢性创伤性脑病(cte)、皮质基底节变性(cbd)、癫痫或德拉韦综合征。在某些实施方案中，可用于减少taumrna的表达的化合物是寡聚化合物。在某些实施方案中，化合物编号814907可用于减少taumrna和/或tau蛋白的表达。还提供可用于预防或改善神经退行性疾病的至少一个症状的方法。在某些实施方案中，此类症状是记忆丧失、运动功能丧失和神经原纤维包含体的数目和/或体积增加。在某些实施方案中，预防或改善导致维持或提高记忆、维持或提高运动功能和/或维持或减少神经原纤维包含体的数目和/或体积。在某些实施方案中，症状的此类预防或改善是此类症状的进展速率降低或发作延缓。具体实施方式应理解，前文的一般描述和下文的详述都仅仅是示例性和说明性的而不是限制性的。在本文中，除非另外确切说明，否则单数的使用包括复数。如本文所用，除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式诸如“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。此外，除非另外明确说明，否则诸如“要素”或“组分”的术语涵盖包含一个单元的要素和组分与包含多于一个亚单元的要素和组分两者。本文所用的章节标题仅出于组织目的，并且不应解释为限制所述主题。本申请中引用的所有文献或文献的部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍和论文)关于本文所论述的文献部分明确地以引用的方式特此并入以及以引用的方式特此整体并入。定义除非提供确切的定义，否则结合本文所描述的分析化学、合成有机化学和医药化学所使用的命名法和这些化学领域的程序和技术为本领域熟知和常用的那些。如果允许，本公开通篇提及的所有专利、申请、已公布的申请和其他出版物以及其他数据以引用的方式整体并入本文。除非另外指出，否则以下术语具有以下含义：定义如本文所使用，“2′-脱氧核苷”意指包含如在天然存在的脱氧核糖核酸(dna)中存在的2′-h(h)呋喃糖基糖部分的核苷。在某些实施方案中，2′-脱氧核苷可包含修饰核碱基或可包含rna核碱基(尿嘧啶)。如本文所用，“2′-取代核苷”意指包含2′-取代糖部分的核苷。如本文所用，有关糖部分的“2′-取代”意指糖部分包含至少一个除h或oh之外的2′-取代基。如本文所用，“施用”意指向动物提供药剂。如本文所用，“动物”意指人类或非人类动物。如本文所用，“反义活性”意指可归因于反义化合物与其靶核酸的杂交的任何可检测和/或可测量的变化。在某些实施方案中，反义活性是与不存在反义化合物时的靶核酸水平或靶蛋白水平相比，靶核酸或由此类靶核酸编码的蛋白的量或表达的减少。如本文所用，“反义化合物”意指能够实现至少一种反义活性的寡聚化合物或寡聚双链体。如本文所用，有关治疗的“改善”意指至少一个症状相对于不存在治疗时的相同症状的好转。在某些实施方案中，改善是症状的严重程度或频率降低、或症状的发作延缓、或症状的严重程度或频率的进展减慢。在某些实施方案中，症状是记忆丧失、运动功能丧失或神经原纤维包含体的数目和/或体积增加。在某些实施方案中，这些症状的改善导致维持或提高记忆、维持或提高运动功能和/或维持或减少神经原纤维包含体的数目和/或体积。如本文所用，“神经退行性疾病的至少一个症状”包括记忆丧失、运动功能丧失或神经原纤维包含体的数目和/或体积增加。如本文所用，“双环核苷”或“bna”意指包含双环糖部分的核苷。如本文所用，“双环糖”或“双环糖部分”意指包含两个环的修饰糖部分，其中第二环通过连接第一环中的两个原子的桥而形成，从而形成双环结构。在某些实施方案中，双环糖部分的第一环是呋喃糖基部分。在某些实施方案中，双环糖部分不包含呋喃糖基部分。如本文所用，“手性富集群体”意指多个具有相同分子式的分子，其中群体内在特定手性中心含有特定立体化学构型的分子的数目或百分比大于当特定手性中心是立构无规的时预期群体内在相同特定手性中心含有相同特定立体化学构型的分子的数目或百分比。在每个分子内具有多个手性中心的分子的手性富集群体可含有一个或多个立体无规手性中心。在某些实施方案中，分子是修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，分子是包含修饰寡核苷酸的化合物。如本文所用，“可裂解部分”意指在生理条件下例如在细胞、动物或人体内被裂解的键或原子团。如本文所用，有关寡核苷酸的“互补”意指当寡核苷酸的核碱基序列和另一核酸在相反方向上比对时，寡核苷酸或其一个或多个区的至少70％的核碱基和另一核酸或其一个或多个区的核碱基的能够彼此氢键合。互补核碱基意指能够与另一核碱基形成氢键的核碱基。互补核碱基对包括腺嘌呤(a)和胸腺嘧啶(t)、腺嘌呤(a)和尿嘧啶(u)、胞嘧啶(c)和鸟嘌呤(g)、5-甲基胞嘧啶(mc)和鸟嘌呤(g)。互补寡核苷酸和/或核酸不必在每个核苷处均具有核碱基互补性。相反，容忍一些错配。如本文所用，有关寡核苷酸的“完全互补”或“100％互补”意指寡核苷酸在寡核苷酸的每个核苷处均与另一寡核苷酸或核酸互补。如本文所用，“缀合基团”意指直接或间接连接至寡核苷酸的原子团。缀合基团包括缀合部分和将缀合部分连接至寡核苷酸的缀合接头。如本文所用，“缀合接头”意指包含至少一个将缀合部分连接至寡核苷酸的键的原子团。如本文所用，“缀合部分”意指通过缀合接头连接至寡核苷酸的原子团。如本文所用，在寡核苷酸语境下的“接续”是指彼此紧邻的核苷、核碱基、糖部分或核苷间键合。例如，“接续核碱基”意指彼此以一定顺序紧邻的核碱基。如本文所用，“缺口体(gapmer)”意指内部区具有多个支持位于具有一个或多个核苷的外部区之间的核糖核酸酶h裂解的核苷的修饰寡核苷酸，其中包含内部区的核苷化学上不同于包含外部区的一个或多个核苷。内部区可被称为“缺口(gap)”并且外部区可被称为“翼(wing)”。除非另外指出，否则“缺口体”是指糖基序。除非另外指出，否则缺口体的缺口的核苷的糖部分是未修饰2′-脱氧呋喃糖基。因此，术语“moe缺口体”指示在翼和2′-脱氧核苷的缺口中均具有2′-moe核苷的糖基序的缺口体。除非另外指出，否则moe缺口体可包含一个或多个修饰核苷间键合和/或修饰核碱基，并且此类修饰不必遵循糖修饰的缺口体模式。如本文所用，“杂交”意指互补寡核苷酸和/或核酸的配对或退火。虽然不限于特定机制，但杂交的最常见机制涉及氢键合，氢键合可以是互补核碱基之间的沃森-克里克(watson-crick)、胡斯坦(hoogsteen)或反向胡斯坦氢键合。如本文所使用，术语“核苷间键合”是寡核苷酸中相邻核苷之间的共价键合。如本文所用，“修饰核苷间键合”意指除磷酸二酯核苷间键合之外的任何核苷间键合。“硫代磷酸酯键合”是磷酸二酯核苷间键合的一个非桥接氧原子经硫原子置换的修饰核苷间键合。如本文所用，“接头-核苷”意指将寡核苷酸直接或间接连接至缀合部分的核苷。接头-核苷位于寡聚化合物的缀合接头内。即使接头-核苷与寡核苷酸接续，它们也不被认为是寡聚化合物的寡核苷酸部分的一部分。如本文所用，“非双环修饰糖部分”意指包含不在糖的两个原子之间形成桥从而形成第二环的修饰(诸如取代基)的修饰糖部分。如本文所用，“错配”或“非互补”意指当第一寡聚化合物和第二寡聚化合物比对时，第一寡核苷酸的核碱基与第二寡核苷酸或靶核酸的对应核碱基不互补。如本文所用，“moe”意指甲氧基乙基。“2′-moe”意指在呋喃糖基环的2′位上的-och2ch2och3基团。如本文所用，“基序”意指寡核苷酸中未修饰和/或修饰糖部分、核碱基和/或核苷间键合的模式。除非另外指定，否则如本文所用，“mrna”意指编码蛋白的rna并且包括前mrna和成熟前mrna。如本文所用，“核碱基”意指未修饰核碱基或修饰核碱基。如本文所用，“修饰核碱基”是腺嘌呤(a)、胸腺嘧啶(t)、胞嘧啶(c)、尿嘧啶(u)和鸟嘌呤(g)。如本文所用，“修饰核碱基”是除能够与至少一个未修饰核碱基配对的未修饰a、t、c、u或g之外的原子团。“5-甲基胞嘧啶”是修饰核碱基。通用碱基是可与五种未修饰核碱基中的任一种配对的修饰核碱基。如本文所用，“核碱基序列”意指核酸或寡核苷酸中独立于任何糖或核苷间键合修饰接续核碱基的顺序。如本文所用，“核苷”意指包含核碱基和糖部分的化合物。核碱基和糖部分各自独立地是未修饰或修饰的。如本文所用，“修饰核苷”意指包含修饰核碱基和/或修饰糖部分的核苷。修饰核苷包括缺乏核碱基的碱性核苷。“连接的核苷”是以连续顺序连接的核苷(即，在那些连接的核苷之间不存在额外的核苷)。如本文所用，“寡聚化合物”意指寡核苷酸和任选地一个或多个附加特征诸如缀合基团或末端基团。寡聚化合物可以是与第二寡聚化合物配对的或可以是不配对的，第二寡聚化合物与第一寡聚化合物互补。“单链寡聚化合物”是未配对寡聚化合物。术语“寡聚双链体”意指由两种具有互补核碱基序列的寡聚化合物形成的双链体。寡聚双链体的每种寡聚化合物可称为“双链体寡聚化合物”。如本文所用，“寡核苷酸”意指通过核苷间键合连接的连接核苷链，其中每个核苷和核苷间键合可以是修饰或未修饰的。除非另外指出，否则寡核苷酸由8-50个连接核苷组成。如本文所用，“修饰寡核苷酸”意指一种寡核苷酸，其中至少一个核苷或核苷间键合是修饰的。如本文所用，“未修饰寡核苷酸”意指不包含任何核苷修饰或核苷间修饰的寡核苷酸。如本文所使用，“药学上可接受的载剂或稀释剂”意指合适用于向动物施用的任何物质。某些此类载剂使得药物组合物能够配制成例如由受试者口服摄取的片剂、丸剂、糖衣药丸、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆、浆料、混悬液和锭剂。在某些实施方案中，药学上可接受的载剂或稀释剂是无菌水、无菌盐水或无菌缓冲溶液。如本文所使用，“药学上可接受的盐”意指化合物(诸如反义化合物)的生理上和药学上可接受的盐，即，保留母体化合物的所需生物活性且不会赋予非所需的毒理学效应的盐。如本文所使用，“药物组合物”意指合适用于对受试者施用的物质的混合物。例如，药物组合物可包含反义化合物和无菌水溶液。在某些实施方案中，药物组合物在对某些细胞系的自由吸收测定中展示活性。如本文所用，“磷部分”意指包含磷原子的原子团。在某些实施方案中，磷部分包含单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯或硫代磷酸酯。如本文所用，“前药”意指在体外以在动物或细胞内转化成不同形式的形式的治疗剂。通常，前药在动物内的转化通过细胞或组织中存在的酶(例如，内源酶或病毒酶)的作用或者通过生理条件促进。如本文所用，“减少或抑制量或活性”是指相对于未治疗或对照样品的转录表达或活性减少或阻断转录表达或活性，并且不一定指示完全消除转录表达或活性。如本文所用，“rnai化合物”意指至少部分地通过risc或ago2起作用来调节靶核酸和/或由靶核酸编码的蛋白的反义化合物。rnai化合物包括但不限于双链sirna、单链rna(ssrna)和微rna，包括微rna模拟物。在某些实施方案中，rnai化合物调节靶核酸的量、活性和/或剪接。术语rnai化合物不包括通过核糖核酸酶h起作用的反义化合物。如本文所用，有关寡核苷酸的“自身互补”意指寡核苷酸至少部分地与自身杂交。如本文所用，“标准细胞分析”意指实施例1中所述的分析和其合理的变型。如本文所用，具有相同分子式的分子群体的语境中的“立构无规手性中心”意指具有无规立体化学构型的手性中心。例如，在包含立构无规手性中心的分子群体中，具有立构无规手性中心的(s)构型的分子数可能但不必与具有立构无规手性中心的(r)构型的分子数相同。当手性中心的立体化学构型是未设计成控制立体化学构形的合成方法的结果时，被认为是无规的。在某些实施方案中，立构无规手性中心是立构无规硫代磷酸酯核苷间键合。如本文所用，“糖部分”意指未修饰糖部分或修饰糖部分。如本文所用，“未修饰糖部分”意指2′-oh(h)呋喃糖基部分(如存在于rna中(“未修饰rna糖部分”))或2′-h(h)部分(如存在于dna中(“未修饰dna糖部分”))。未修饰糖部分在1′、3′和4′位各有一个氢，在3′位有一个氧并且在5′位有两个氢。如本文所用，“修饰糖部分”或“修饰糖”意指修饰呋喃糖基糖部分或糖替代物。如本文所用，修饰呋喃糖基糖部分意指包含非氢取代基代替未修饰糖部分的至少一个氢的呋喃糖基糖。在某些实施方案中，修饰呋喃糖基糖部分是2′-取代糖部分。此类修饰呋喃糖基糖部分包括双环糖和非双环糖。如本文所用，“糖替代物”意指具有除呋喃糖基部分之外的可以将核碱基连接至寡核苷酸中的另一基团诸如核苷间键合、缀合基团或末端基团的部分的修饰糖部分。包含糖替代物的修饰核苷可并入到寡核苷酸内的一个或多个位置中，并且此类寡核苷酸能够与互补寡聚化合物或核酸杂交。如本文所用，“靶核酸”和“靶rna”意指反义化合物被设计成影响其的核酸。如本文所用，“靶区域”意指寡聚化合物被设计成与之杂交的靶核酸的一部分。如本文所用，“末端基团”意指与寡核苷酸的末端共价连接的化学基团或原子团。如本文所用，“治疗有效量”意指向动物提供治疗益处的药剂的量。例如，治疗有效量使疾病的症状好转。本公开提供以下非限制性编号的实施方案：实施方案1：一种根据下式的修饰寡核苷酸：(seqidno：8)。与本文的定义和公开一致，实施方案1的化合物可通过慎重控制任一键合、所有键合的立体化学或不控制键合的立体化学制成。实施方案2：一种寡聚化合物，其包含根据下式的修饰寡核苷酸：mcesmceogestestestdstdsmcdstdstdsadsmcdsmcdsaesmceomcesmceste；其中，a＝腺嘌呤，mc＝5-甲基胞嘧啶，g＝鸟嘌呤，t＝胸腺嘧啶，e＝2′-moe核苷，d＝2′-脱氧核苷，s＝硫代磷酸酯核苷间键合，并且o＝磷酸二酯核苷间键合。实施方案3：如实施方案2所述的寡聚化合物，其包含缀合基团。实施方案4：一种寡聚双链体，其包含如实施方案2或实施方案3所述的寡聚化合物。实施方案5：一种反义化合物，其包含以下或由以下组成：根据实施方案1所述的修饰寡核苷酸、根据实施方案2或实施方案3所述的寡聚化合物或根据实施方案4所述的寡聚双链体。实施方案6：一种药物组合物，其包含根据实施方案1所述的修饰寡核苷酸、根据实施方案2或实施方案3所述的寡聚化合物或根据实施方案4所述的寡聚双链体或其盐以及药学上可接受的载剂或稀释剂。实施方案7：如实施方案6所述的组合物，其中所述盐是钠盐。实施方案8：一种方法，其包括向动物施用根据实施方案6或实施方案7所述的药物组合物。实施方案9：一种治疗与tau相关联的疾病的方法，其包括向患有与tau相关联的疾病或处于发展所述疾病的风险的个体施用治疗有效量的根据实施方案6或实施方案7所述的药物组合物，从而治疗所述与tau相关联的疾病。实施方案10：如实施方案9所述的方法，其中所述与tau相关联的疾病是神经退行性疾病。实施方案11：如实施方案10所述的方法，其中所述神经退行性疾病是以下中的任一个：tau蛋白病、阿尔茨海默病、额颞痴呆(ftd)、ftdp-17、进行性核上性麻痹(psp)、慢性创伤性脑病(cte)、皮质基底节变性(cbd)、癫痫或德拉韦综合征。实施方案12：如实施方案10或实施方案11所述的方法，其中所述神经退行性疾病的至少一个症状是改善的。实施方案13：如实施方案12所述的方法，其中所述症状是以下中的任一个：记忆丧失、运动功能丧失和神经原纤维包含体的数目和/或体积增加。实施方案14：一种根据下式的修饰寡核苷酸：(seqidno：8)或其盐。实施方案15.如实施方案14所述的修饰寡核苷酸，其是所述式的钠盐。实施方案16.一种包含修饰寡核苷酸的化合物，其中所述修饰寡核苷酸是由5′翼段、中心缺口段和3′翼段组成的缺口体，其中：所述5′翼段由五个2′-moe核苷组成，所述中心缺口段由八个2′-脱氧核苷组成，并且所述3′翼段由五个2′-moe核苷组成；其中所述修饰寡核苷酸具有核碱基序列5′-ccgttttcttaccaccct-3′(seqidno：8)，其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶；并且其中所述修饰寡核苷酸的所述核苷间键合从5′至3′为sossssssssssssoss，其中每个s是硫代磷酸酯键合并且每个o是磷酸二酯键合。实施方案17.一种修饰寡核苷酸，其中所述修饰寡核苷酸是由5′翼段、中心缺口段和3′翼段组成的缺口体，其中：所述5′翼段由五个2′-moe核苷组成，所述中心缺口段由八个2′-脱氧核苷组成，并且所述3′翼段由五个2′-moe核苷组成；其中所述修饰寡核苷酸具有核碱基序列5′-ccgttttcttaccaccct-3′(seqidno：8)，其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶；并且其中所述修饰寡核苷酸的所述核苷间键合从5′至3′为sossssssssssssoss，其中每个s是硫代磷酸酯键合并且每个o是磷酸二酯键合。实施方案18.一种如实施方案14、15或17中任一项所述的修饰寡核苷酸的手性富集群体，其中所述群体富含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸包含至少一个具有特定立体化学构型的特定硫代磷酸酯核苷间键合。实施方案19.如实施方案18所述的手性富集群体，其中所述群体富含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸包含至少一个具有(sp)构型的特定硫代磷酸酯核苷间键合。实施方案20.如实施方案18所述的手性富集群体，其中所述群体富含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸包含至少一个具有(rp)构型的特定硫代磷酸酯核苷间键合。实施方案21.如实施方案18所述的手性富集群体，其中所述群体富含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸在每个硫代磷酸酯核苷间键合处具有特定的、独立选择的立体化学构型。实施方案22.如实施方案21所述的手性富集群体，其中所述群体富含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸在每个硫代磷酸酯核苷间键合处具有(sp)构型。实施方案23.如实施方案21所述的手性富集群体，其中所述群体富含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸在每个硫代磷酸酯核苷间键合处具有(rp)构型。实施方案24.如实施方案21所述的手性富集群体，其中所述群体富含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸在一个特定硫代磷酸酯核苷间键合处具有(rp)构型并且在每个其余硫代磷酸酯核苷间键合处具有(sp)构型。实施方案25.如实施方案18或实施方案21所述的手性富集群体，其中所述群体富含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸在5′至3′方向上具有至少3个接续的以rp、sp和sp构型的硫代磷酸酯核苷间键合。实施方案26.一种如实施方案1-17中任一项所述的修饰寡核苷酸的手性富集群体，其中所述修饰寡核苷酸的所有所述硫代磷酸酯核苷间键合是立构无规的。实施方案27.一种药物组合物，其包含如实施方案14、15或17中任一项所述的修饰寡核苷酸和药学上可接受的稀释剂或载剂。实施方案28.一种药物组合物，其包含如实施方案18-26中任一项所述的修饰寡核苷酸的群体和药学上可接受的稀释剂或载剂。实施方案29.如实施方案27或实施方案28所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的稀释剂是磷酸盐缓冲盐水(pbs)或人工csf(acsf)。实施方案30.如实施方案27或实施方案28所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上由所述修饰寡核苷酸和磷酸盐缓冲盐水(pbs)或人工csf(acsf)组成。i.某些寡核苷酸在某些实施方案中，本文提供由连接核苷组成的寡核苷酸。寡核苷酸可以是未修饰寡核苷酸(rna或dna)或可以是修饰寡核苷酸。修饰寡核苷酸相对于未修饰rna或dna包含至少一处修饰。即，修饰寡核苷酸包含至少一个修饰核苷(其包含修饰糖部分和/或修饰核碱基)和/或至少一个修饰核苷间键合。a.某些修饰核苷修饰核苷包含修饰糖部分、或修饰核碱基、或修饰糖部分和修饰核碱基两者。1.某些糖部分在某些实施方案中，修饰糖部分是非双环修饰糖部分。在某些实施方案中，修饰糖部分是双环或三环糖部分。在某些实施方案中，修饰糖部分是糖替代物。此类糖替代物可包含一个或多个对应于其他类型修饰糖部分的那些取代的取代。在某些实施方案中，修饰糖部分是非双环修饰糖部分，其包含具有一个或多个取代基的呋喃糖基，这些取代基中没有取代基桥接呋喃糖基环的两个原子以形成双环结构。此类非桥接取代基可以在呋喃糖基的任一位置，包括但不限于在2′、4′和/或5′位的取代基。在某些实施方案中，非双环修饰糖部分的一个或多个非桥接取代基是支链的。合适于非双环修饰糖部分的2′取代基的实例包括但不限于：2′-f、2′-och3(“ome”或“o-甲基”)和2′-o(ch2)2och3(“moe”)。在某些实施方案中，2′-取代基选自：卤代、烯丙基、氨基、叠氮基、sh、cn、ocn、cf3、ocf3、o-c1-c10烷氧基、o-c1-c10取代烷氧基、o-c1-c10烷基、o-c1-c10取代烷基、s-烷基、n(rm)-烷基、o-烯基、s-烯基、n(rm)-烯基、o-炔基、s-炔基、n(rm)-炔基、o-亚烷基-o-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、o-烷芳基、o-芳烷基、o(ch2)2sch3、o(ch2)2on(rm)(rn)或och2c(＝o)-n(rm)(rn)，其中每个rm和rn独立地是h、氨基保护基或取代或未取代c1-c10烷基，并且2′-取代基描述于cook等人，u.s.6,531,584；cook等人，u.s.5,859,221；和cook等人，u.s.6,005,087。这些2′-取代基的某些实施方案可经一个或多个独立地选自以下的取代基进一步取代：羟基、氨基、烷氧基、羧基、苯甲基、苯基、硝基(no2)、巯基、硫代烷氧基、硫代烷基、卤素、烷基、芳基、烯基和炔基。合适于非双环修饰糖部分的4′-取代基的实例包括但不限于烷氧基(例如，甲氧基)、烷基和manoharan等人，wo2015/106128中所述的那些。合适于非双环修饰糖部分的5′取代基的实例包括但不限于：5′-甲基(r或s)、5′-乙烯基和5′-甲氧基。在某些实施方案中，非双环修饰糖部分包含多于一个非桥接糖取代基，例如2′-f-5′-甲基糖部分以及migawa等人，wo2008/101157和rajeev等人，us2013/0203836中所述的修饰糖部分和修饰核苷。在某些实施方案中，2′-取代非双环修饰核苷包含有包含选自以下的非桥接2′-取代基的糖部分：f、nh2、n3、ocf3、och3、o(ch2)3nh2、ch2ch＝ch2、och2ch＝ch2、och2ch2och3、o(ch2)2sch3、o(ch2)2on(rm)(rn)、o(ch2)2o(ch2)2n(ch3)2和n-取代乙酰胺(och2c(＝o)-n(rm)(rn))，其中每个rm和rn独立地是h、氨基保护基或取代或未取代c1-c10烷基。在某些实施方案中，2′-取代核苷非双环修饰核苷包含有包含选自以下的非桥接2′-取代基的糖部分：f、ocf3、och3、och2ch2och3、o(ch2)2sch3、o(ch2)2on(ch3)2、o(ch2)2o(ch2)2n-(ch3)2和och2c(＝o)-n(h)ch3(“nma”)。在某些实施方案中，2′-取代非双环修饰核苷包含有包含选自以下的非桥接2′-取代基的糖部分：f、och3和och2ch2och3。某些修饰糖部分包含桥接呋喃糖基环的两个原子以形成第二环从而产生双环糖部分的取代基。在某些此类实施方案中，双环糖部分在4′呋喃糖环原子与2′呋喃糖环原子之间包含桥。此类4′至2′桥接糖取代基的实例包括但不限于：4′-ch2-2′、4′-(ch2)2-2′、4′-(ch2)3-2′、4′-ch2-o-2′(“lna”)、4′-ch2-s-2′、4′-(ch2)2-o-2′(“ena”)、4′-ch(ch3)--o-2′(称为“限制性乙基”或“cet”)、4′-ch2-o-ch2-2′、4′-ch2-n(r)-2′、4′-c-h(ch2och3)-o-2′(“限制性moe”或“cmoe”)及其类似物(参见例如seth等人，u.s.7,399,845；bhat等人，u.s.7,569,686；swayze等人，u.s.7,741,457；和swayze等人，u.s.8,022,193)、4′-c(ch3)(ch3)-o-2′及其类似物(参见例如seth等人，u.s.8,278,283)、4′-ch2-n(och3)-2′及其类似物(参见例如prakash等人，u.s.8,278,425)、4′-ch2-o-n(ch3)-2′(参见例如allerson等人，u.s.7,696,345和allerson等人，u.s.8,124,745)、4′-ch2-c-(h)(ch3)-2′(参见例如zhou等人，j.org.chem.，2009，74，118-134)、4′-ch2-c-(＝ch2)-2′及其类似物(参见例如seth等人，u.s.8,278,426)、4′-c(rarb)-n(r)-o-2′、4′-c(rarb)-o-n(r)-2′、4′-ch2-o-n(r)-2′和4′-ch2-n(r)-o-2′，其中每个r、ra和rb独立地是h、保护基或c1-c12烷基(参见例如imanishi等人，u.s.7,427,672)。在某些实施方案中，此类4′至2′桥独立地包含1至4个独立地选自以下的连接基团：-[c(ra)(rb)]n-、-[c(ra)(rb)]n-o-、-c(ra)＝c(rb)-、-c(ra)＝n-、-c(＝nra)-、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-o-、-si(ra)2-、-s(＝o)x-和-n(ra)-；其中：x是0、1或2；n是1、2、3或4；每个ra和rb独立地是h、保护基、羟基、c1-c12烷基、取代c1-c12烷基、c2-c12烯基、取代c2-c12烯基、c2-c12炔基、取代c2-c12炔基、c5-c20芳基、取代c5-c20芳基、杂环基、取代杂环基、杂芳基、取代杂芳基、c5-c7脂环基、取代c5-c7脂环基、卤素、oj1、nj1j2、sj1、n3、cooj1、酰基(c(＝o)-h)、取代酰基、cn、磺酰基(s(＝o)2-j1)或次磺酰基(s(＝o)-j1)；并且每个j1和j2独立地是h、c1-c12烷基、取代c1-c12烷基、c2-c12烯基、取代c2-c12烯基、c2-c12炔基、取代c2-c12炔基、c5-c20芳基、取代c5-c20芳基、酰基(c(＝o)-h)、取代酰基、杂环基、取代杂环基、c1-c12氨基烷基、取代c1-c12氨基烷基或保护基。另外的双环糖部分在本领域中是已知的，参见例如：freier等人，nucleicacidsresearch，1997，25(22)，4429-4443；albaek等人，j.org.chem.，2006，71，7731-7740；singh等人，chem.commun.，1998，4，455-456；koshkin等人，tetrahedron，1998，54，3607-3630；kumar等人，bioorg.med.chem.lett.，1998，8，2219-2222；singh等人，j.org.chem.，1998，63，10035-10039；srivastava等人，j.am.chem.soc.，20017，129，8362-8379；wengel等人，u.s.7,053,207；imanishi等人，u.s.6,268,490；imanishi等人，u.s.6,770,748；imanishi等人，u.s.re44，779；wengel等人，u.s.6,794,499；wengel等人，u.s.6,670,461；wengel等人，u.s.7,034,133；wengel等人，u.s.8,080,644；wengel等人，u.s.8,034,909；wengel等人，u.s.8,153,365；wengel等人，u.s.7,572,582；和ramasamy等人，u.s.6,525,191；torsten等人，wo2004/106356；wengel等人，wo1999/014226；seth等人，wo2007/134181；seth等人，u.s.7,547,684；seth等人，u.s.7,666,854；seth等人，u.s.8,088,746；seth等人，u.s.7,750,131；seth等人，u.s.8,030,467；seth等人，u.s.8,268,980；seth等人，u.s.8,546,556；seth等人，u.s.8,530,640；migawa等人，u.s.9,012,421；seth等人，u.s.8,501,805；和美国专利公布号allerson等人，us2008/0039618和migawa等人，us2015/0191727。在某些实施方案中，双环糖部分和并入此类双环糖部分的核苷通过同分异构构型被进一步定义。例如，lna核苷(如本文所述)可呈α-l构型或呈β-d构型。已将α-l-亚甲基氧基(4′-ch2-o-2′)或α-l-lna双环核苷并入到显示反义活性的寡核苷酸中(frieden等人，nucleicacidsresearch，2003，21，6365-6372)。在本文中，双环核苷的一般描述包括两种同分异构构型。除非另外指明，否则当在本文例示的实施方案中识别具体双环核苷(例如lna或cet)的位置时，它们呈β-d构型。在某些实施方案中，修饰糖部分包含一个或多个非桥接糖取代基和一个或多个桥接糖取代基(例如，5′-取代糖和4′-2′桥接糖)。在某些实施方案中，修饰糖部分是糖替代物。在某些此类实施方案中，糖部分的氧原子例如经硫、碳或氮原子置换。在某些此类实施方案中，此类修饰糖部分还包含如本文所述的桥接取代基和/或非桥接取代基。例如，某些糖替代物包含4′-硫原子和2′-位(参见例如bhat等人，u.s.7,875,733和bhat等人，u.s.7,939,677)和/或5′位处的取代。在某些实施方案中，糖替代物包含具有除了5个原子以外的环。例如，在某些实施方案中，糖替代物包含六元四氢吡喃(“thp”)。此类四氢吡喃可被进一步修饰或取代。包含此类修饰四氢吡喃的核苷包括但不限于己糖醇核酸(“hna”)、anitol核酸(“ana”)、甘露醇核酸(“mna”)(参见例如leumann，cj.bioorg.&med.chem.2002，10，841-854)、氟代hna：(“f-hna”，参见例如swayze等人，u.s.8,088,904；swayze等人，u.s.8,440,803；swayze等人，u.s.8,796,437；和swayze等人，u.s.9,005,906；f-hna也可被称为f-thp或3′-氟代四氢呋喃)和具有下式的包含另外的修饰thp化合物的核苷：其中，独立地，对于所述修饰thp核苷中的每一种：bx是核碱基部分；t3和t4各自独立地是将修饰thp核苷连接至寡核苷酸的其余部分的核苷间连接基团，或者t3和t4之一是将修饰thp核苷连接至寡核苷酸的其余部分的核苷间连接基团并且t3和t4的另一个是h、羟基保护基、连接缀合基团或5′或3′端基；q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自独立地是h、c1-c6烷基、取代c1-c6烷基、c2-c6烯基、取代c2-c6烯基、c2-c6炔基或取代c2-c6炔基；并且r1和r2中的每个独立地选自以下：氢、卤素、取代或未取代烷氧基、nj1j2、sj1、n3、oc(＝x)j1、oc(＝x)nj1j2、nj3c(＝x)nj1j2和cn，其中x是o、s或nj1，并且每个j1、j2和j3独立地是h或c1-c6烷基。在某些实施方案中，提供了修饰thp核苷，其中q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自是h。在某些实施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中至少一个不是h。在某些实施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中至少一个是甲基。在某些实施方案中，提供了修饰thp核苷，其中r1和r2之一是f。在某些实施方案中，r1是f且r2是h，在某些实施方案中，r1是甲氧基且r2是h，并且在某些实施方案中，r1是甲氧基乙氧基且r2是h。在某些实施方案中，糖替代物包含具有多于5个原子和多于一个杂原子的环。例如，包含吗啉代糖部分的核苷以及它们在寡核苷酸中的用途已有所报道(参见例如braasch等人，biochemistry，2002，41，4503-4510和summerton等人，u.s.5,698,685；summerton等人，u.s.5,166,315；summerton等人，u.s.5,185,444；和summerton等人，u.s.5,034,506)。如本文所用，术语“吗啉代”意指具有以下结构的糖替代物：在某些实施方案中，可例如通过添加或改变来自上文吗啉代结构的各种取代基来修饰吗啉代。此类糖替代物在本文中被称为“修饰吗啉代”。在某些实施方案中，糖替代物包含无环部分。包含此类无环糖替代物的核苷和寡核苷酸的实例包括但不限于：肽核酸(“pna”)、无环丁基核酸(参见例如kumar等人，org.biomol.chem.，2013，11，5853-5865)以及manoharan等人，wo2011/133876中所述的核苷和寡核苷酸。许多可用于修饰核苷中的其他双环和三环糖和糖替代物环体系也是本领域中已知的。2.某些修饰核碱基在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含一个或多个包含未修饰核碱基的核苷。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含一个或多个包含修饰核碱基的核苷。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含一个或多个不包含核碱基的核苷(被称为无碱基核苷)。在某些实施方案中，修饰核碱基选自：5-取代嘧啶、6-氮杂嘧啶、烷基或炔基取代嘧啶、烷基取代嘌呤以及n-2、n-6和o-6取代嘌呤。在某些实施方案中，修饰核碱基选自：2-氨基丙基腺嘌呤、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、6-n-甲基鸟嘌呤、6-n-甲基腺嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-丙炔基(-c≡c-ch3)尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-核糖基尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-卤代嘌呤、8-氨基嘌呤、8-硫醇嘌呤、8-硫代烷基嘌呤、8-羟基嘌呤、8-氮杂嘌呤和其他8-取代嘌呤、5-卤代尿嘧啶特别是5-溴尿嘧啶、5-三氟甲基尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶和5-卤代胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、7-甲基腺嘌呤、2-f-腺嘌呤、2-氨基腺嘌呤、7-脱氮杂鸟嘌呤、7-脱氮杂腺嘌呤、3-脱氮杂鸟嘌呤、3-脱氮杂腺嘌呤、6-n-苯甲酰基腺嘌呤、2-n-异丁酰基鸟嘌呤、4-n-苯甲酰基胞嘧啶、4-n-苯甲酰基尿嘧啶、5-甲基4-n-苯甲酰基胞嘧啶、5-甲基4-n-苯甲酰基尿嘧啶、通用碱基、疏水性碱基、混杂碱基、大小扩大的碱基和氟化碱基。另外的修饰核碱基包括三环嘧啶，诸如1，3-二氮杂吩噁嗪-2-酮、1，3-二氮杂吩噻嗪-2-酮和9-(2-氨基乙氧基)-1，3-二氮杂吩噁嗪-2-酮(g-夹钳)。修饰核碱基还可包括其中嘌呤或嘧啶碱基经其他杂环例如7-脱氮-腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、2-氨基吡啶和2-吡啶酮置换的那些。另外的核碱基包括merigan等人，u.s.3,687,808中公开的核碱基；theconciseencyclopediaofpolymerscienceandengineering，kroschwitz，j.i.编，johnwiley&sons，1990，858-859，englisch等人，angewandtechemie，国际版，1991，30，613，sanghvi，y.s.，第15章，antisenseresearchandapplications，crooke，s.t.和lebleu，b.编，crcpress，1993，273-288中公开的核碱基；以及antisensedrugtechnology，crookes.t.编，crcpress，2008，163-166和442-443，第6章和第15章中公开的核碱基。教导某些上文说明的修饰核碱基以及其他修饰核碱基的制备的公布包括但不限于：manohara等人，us2003/0158403；manoharan等人，us2003/0175906；dinh等人，u.s.4,845,205；spielvogel等人，u.s.5,130,302；rogers等人，u.s.5,134,066；bischofberger等人，u.s.5,175,273；urdea等人，u.s.5,367,066；benner等人，u.s.5,432,272；matteucci等人，u.s.5,434,257；gmeiner等人，u.s.5,457,187；cook等人，u.s.5,459,255；froehler等人，u.s.5,484,908；matteucci等人，u.s.5,502,177；hawkins等人，u.s.5,525,711；haralambidis等人，u.s.5,552,540；cook等人，u.s.5,587,469；froehler等人，u.s.5,594,121；switzer等人，u.s.5,596,091；cook等人，u.s.5,614,617；froehler等人，u.s.5,645,985；cook等人，u.s.5,681,941；cook等人，u.s.5,811,534；cook等人，u.s.5,750,692；cook等人，u.s.5,948,903；cook等人，u.s.5,587,470；cook等人，u.s.5,457,191；matteucci等人，u.s.5,763,588；froehler等人，u.s.5,830,653；cook等人，u.s.5,808,027；cook等人，6,166,199；和matteucci等人，u.s.6,005,096。3.某些修饰核苷间键合在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的核苷可使用任何核苷间键合连接在一起。通过是否存在磷原子来定义两大类核苷间连接基团。代表性含磷核苷间键合包括但不限于磷酸酯，其含有磷酸二酯键(“p＝o”)(也被称为未修饰或天然存在的键合)，磷酸三酯，甲基膦酸酯，氨基磷酸酯和硫代磷酸酯(“p＝s”)以及二硫代磷酸酯(“hs-p＝s”)。代表性不含磷核苷间连接基团包括但不限于亚甲基甲基亚氨基(-ch2-n(ch3)-o-ch2-)、硫二酯、硫羰氨基甲酸酯(-o-c(＝o)(nh)-s-)；硅氧烷(-o-sih2-o-)；和n，n′-二甲基肼(-ch2-n(ch3)-n(ch3)-)。与天然存在的磷酸酯键合相比，修饰核苷间键合可用来改变(通常为增加)寡核苷酸的核酸酶抗性。制备含磷和不含磷核苷间键合的方法是本领域的技术人员熟知的。代表性具有手性中心的核苷间键合包括但不限于烷基膦酸酯和硫代磷酸酯。包含具有手性中心的核苷间键合的修饰寡核苷酸可制备为包含立构无规核苷间键合的修饰寡核苷酸群体，或制备为包含处于特定立体化学构型的硫代磷酸酯键合的修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸群体包含硫代磷酸酯核苷间键合，其中所有硫代磷酸酯核苷间键合是立构无规的。此类修饰寡核苷酸可使用产生无规选择每个硫代磷酸酯键合的立体化学构型的合成方法来产生。但是，如本领域的技术人员应理解的，每个单独寡核苷酸分子的每个单独硫代磷酸酯具有限定的立体构型。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸群体富含包含一个或多个呈特定的、独立选择的立体化学构型的特定硫代磷酸酯核苷间键合的修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键合的特定构型存在于群体中至少65％的分子中。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键合的特定构型存在于群体中至少70％的分子中。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键合的特定构型存在于群体中至少80％的分子中。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键合的特定构型存在于群体中至少90％的分子中。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键合的特定构型存在于群体中至少99％的分子中。修饰寡核苷酸的此类手性富集群体可使用本领域中已知的合成方法产生，例如以下中所述的方法：oka等人，jacs125，8307(2003)；wan等人nuc.acid.res.42，13456(2014)；和wo2017/015555。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸群体富含具有至少一个指示的呈(sp)构型的硫代磷酸酯的修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸群体富含具有至少一个呈(rp)构型的硫代磷酸酯的修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，包含(rp)和/或(sp)硫代磷酸酯的修饰寡核苷酸分别包含下式的一个或多个，其中“b”指示核碱基：除非另外指出，否则本文所述的修饰寡核苷酸的手性核苷间键合可以是立构无规或呈特定立体化学构型。中性核苷间键合包括但不限于磷酸三酯、甲基膦酸酯、mmi(3′-ch2-n(ch3)-o-5′)、酰胺-3(3′-ch2-c(＝o)-n(h)-5′)、酰胺-4(3′-ch2-n(h)-c(＝o)-5′)、甲乙缩醛(formacetal)(3′-o-ch2-o-5′)、甲氧基丙基和硫代甲乙缩醛(3′-s-ch2-o-5′)。另外的中性核苷间键合包括非离子键合，其包含硅氧烷(二烷基硅氧烷)、羧酸酯、羧酰胺、硫化物、磺酸酯和酰胺(参见例如carbohydratemodificationsinantisenseresearch；y.s.sanghvi和p.d.cook编，acssymposiumseries580；第3章和第4章，40-65)。另外的中性核苷间键合包括包含混合的n、o、s和ch2组成部分的非离子键合。b.某些基序在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含一个或多个包含修饰糖部分的个修饰核苷。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含一个或多个包含修饰核碱基的修饰核苷。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含一个或多个修饰核苷间键合。在此类实施方案中，修饰寡核苷酸的修饰、未修饰和不同修饰糖部分、核碱基和/或核苷间键合限定模式或基序。在某些实施方案中，糖部分、核碱基和核苷间键合的模式各自彼此独立。因此，修饰寡核苷酸可通过其糖基序、核碱基基序和/或核苷间键合基序来描述(如本文所用，核碱基基序描述对核碱基的修饰，而与核碱基的序列无关)。1.某些糖基序在某些实施方案中，寡核苷酸包含以限定的模式或糖基序沿着寡核苷酸或其区布置的一种或多种类型的修饰糖部分和/或未修饰糖部分。在某些情况下，此类糖基序包括但不限于本文讨论的任何糖修饰。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含具有缺口体基序的区或由所述区组成，所述缺口体基序由两个外部区或“翼”和中心区或内部区或“缺口”限定。缺口体基序的三个区(5′-翼、缺口和3′-翼)形成接续的核苷序列，其中每个翼的核苷的至少一些糖部分不同于缺口的核苷的至少一些糖部分。确切来说，每个翼的核苷的至少最接近缺口的糖部分(5′-翼的最3′核苷和3′-翼的最5′核苷)不同于邻近缺口核苷的糖部分，因此限定了翼与缺口之间的边界(即翼/缺口接合区)。在某些实施方案中，缺口内的糖部分彼此相同。在某些实施方案中，缺口包括一个或多个核苷，所述核苷具有不同于缺口的一个或多个其他核苷的糖部分的糖部分。在某些实施方案中，两个翼的糖基序彼此相同(对称的缺口体)。在某些实施方案中，5′-翼的糖基序不同于3′-翼的糖基序(不对称的缺口体)。在某些实施方案中，缺口体的翼包含1-5个核苷。在某些实施方案中，缺口体的每个翼的每个核苷是修饰核苷。在某些实施方案中，缺口体的缺口包含7-12个核苷。在某些实施方案中，缺口体的缺口的每个核苷均为未修饰2′-脱氧核苷。在某些实施方案中，缺口体是脱氧缺口体。在实施方案中，每个翼/缺口接合区的缺口侧上的核苷是未修饰2′-脱氧核苷，并且每个翼/缺口接合区的翼侧上的核苷是修饰核苷。在某些实施方案中，缺口的每个核苷均为未修饰2′-脱氧核苷。在某些实施方案中，缺口体的每个翼的每个核苷是修饰核苷。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含具有完全修饰的糖基序的区或由所述区组成。在此类实施方案中，修饰寡核苷酸的完全修饰区的每个核苷都包含修饰糖部分。在某些实施例中，整个修饰寡核苷酸的每个核苷都包含修饰糖部分。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含具有完全修饰糖基序的区或由所述区组成，其中完全修饰区内的每个核苷都包含相同的修饰糖部分(在本文中被称为均匀修饰糖部分)。在某些实施方案中，完全修饰寡核苷酸是均匀修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，均匀修饰寡核苷酸的每个核苷都包含相同的2′-修饰。在本文中，缺口体的三个区的长度(核苷数)可使用符号[5′-翼中的核苷数]-[缺口中的核苷数]-[3′翼中的核苷数]来提供。因此，5-8-5缺口体由每个翼中的5个连接核苷和缺口中的8个连接核苷组成。在具体修饰遵循此类命名的情况下，所述修饰是在翼中的修饰并且缺口核苷包含未修饰脱氧核苷糖。因此，5-8-5moe缺口体由5′-翼中的5个连接moe修饰核苷、缺口中的8个连接脱氧核苷和3′-翼中的5个连接moe核苷组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸是5-8-5moe缺口体。2.某些核碱基基序在某些实施方案中，寡核苷酸包含以限定的模式或基序沿着寡核苷酸或其区布置的修饰和/或未修饰核碱基。在某些实施方案中，每个核碱基都是修饰的。在某些实施方案中，没有一个核碱基是修饰的。在某些实施方案中，每个嘌呤或每个嘧啶都是修饰的。在某些实施方案中，每个腺嘌呤都是修饰的。在某些实施方案中，每个鸟嘌呤都是修饰的。在某些实施方案中，每个胸腺嘧啶都是修饰的。在某些实施方案中，每个尿嘧啶都是修饰的。在某些实施方案中，每个胞嘧啶都是修饰的。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸中的一些或所有胞嘧啶核碱基为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，所有胞嘧啶核碱基都是5-甲基胞嘧啶并且修饰寡核苷酸的所有其他核碱基都是修饰核碱基。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含修饰核碱基的嵌段。在某些此类实施方案中，嵌段在寡核苷酸的3′-端。在某些实施方案中，嵌段在寡核苷酸的3′-端的3个核苷内。在某些实施方案中，嵌段在寡核苷酸的5′-端。在某些实施方案中，嵌段在寡核苷酸的5′-端的3个核苷内。在某些实施方案中，具有缺口体基序的寡核苷酸包含有包含修饰核碱基的核苷。在某些此类实施方案中，一个包含修饰核碱基的核苷在具有缺口体基序的寡核苷酸的中心缺口中。在某些此类实施方案中，所述核苷的糖部分为2′-脱氧核糖基部分。在某些实施方案中，修饰核碱基选自：2-硫代嘧啶和5-丙炔嘧啶。3.某些核苷间键合基序在某些实施方案中，寡核苷酸包含以限定的模式或基序沿着寡核苷酸或其区布置的修饰和/或未修饰核苷间键合。在某些实施方案中，每个核苷间连接基团是磷酸二酯核苷间键合(p＝o)。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的每个核苷间连接基团是硫代磷酸酯核苷间键合(p＝s)。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的每个核苷间键合独立地选自硫代磷酸酯核苷间键合和磷酸二酯核苷间键合。在某些实施方案中，每个硫代磷酸酯核苷间键合独立地选自立构无规硫代磷酸酯、(sp)硫代磷酸酯和(rp)硫代磷酸酯。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的糖基序是缺口体并且缺口内的核苷间键合全部是修饰的。在某些此类实施方案中，翼中的一些或所有核苷间键合是未修饰磷酸酯键合。在某些实施方案中，末端核苷间键合是修饰的。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的糖基序是缺口体，并且核苷间键合基序在至少一个翼中包含至少一个磷酸二酯核苷间键合，其中所述至少一个磷酸二酯键合不是末端核苷间键合，并且其余核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。在某些此类实施方案中，所有硫代磷酸酯键合都是立构无规的。在某些实施方案中，翼中的所有硫代磷酸酯键合都是(sp)硫代磷酸酯，并且缺口包含至少一个sp、sp、rp基序。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸群体富含包含此类核苷间键合基序的修饰寡核苷酸。c.某些长度有可能增加或减少寡核苷酸的长度而不消除活性。例如，在woolf等人(proc.natl.acad.sci.usa89：7305-7309，1992)中，测试长度为13-25个核碱基的一系列寡核苷酸在卵母细胞注射模型中诱导靶rna裂解的能力。长度为25个核碱基且在接近寡核苷酸末端处具有8或11个错配碱基的寡核苷酸能够导引靶mrna特异性裂解，但程度低于不含错配的寡核苷酸。类似地，目标特异性裂解可使用具有13个核碱基的寡核苷酸(包括具有1或3个错配的寡核苷酸)实现。在某些实施方案中，寡核苷酸(包括修饰寡核苷酸)可具有多种长度范围中的任一个。在某些实施方案中，寡核苷酸由x至y个连接核苷组成，其中x表示范围内的最小核苷数并且y表示范围内的最大核苷数。在某些此类实施方案中，x和y各自独立地选自：8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49和50；前提是x≤y。例如，在某些实施方案中，寡核苷酸由12至13个、12至14个、12至15个、12至16个、12至17个、12至18个、12至19个、12至20个、12至21个、12至22个、12至23个、12至24个、12至25个、12至26个、12至27个、12至28个、12至29个、12至30个、13至14个、13至15个、13至16个、13至17个、13至18个、13至19个、13至20个、13至21个、13至22个、13至23个、13至24个、13至25个、13至26个、13至27个、13至28个、13至29个、13至30个、14至15个、14至16个、14至17个、14至18个、14至19个、14至20个、14至21个、14至22个、14至23个、14至24个、14至25个、14至26个、14至27个、14至28个、14至29个、14至30个、15至16个、15至17个、15至18个、15至19个、15至20个、15至21个、15至22个、15至23个、15至24个、15至25个、15至26个、15至27个、15至28个、15至29个、15至30个、16至17个、16至18个、16至19个、16至20个、16至21个、16至22个、16至23个、16至24个、16至25个、16至26个、16至27个、16至28个、16至29个、16至30个、17至18个、17至19个、17至20个、17至21个、17至22个、17至23个、17至24个、17至25个、17至26个、17至27个、17至28个、17至29个、17至30个、18至19个、18至20个、18至21个、18至22个、18至23个、18至24个、18至25个、18至26个、18至27个、18至28个、18至29个、18至30个、19至20个、19至21个、19至22个、19至23个、19至24个、19至25个、19至26个、19至29个、19至28个、19至29个、19至30个、20至21个、20至22个、20至23个、20至24个、20至25个、20至26个、20至27个、20至28个、20至29个、20至30个、21至22个、21至23个、21至24个、21至25个、21至26个、21至27个、21至28个、21至29个、21至30个、22至23个、22至24个、22至25个、22至26个、22至27个、22至28个、22至29个、22至30个、23至24个、23至25个、23至26个、23至27个、23至28个、23至29个、23至30个、24至25个、24至26个、24至27个、24至28个、24至29个、24至30个、25至26个、25至27个、25至28个、25至29个、25至30个、26至27个、26至28个、26至29个、26至30个、27至28个、27至29个、27至30个、28至29个、28至30个或29至30个连接核苷组成。d.某些修饰寡核苷酸在某些实施方案中，上文修饰(糖、核碱基、核苷间键合)并入到修饰寡核苷酸中。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的特征在于它们的修饰基序和总体长度。在某些实施方案中，此类参数各自彼此独立。因此，除非另外指明，否则具有缺口体糖基序的寡核苷酸的每个核苷间键合均可为修饰或未修饰的并且可以遵循或不遵循糖修饰的缺口体修饰模式。例如，糖缺口体的翼区内的核苷间键合可为彼此相同或不同的，并且可与糖基序的缺口区的核苷间键合相同或不同。同样，此类糖缺口体寡核苷酸可包含一个或多个与糖修饰的缺口体模式无关的修饰核碱基。除非另外指明，否则所有修饰都与核碱基序列无关。e.某些修饰寡核苷酸群体群体的所有修饰寡核苷酸都具有相同分子式的修饰寡核苷酸群体可以是立构无规群体或手性富集群体。立构无规群体中所有修饰寡核苷酸的所有手性中心都是立构无规的。在手性富集群体中，在群体的修饰寡核苷酸中至少一个特定手性中心不是立构无规的。在某些实施方案中，手性富集群体的修饰寡核苷酸富含β-d核糖基糖部分，并且所有硫代磷酸酯核苷间键合是立构无规的。在某些实施方案中，手性富集群体的修饰寡核苷酸富含β-d核糖基糖部分和至少一个呈特定立体化学构型的特定硫代磷酸酯核苷间键合。f.核碱基序列在某些实施方案中，寡核苷酸(未修饰或修饰寡核苷酸)通过它们的核碱基序列被进一步描述。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与第二寡核苷酸或识别的参考核酸(诸如靶核酸)互补的核碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸的区具有与第二寡核苷酸或识别的参考核酸(诸如靶核酸)互补的核碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸的区或整个长度的核碱基序列与第二寡核苷酸或核酸(诸如靶核酸)至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％互补。ii.某些寡聚化合物在某些实施方案中，本发明提供寡聚化合物，其由寡核苷酸(修饰或未修饰)和任选地一个或多个缀合基团和/或末端基团组成。缀合基团由一个或多个缀合部分和将缀合部分连接至寡核苷酸的缀合接头组成。缀合基团可连接至寡核苷酸的任一端或两端和/或连接在任何内部位置处。在某些实施方案中，缀合基团连接至修饰寡核苷酸的核苷的2′-位。在某些实施方案中，连接至寡核苷酸的任一端或两端的缀合基团是末端基团。在某些此类实施方案中，缀合基团或末端基团连接在寡核苷酸的3′和/或5′-端。在某些此类实施方案中，缀合基团(或末端基团)连接在寡核苷酸的3′-端。在某些实施方案中，缀合基团连接在寡核苷酸的3′-端附近。在某些实施方案中，缀合基团(或末端基团)连接在寡核苷酸的5′-端。在某些实施方案中，缀合基团连接在寡核苷酸的5′-端附近。末端基团的实例包括但不限于缀合基团、封端基团、磷酸酯部分、保护基团、修饰或未修饰的核苷以及独立修饰或未修饰的两个或更多个核苷。a.某些缀合基团在某些实施方案中，寡核苷酸共价连接至一个或多个缀合基团。在某些实施方案中，缀合基团改变所连接的寡核苷酸的一种或多种性质，包括但不限于药效动力学、药代动力学、稳定性、结合性、吸收性、组织分布、细胞分布、细胞摄取、电荷和清除率。在某些实施方案中，缀合基团对所连接的寡核苷酸赋予新性质，例如能够检测寡核苷酸的荧光团或报道基团。先前已经描述了某些缀合基团和缀合部分，例如：胆固醇部分(letsinger等人，proc.natl.acad.sci.usa，1989，86，6553-6556)、胆酸(manoharan等人，bioorg.med.chem.lett.，1994，4，1053-1060)、硫醚例如己基-s-三苯甲基硫醇(manoharan等人，ann.n.y.acad.sci.，1992，660，306-309；manoharan等人，bioorg.med.chem.lett.，1993，3，2765-2770)、硫代胆固醇(oberhauser等人，nucl.acidsres.，1992，20，533-538)、脂族链例如十二烷基二醇十一烷基残基(saison-behmoaras等人，emboj.，1991，10，1111-1118；kabanov等人，febslett.，1990，259，327-330；svinarchuk等人，biochimie，1993，75，49-54)、磷脂例如二-十六烷基-外消旋-甘油或三乙基-铵1，2-二-o-十六烷基-外消旋-甘油-3-h-膦酸酯(manoharan等人，tetrahedronlett.，1995，36，3651-3654；shea等人，nucl.acidsres.，1990，18，3777-3783)、多胺或聚乙二醇链(manoharan等人，nucleosides&nucleotides，1995，14，969-973)或金刚烷乙酸棕榈基部分(mishra等人，biochim.biophys.acta，1995，1264，229-237)、十八胺或己氨基-羰基-氧基胆固醇部分(crooke等人，j.pharmacol.exp.ther.，1996，277，923-937)、生育酚基团(nishina等人，moleculartherapynucleicacids，2015，4，e220；和nishina等人，moleculartherapy，2008，16，734-740)或galnac簇(例如wo2014/179620)。1.缀合部分缀合部分包括但不限于嵌入剂、报道分子、聚胺、聚酰胺、肽、碳水化合物、维生素部分、聚乙二醇、硫醚、聚醚、胆固醇、硫代胆固醇、胆酸部分、叶酸、脂质、磷脂、生物素、吩嗪、菲啶、蒽醌、金刚烷、吖啶、荧光素、若丹明、香豆素、荧光团和染料。在某些实施方案中，缀合部分包括活性药物，例如阿司匹林、华法林(warfarin)、苯基丁氮酮、布洛芬、舒洛芬、芬布芬、酮洛芬、(s)-(+)-普拉洛芬、卡洛芬、丹酰基肌氨酸、2，3，5-三碘苯甲酸、芬戈莫德(fingolimod)、氟灭酸、亚叶酸、苯并噻二嗪、氯噻嗪、二氮杂卓、吲哚美辛(indo-methicin)、巴比妥酸盐、头孢菌素、磺胺药、抗糖尿病剂、抗菌剂或抗生素。2.缀合接头缀合部分通过缀合接头连接至寡核苷酸。在某些寡聚化合物中，缀合接头是单个化学键(即，缀合部分通过单键直接连接至寡核苷酸)。在某些实施方案中，缀合接头包含链结构诸如烃基链，或重复单元诸如乙二醇、核苷或氨基酸单元的寡聚物。在某些实施方案中，缀合接头包含一个或多个选自以下的基团：烷基、氨基、氧代、酰胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚和羟氨基。在某些此类实施方案中，缀合接头包含选自以下的基团：烷基、氨基、氧代、酰胺和醚基。在某些实施方案中，缀合接头包含选自烷基和酰胺基的基团。在某些实施方案中，缀合接头包含选自烷基和醚基的基团。在某些实施方案中，缀合接头包含至少一个磷部分。在某些实施方案中，缀合接头包含至少一个磷酸酯基团。在某些实施方案中，缀合接头包含至少一个中性连接基团。在某些实施方案中，缀合接头(包括上文所述的缀合接头)是双官能连接部分，例如本领域中已知可用于将缀合基因连接至母体化合物诸如本文所提供的寡核苷酸的那些。一般来讲，双官能连接部分包含至少两个官能团。一个官能团被选择来结合母体化合物上的特定位点，并且另一个被选择来结合缀合基团。在双官能连接部分中使用的官能团的实例包括但不限于用于与亲核基团反应的亲电子试剂和用于与亲电子基团反应的亲核试剂。在某些实施方案中，双官能连接部分包含选自以下各项的一个或多个基团：氨基、羟基、羧酸、硫醇、烷基、烯基和炔基。缀合接头的实例包括但不限于吡咯烷、8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(ado)、4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(smcc)和6-氨基己酸(ahex或aha)。其他缀合接头包括但不限于取代或未取代c1-c10烷基、取代或未取代c2-c10烯基或取代或未取代c2-c10炔基，其中优选取代基的非限制性列表包括羟基、氨基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基、硫醇、硫代烷氧基、卤素、烷基、芳基、烯基和炔基。在某些实施方案中，缀合接头包含1-10个接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头包含2-5个接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头确切地包含3个接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头包含tca基序。在某些实施方案中，此类接头-核苷是修饰核苷。在某些实施方案中，此类接头-核苷包含修饰糖部分。在某些实施方案中，接头-核苷是未修饰的。在某些实施方案中，接头-核苷包含选自以下的任选保护的杂环碱基：嘌呤、取代嘌呤、嘧啶或取代嘧啶。在某些实施方案中，可裂解部分是选自以下的核苷：尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、4-n-苯甲酰基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、4-n-苯甲酰基-5-甲基-胞嘧啶、腺嘌呤、6-n-苯甲酰基腺嘌呤、鸟嘌呤和2-n-异丁酰基鸟嘌呤。通常希望接头-核苷在到达目标组织之后从寡聚化合物裂解。因此，接头-核苷通常彼此连接并通过可裂解键与寡聚化合物的其余部分连接。在某些实施方案中，此类可裂解键是磷酸二酯键。在本文中，接头-核苷不被视为寡核苷酸的一部分。因此，在寡聚化合物包含由指定数目或范围的连接核苷组成和/或与参考核酸具有指定百分比互补性的寡核苷酸并且寡聚化合物还包含有包含包括接头-核苷的缀合接头的缀合基团的实施方案中，那些接头-核苷不计入寡核苷酸的长度且不用于确定寡核苷酸与参考核酸的百分比互补性。例如，寡聚化合物可包含(1)由8-30个核苷组成的修饰寡核苷酸和(2)包含1-10个与修饰寡核苷酸的核苷接续的接头-核苷的缀合基团。此一寡聚化合物中接续连接核苷的总数大于30。可替代地，寡聚化合物可包含由8-30个核苷组成并且没有缀合基团的修饰寡核苷酸。此一寡聚化合物中接续连接核苷的总数不大于30。除非另外指明，否则缀合接头包含不多于10个接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头包含不多于5个接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头包含不多于3个接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头包含不多于2个接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头包含不多于1个接头-核苷。在某些实施方案中，希望缀合基团从寡核苷酸裂解。例如，在某些情况下，包含特定缀合部分的寡聚化合物被特定细胞型更好地吸收，但是寡聚化合物一旦被吸收，希望缀合基团被裂解以释放未缀合或母体寡核苷酸。因此，某些缀合接头可包含一个或多个可裂解部分。在某些实施方案中，可裂解部分为可裂解键。在某些实施方案中，可裂解部分为包含至少一个可裂解键的原子团。在某些实施方案中，可裂解部分包含具有一个、两个、三个、四个或多于四个可裂解键的原子团。在某些实施方案中，可裂解部分在细胞或亚细胞隔室(诸如溶酶体)内部选择性裂解。在某些实施方案中，可裂解部分通过内源性酶诸如核酸酶选择性裂解。在某些实施方案中，可裂解键选自以下各项：酰胺、聚酰胺、酯、醚、磷酸二酯的一个或两个酯、磷酸酯、氨基甲酸酯或二硫化物。在某些实施方案中，可裂解键是磷酸二酯的一个或两个酯。在某些实施方案中，可裂解部分包括磷酸酯或磷酸二酯。在某些实施方案中，可裂解部分是寡核苷酸与缀合部分或缀合基团之间的磷酸酯键合。在某些实施方案中，可裂解部分包含一个或多个接头-核苷或由其组成。在某些此类实施方案中，所述一个或多个接头-核苷通常彼此连接和/或通过可裂解键与寡聚化合物的其余部分连接。在某些实施方案中，此类可裂解键是未修饰磷酸二酯键。在某些实施方案中，可裂解部分是2′-脱氧核苷，所述2′-脱氧核苷通过磷酸酯核苷间键合连接至寡核苷酸的3′或5′-末端核苷并且通过磷酸酯或硫代磷酸酯键合共价连接至缀合接头或缀合部分的其余部分。在某些此类实施方案中，可裂解部分是2′-脱氧腺苷。b.某些末端基团在某些实施方案中，寡聚化合物包含一个或多个末端基团。在某些此类实施方案中，寡聚化合物包含稳定化5′-磷酸酯。稳定化5′-磷酸酯包括但不限于5′-膦酸酯，包括但不限于5′-乙烯基膦酸酯。在某些实施方案中，末端基团包含一个或多个无碱基核苷和/或反向核苷。在某些实施方案中，末端基团包含一个或多个2′-连接核苷。在某些此类实施方案中，2′-连接核苷是无碱基核苷。iii.寡聚双链体在某些实施方案中，本文所述的寡聚化合物包含寡核苷酸，其具有与靶核酸的核碱基序列互补的核碱基序列。在某些实施方案中，寡聚化合物与第二寡聚化合物配对以形成寡聚双链体。此类寡聚双链体包含具有与靶核酸互补的区的第一寡聚化合物和具有与第一寡聚化合物互补的区的第二寡聚化合物。在某些实施方案中，寡聚双链体的第一寡聚化合物包含以下或由以下组成：(1)修饰或未修饰寡核苷酸和任选地缀合基团和(2)第二修饰或未修饰寡核苷酸和任选地缀合基团。寡聚双链体的任一或两种寡聚化合物可包含缀合基团。寡聚双链体的每个寡聚化合物的寡核苷酸可包含非互补悬垂核苷。iv.反义活性在某些实施方案中，寡聚化合物和寡聚双链体能够与靶核酸杂交，从而产生至少一种反义活性；此类寡聚化合物和寡聚双链体是反义化合物。在某些实施方案中，反义化合物当它们在标准细胞分析中减少或抑制靶核酸的量或活性25％或更多时具有反义活性。在某些实施方案中，反义化合物选择性地影响一种或多种靶核酸。此类反义化合物包含与一种或多种靶核酸杂交的核碱基序列，从而产生一种或多种所需的反义活性，并且不与一种或多种非靶核酸杂交或不以产生显著的不需要的反义活性的方式与一种或多种非靶核酸杂交。在某些反义活性中，反义化合物与靶核酸的杂交导致裂解靶核酸的蛋白的募集。例如，某些反义化合物导致核糖核酸酶h介导的靶核酸的裂解。核糖核酸酶h为裂解rna∶dna双链体的rna链的细胞内切核酸酶。此一rna∶dna双链体中的dna不必是未修饰dna。在某些实施方案中，本文描述足够“dna样”以引起核糖核酸酶h活性的反义化合物。在某些实施方案中，缺口体缺口中的一个或多个非dna样核苷是耐受的。在某些反义活性中，将反义化合物或反义化合物的一部分加载到rna诱导的沉默复合物(risc)中，最终导致靶核酸裂解。例如，某些反义化合物导致靶核酸通过argonaute裂解。加载到risc中的反义化合物是rnai化合物。rnai化合物可以是双链(sirna)或单链的(ssrna)。在某些实施方案中，反义化合物与靶核酸的杂交不导致裂解靶核酸的蛋白的募集。在某些实施方案中，反义化合物与靶核酸的杂交导致靶核酸的剪接改变。在某些实施方案中，反义化合物与靶核酸的杂交导致对靶核酸与蛋白或其他核酸之间的结合相互作用的抑制。在某些实施方案中，反义化合物与靶核酸的杂交导致靶核酸的翻译改变。反义活性可以直接或间接地观察。在某些实施方案中，反义活性的观察或检测包括观察或检测靶核酸或由这种靶核酸编码的蛋白的量的变化、核酸或蛋白的剪接变体比例的变化和/或细胞或动物的表型变化。v.某些靶核酸在某些实施方案中，寡聚化合物包含有包含与靶核酸互补的区的寡核苷酸或由其组成。在某些实施方案中，靶核酸为内源性rna分子。在某些实施方案中，靶核酸编码蛋白。在某些此类实施方案中，靶核酸选自：成熟mrna和前mrna，包括内含子区、外显子区和非翻译区。在某些实施方案中，靶rna为成熟mrna。在某些实施方案中，靶核酸为前mrna。在某些此类实施方案中，靶区完全在内含子内。在某些实施方案中，靶区跨越内含子/外显子接合区。在某些实施方案中，靶区在内含子内至少50％。a.与靶核酸的互补性/错配有可能引入错配碱基而不消除活性。例如，gautschi等(j.natl.cancerinst.93：463-471，2001年3月)表明与bcl-2mrna具有100％互补性且与bcl-xlmrna具有3个错配的寡核苷酸在体外和体内减少bcl-2和bcl-xl两者的表达的能力。此外，这个寡核苷酸展现有效的体内抗肿瘤活性。maher和dolnick(nuc.acid.res.16：3341-3358，1988)分别测试一系列具有14个核碱基的串联寡核苷酸以及包含所述串联寡核苷酸中的两个或三个的序列的具有28个和42个核碱基的寡核苷酸在兔网状红血球测定中阻止人类dhfr翻译的能力。三个具有14个核碱基的寡核苷酸能够各自单独抑制翻译，但程度相较于具有28个或42个核碱基的反义寡核苷酸而言更适中。在某些实施方案中，寡聚化合物包含在寡核苷酸的整个长度上与靶核酸互补的寡核苷酸。在某些实施方案中，寡核苷酸与靶核酸99％、95％、90％、85％或80％互补。在某些实施方案中，寡核苷酸在寡核苷酸的整个长度上与靶核酸至少80％互补，并且包含与靶核酸100％或完全互补的区。在某些实施方案中，具有完全互补性的区的长度为6至20个、10至18个或18至20个核碱基。在某些实施方案中，寡核苷酸相对于靶核酸包含一个或多个错配的核碱基。在某些实施方案中，针对靶标的反义活性通过此类错配而减少，但针对非靶标的活性减少更大量。因此，在某些实施方案中，包含寡核苷酸的寡聚化合物的选择性得到改良。在某些实施方案中，错配特异性地位于具有缺口体基序的寡核苷酸内。在某些实施方案中，错配在距缺口区5′-端的位置1、2、3、4、5、6、7或8处。在某些实施方案中，错配在距缺口区3′-端的位置9、8、7、6、5、4、3、2或1处。在某些实施方案中，错配在距翼区5′-端的位置1、2、3或4处。在某些实施方案中，错配在距翼区3′-端的位置4、3、2或1处。b.tau在某些实施方案中，寡聚化合物包含有包含与靶核酸互补的区的寡核苷酸或由其组成，其中靶核酸是tau。在某些实施方案中，tau核酸具有如seqidno：1(genbank登录号nt_010783.14，从核苷酸2624000至2761000截短)所示的序列。在某些实施方案中，将细胞与互补于seqidno：1的寡聚化合物接触减少taumrna的量，并且在某些实施方案中减少tau蛋白的量。在某些实施方案中，将动物的细胞与互补于seqidno：1的寡聚化合物接触改善神经退行性疾病的一个或多个症状。在某些实施方案中，症状是记忆丧失、运动功能丧失或神经原纤维包含体的数目和/或体积增加。在某些实施方案中，将动物的细胞与互补于seqidno：1的寡核苷酸接触导致维持或提高记忆、维持或提高运动功能和/或维持或减少神经原纤维包含体的数目和/或体积。c.某些组织中的某些靶核酸在某些实施方案中，寡聚化合物包含有包含与靶核酸互补的区的寡核苷酸或由其组成，其中靶核酸在中枢神经系统(cns)中表达。vi.某些药物组合物在某些实施方案中，本文描述包含一种或多种寡聚化合物或其盐的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的稀释剂或载剂。在某些实施方案中，药物组合物包含无菌盐水溶液和一种或多种寡聚化合物。在某些实施方案中，药物组合物由无菌盐水溶液和一种或多种寡聚化合物组成。在某些实施方案中，无菌盐水为药品等级盐水。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种寡聚化合物和无菌水。在某些实施方案中，药物组合物由一种寡聚化合物和无菌水组成。在某些实施方案中，无菌水为药品等级水。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种寡聚化合物和磷酸盐缓冲盐水(pbs)。在某些实施方案中，药物组合物由一种或多种寡聚化合物和无菌pbs组成。在某些实施方案中，无菌pbs为药品等级pbs。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种寡聚化合物和一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，赋形剂选自水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、羟甲基纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施方案中，寡聚化合物可与药学上可接受的活性物质和/或惰性物质混合以用于制备药物组合物或制剂。组合物和用于配制药物组合物的方法取决于许多标准，包括但不限于施用途径、疾病的程度或待施用的剂量。在某些实施方案中，包含寡聚化合物的药物组合物涵盖寡聚化合物的任何药学上可接受的盐、寡聚化合物的酯或此类酯的盐。在某些实施方案中，包含有包含一种或多种寡核苷酸的寡聚化合物的药物组合物，当向动物(包括人类)施用时，能够(直接地或间接地)提供生物活性代谢物或其残余物。因此，例如，本公开还涉及寡聚化合物的药学上可接受的盐、前药、此类前药的药学上可接受的盐及其他生物等效物。合适的药学上可接受的盐包括但不限于钠盐和钾盐。在某些实施方案中，前药包含一个或多个连接至寡核苷酸的缀合基团，其中缀合基团通过体内的内源性的核酸酶裂解。脂质部分已用于多种方法中的核酸疗法中。在某些此类方法中，将核酸(诸如寡聚化合物)引入到预先形成的脂质体或由阳离子脂质和中性脂质的混合物制成的脂质复合物中。在某些方法中，在不存在中性脂质的情况下形成具有单阳离子脂质或聚阳离子脂质的dna复合物。在某些实施方案中，对脂质部分进行选择，以增加药剂向特定细胞或组织的分布。在某些实施方案中，对脂质部分进行选择，以增加药剂向脂肪组织的分布。在某些实施方案中，对脂质部分进行选择，以增加药剂向肌肉组织的分布。在某些实施方案中，药物组合物包含递送体系。递送系统的实例包括但不限于脂质体和乳剂。某些递送体系可用于制备某些药物组合物，所述药物组合物包括包含疏水性化合物的那些。在某些实施方案中，使用了某些有机溶剂诸如二甲亚砜。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种被设计成将一种或多种本发明药剂递送到具体组织或细胞型的组织特异性递送分子。例如，在某些实施方案中，药物组合物包括涂覆有组织特异性抗体的脂质体。在某些实施方案中，药物组合物包含共溶剂体系。某些此类共溶剂体系包含例如苯甲醇、非极性表面活性剂、水可混溶的有机聚合物和水相。在某些实施方案中，此类共溶剂体系用于疏水性化合物。此一共溶剂体系的非限制性实例为vpd共溶剂体系，其为包含3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨酯80tm和65％w/v聚乙二醇300的无水乙醇溶液。此类共溶剂体系的比例可在不显著改变其溶解度和毒性特征的情况下明显改变。此外，共溶剂组分的身份可改变：例如，可使用其他表面活性剂代替聚山梨酯80tm；可改变聚乙二醇的分数大小；其他生物相容的聚合物可替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其他糖或多糖可取代右旋糖。在某些实施方案中，药物组合物被制备用于口服施用。在某些实施方案中，药物组合物被制备用于经颊施用。在某些实施方案中，药物组合物被制备用于通过注射(例如，静脉内、皮下、肌肉内、鞘内、心室内等)施用。在某些此类实施方案中，药物组合物包含载剂并且配制在水性溶液中，诸如水或生理上相容的缓冲液诸如汉克斯溶液(hanks′ssolution)、林格氏溶液(ringer′ssolution)或生理盐水缓冲液。在某些实施方案中，包括其他成分(例如，帮助溶解或充当防腐剂的成分)。在某些实施方案中，使用适当的液体载剂、悬浮剂等制备可注射悬浮液。某些注射用药物组合物以单位剂型呈现，例如在安瓿中或在多剂量容器中。某些注射用药物组合物为油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，并且可含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。某些适用于注射用药物组合物的溶剂包括但不限于亲脂溶剂和脂肪油(诸如芝麻油)、合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酯)和脂质体。水性注射悬浮液可含有。vii.某些化合物在某些实施方案中，化合物编号814907被表征为5-8-5moe缺口体，其具有序列(从5′至3′)ccgttttcttaccaccct(作为seqidno：8并入本文)，其中核苷1-5和14-18中的每个为2′-moe核苷并且核苷6-13中的每个为2′-脱氧核苷，其中核苷2与核苷3以及核苷15至核苷16之间的核苷间键合为硫代磷酸酯核苷间键合，并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，化合物编号814907的特征在于以下化学符号：mcesmceogestestestdstdsmcdstdstdsadsmcdsmcdsaesmceomcesmceste；其中，a＝腺嘌呤，mc＝5-甲基胞嘧啶，g＝鸟嘌呤，t＝胸腺嘧啶，e＝2′-moe核苷，d＝2′-脱氧核苷，s＝硫代磷酸酯核苷间键合，并且o＝磷酸二酯核苷间键合。在某些实施方案中，化合物编号814907的特征在于以下化学结构：(seqidno：8)。结构1.化合物编号814907viii.某些基准在某些实施方案中，首先描述于wo2015/010135种的化合物编号623782(在下文实施例1中表征)是基准。就效力、功效和耐受性而言，化合物编号623782在wo2015/010135中描述的化合物中是最佳表现者。提供化合物号623782作为基准，以展示化合物编号814907(在下文实施例1中表征)与在下文实施例1和实施例2中描述的比较研究中的化合物编号623782相比的优异功效和耐受性。如实施例1中所展示，化合物编号814907在用30μg、100μg、500μg处理的tau转基因小鼠中实现25μg的ed50，而化合物编号623782在用10μg、30μg、100μg、300μg、700μg处理的tau转基因小鼠中实现94μg的ed50。因此，化合物编号814907比化合物编号623782有效。如实施例2中所展示，向野生型小鼠施用化合物编号814907导致没有浦肯野(purkinje)细胞损失，而施用化合物编号623782导致11只动物中有3只动物的钙结合蛋白染色的小脑切片中的浦肯野细胞损失。因此，化合物编号814907比化合物编号623782耐受。非限制性公开并且以引用的方式并入本文列出的每篇文献和专利公布均以引用的方式整体并入。尽管根据某些实施方案已经具体地描述了本文所述的某些化合物、组合物和方法，但是以下实施例仅用于说明本文所述的化合物且不意图对其有所限制。本申请中引用的每个参考文献、登录号等均以引用的方式整体并入本文。虽然在要求时随附本文件的序列表将每个序列鉴定为“rna”或“dna”，但实际上，那些序列可用任何化学修饰组合来修饰。本领域的技术人员将容易了解，在某些情况下，这种命名为“rna”或“dna”来描述修饰寡核苷酸是任意的。例如，包含有包含2′-oh糖部分和胸腺嘧啶碱基的核苷的寡核苷酸可被描述为具有修饰糖(2′-oh代替dna的一个2′-h)的dna或具有修饰碱基(胸腺嘧啶(甲基化尿嘧啶)代替rna的尿嘧啶)的rna。因此，本文提供的核酸序列(包括但不限于序列表中的那些)意图涵盖含有任何组合的天然或修饰rna和/或dna的核酸，包括但不限于具有修饰核碱基的此类核酸。作为进一步实例而不是限制，具有核碱基序列“atcgatcg”的寡聚化合物涵盖具有此类核碱基序列的任何寡聚化合物，无论修饰或未修饰，包括但不限于包含rna碱基的此类化合物，如具有序列“aucgaucg”的化合物和具有一些dna碱基和一些rna碱基的化合物诸如“aucgatcg”以及具有其他修饰核碱基的寡聚化合物诸如“atmcgaucg”，其中mc指示在5-位置上包含甲基的胞嘧啶碱基。本文所述的某些化合物(例如，修饰寡核苷酸)具有一个或多个不对称中心并且因此产生对映异构体、非对映异构体和可根据绝对立体化学定义为(r)或(s)、α或β(诸如对于糖端基异构体)或定义为(d)或(l)(诸如对于氨基酸等)的其他立体异构构型。本文所提供的被描绘或描述为具有某些立体异构构型的化合物仅包括指示的化合物。除非另外指定，否则本文所提供的用未定义的立体化学描绘或描述的化合物包括所有此类可能的异构体，包括它们的立体无规和光学纯形式。同样地，除非另外指示，否则还包括本文化合物的互变异构形式。除非另外指示，否则本文所述的寡聚化合物和修饰寡核苷酸意图包括对应的盐形式。本文所述的化合物包括其中一个或多个原子被指示的元素的非放射性同位素或放射性同位素置换的变体。例如，本文中包含氢原子的化合物涵盖每个1h氢原子的所有可能的氘取代。本文化合物所涵盖的同位素取代包括但不限于：2h或3h代替1h、13c或14c代替12c、15n代替14n、17o或18o代替16o和33s、34s、35s或36s代替32s。在某些实施方案中，非放射性同位素取代对寡聚化合物赋予新的性质，所述性质有益于用作治疗或研究工具。在某些实施方案中，放射性同位素取代可以使化合物适合于研究或诊断目的诸如成像。实施例以下实施例说明本公开的某些实施方案并且不具有限制性。此外，在提供具体实施方案时，发明人已预期了那些具体实施方案的一般应用。例如，具有特定基序的寡核苷酸的公开为另外的具有相同或类似基序的寡核苷酸提供了合理支持。并且，例如，除非另外指出，否则在特别高亲合力的修饰出现在特定位置上的情况下，相同位置处的其他高亲合力修饰也被认为是合适的。实施例1：修饰寡核苷酸对转基因小鼠中人类taumrna的作用下表中所示的修饰寡核苷酸与人类tau前mrna(genbank登录号nt_010783.14，从核苷酸2624000至2761000截短，在本文中命名为seqidno：1)100％互补。在人类tau转基因小鼠中测试修饰寡核苷酸的功效(duff等人，neurobiologyofdisease7：87-98，2000)。每只小鼠通过icv弹丸式注射接受一定剂量的下表中列出的修饰寡核苷酸或仅pbs媒介物。每个处理组由2至4只小鼠组成。施用寡核苷酸之后数天，杀死小鼠并收集组织。从皮质中提取出rna并通过rt-qpcr进行分析以确定人类taumrna水平。使用具有以下序列的rts3104引物探针：正向引物5′-aagattgggtccctggacaat-3′，在本文中命名为seqidno：5；反向引物5′-agcttgtgggtttcaatctttttatt-3′，在本文中命名为seqidno：6；探针5′-cacccacgtccctggcgga-3′，在本文中命名为seqidno：7。结果在下表中呈现为与媒介物处理组相比每个处理组的人类taumrna表达的平均抑制百分比。使用非线性回归分析计算每种修饰寡核苷酸的半数最大有效剂量(ed50)。表1htau小鼠中人类taumrna水平的抑制百分比下标：“e”表示2′-moe核苷；“d”表示2′-脱氧核苷；“o”表示磷酸二酯核苷间键合；并且“s”表示硫代磷酸酯核苷间键合。在“c”之前的下标“m”指示胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。实施例2：靶向人类tau的修饰寡核苷酸的耐受性在野生型小鼠中测试实施例1中所述的修饰寡核苷酸的耐受性。每只小鼠接受700μg的在700μg剂量下的化合物编号623782或化合物编号814907的或单独的pbs媒介物的注射。施用修饰寡核苷酸之后八周，杀死小鼠并收集组织。使用h&e、iba1、gfap和钙结合蛋白染色对小脑切片进行组织病理学，并且针对化合物编号814907处理小鼠没有观察到相对于媒介物处理小鼠的异常。在可比较的实验中，在用化合物编号623782处理的11只动物中的3只动物中，在钙结合蛋白染色的小脑切片中观察到浦肯野细胞损失。实施例3：重复剂量鞘内注射13周后食蟹猴中化合物编号814907的作用在重复鞘内腰部弹丸式注射13周之后，用化合物编号814907处理食蟹猴以确定在三个剂量水平下的局部和全身耐受性和药代动力学。化合物编号814907享有与猴taumrna同源的完整序列，并且在这个物种中已展示了药理活性。处理将2-4岁的食蟹猴用媒介物对照(n＝12)或化合物编号814907鞘内处理(在l3-l4之间)。在第1、14、28、56和84天向动物给药。处理组接受4mg(n＝6)、12mg(n＝6)或35mg(n＝14)的化合物编号814907。在第98天或155天杀死动物(4只媒介物对照组的动物和4只35mg处理组的动物)。耐受性耐受性的评估是基于临床观察、体重、食物消耗、身体和神经检查、神经行为观察(修改的欧文(irwin)测试(irwin，1968))、心电图(ecg)和血压评估、眼科、凝血、血液学、临床化学(血液和脑脊髓液[csf])、细胞计数(仅csf)、血液气体评估、尿液分析和解剖病理学评估。进行完整的尸检，记录任何肉眼可见的异常。取得器官重量并进行显微镜检查。收集血液以用于补体分析。此外，收集血液、csf和组织(在尸检时)以用于毒理动力学评估。鞘内施用4mg、12mg或35mg化合物编号814907持续13周(第一个月每两周一次，然后每月一次)在所有测试的给药方案中显示在雄性和雌性食蟹猴中良好的局部和全身耐受性。活性针对食蟹猴taumrna的抑制对脑和脊髓组织进行分析。收集脑切片和脊髓样品并在液氮中快速冷冻且冷冻储存(-60℃至-90℃)。在取样时，使用2mm活检穿孔器从冷冻脑切片收集样品以用于rna分析。从多个脊髓和脑区取出进行穿孔。使用lifetechnologies微型rna纯化试剂盒纯化用对照或化合物编号814907处理的食蟹猴的脑和脊髓样品的总rna，并进行实时pcr分析。使用猴引物探针组rhmatptlts01278(正向序列aggacagagtgcagtcgaagatc，在本文中命名为seqidno：9；反向序列aggtcagcttgtgggtttcaa，在本文中命名为seqidno：10；探针序列cacccatgtccctggcggagg，在本文中命名为seqidno：11)测量rna水平。然后将taurna归一化为持家基因亲环蛋白a。所有qpcr反应一式三份地进行。报告了相对于用人工csf处理的动物中的mrna水平的数据。如下表所示，与对照处理的猴相比，用化合物编号814907处理之后，脊髓和多个cns区中的taurna水平显著且剂量响应性地降低。表2食蟹猴中食蟹猴taumrna水平的抑制百分比实施例4：用化合物编号814907的i-iia期人类临床试验在随机、双盲、安慰剂对照研究中评估多个递增剂量的化合物编号814907，以评估50-74岁具有轻度阿尔茨海默病(ad)患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学。符合条件的患者除了满足ad的临床标准外，还将具有淀粉样蛋白和tau病理学的csfad生物标志物证据。将顺序登记四个递增剂量水平的轻度ad患者组并且以3∶1随机化以接受化合物编号814907或安慰剂。每位患者将接受4个剂量的化合物编号814907或安慰剂，剂量之间的间隔为28天。在3个月治疗期间(第1、29、57、85天)，患者将以4周的间隔接受4次鞘内(it)弹丸剂量的化合物编号814907。每种剂量的化合物编号814907或安慰剂将以单次20mlit弹丸式注射的形式施用。施用将为通过腰穿刺、使用小规格针插入到l3/l4空间中。安全性和耐受性评估在研究期间将密切监测患者安全性。安全性和耐受性评估包括：身体检查和标准神经学评估(包括基底)、生命体征(hr、bp、直立性变化、体重)、ecg、ae和相伴药物、哥伦比亚自杀严重程度评定量表(columbiasuicideseverityratingscale；c-ssrs)、csf安全性实验室(细胞计数、蛋白、葡萄糖)、血浆实验室测试(临床化学、血液学)、尿液分析和神经影像评估(将使用3tmri扫描仪进行)。将使用临床和体积神经影像测量监测意外恶化。药代动力学评估在每个施用日(第1、29、57、85天)在给药前并且在治疗后期间，收集csf样品以用于pk分析。探究性评估将评估生化、神经影像、进行日常生活活动的功能/能力、认知和神经精神参数。生化参数包括潜在的csf和血液/血浆生物标志物，包括靶标接合、神经元和突触损伤标志物、先天免疫激活标志物、补体组分和脂质相关生物标志物。神经影像参数包括结构mri(海马、全脑和心室容积)、动脉自旋标记(asl)、扩散张量成像(dti)和fdg-pet(仅c组和d组)。进行日常生活活动的功能/能力参数包括功能活动问卷(faq)的评估。认知参数包括可重复性成套神经心理状态测验(repeatablebatteryfortheassessmentofneuropsychologicalstatus；rbans)和简易精神状态检查表(mini-mentalstateexamination；mmse)。神经精神参数包括通过神经精神科问卷知情者版(neuropsychiatricinventory-questionnaire；npi-q)的评估。序列表<110>ionis制药公司<120>用于减少tau表达的化合物和方法<130>biol0285wo<150>62/450,469<151>2017-01-25<150>62/401,723<151>2016-09-29<160>11<170>patentin3.5版<210>1<211>137001<212>dna<213>智人<400>1caaaaattagccgggagtggtggcatatgcctgtaatcccagtagctgggaggctgagac60aggaaaatcgcttgaacccgggaaacaggttgcagtgagccgagatcgtgccactgcact120ccagcctgggcaacagagcgagactccatctcaaaaaaacaaaacaaacacacacaaaaa180accaaaaataaataaataaaatgatcacttctgaatactgatctaactaggggttgcagg240gtgggctgatatagggagaaactggagagcaaggagatcactaaggtccctacatgtcca300gaaccaagatagaggtcttgaactaggatggtggcagttagaacaacaacaacaaaaagt360caattccaggctgagtgcagtggctcatgcttgtaatcccaacgctttgggaggctgagg420tgggagttagaaagcagcctgggcaacactgcaagacctcctctctaaaaaaaaaaaaaa480aaaaaagttagccaggtgtggtggtgcccacctgtagtcccagcaactcagaaggctgag540gtgggaagattgcttgagccccaggagttcaagcttgccgtgagctacgattgtgccact600gcactccagcctgagcaagaccttgtctccaaaaaaaggtcaattccactgacttttcta660aggtgtacaccatcaaggggcagctccatctccaggccattggctcatgagacattctgt720agtcagaaggctagggcagattgctttgagcaagcccccatggtggttctcactcctact780tctttgggtatatgcccctctgtttaaaaataaagttaatatgcatttaaaaaaaaaaag840gagaaaaaggtcagttccagaaactgtgtgaataaagcattttacttgctttttctatta900atctataacatatgttgattttttaaaaagaatataagagctatgcaaattggagcttca960agacaacttcccatctccctaggaggagatggctgccctaaacccccctacatagaaatc1020atcccactgcttgggcttaaacttgatgttggggaaatgaaaaatccaagctaaggccga1080agcctggggcctgggcgaccagcagaatgaggaccactggtcagtttcaggctgaggtgc1140gtcttccaggggacaatctctagctggcccttaaacattcagacttcaagctctatttac1200agcataaaggtgtttcaaaagacgtgatacaaataactgcaaatgctctgcgatgtgtta1260agcactgtttgaaattcgtctaatttaagatttttttttctgacgtaacggttagattca1320cgtttctttttttttaagtacagttctactgtattgtaactgagttagcttg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