本发明属于乙烯亚胺类烷化剂制备方法技术领域，特别涉及一种塞替派的制备方法。
背景技术：
塞替派(thiotepa)，化学名为1,1’1”-硫次膦基三氮丙啶，是由美国cyanamid公司研发的烷化剂。用于卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌等疾病的治疗。该化合物经adiennesa的临床研究，2017年美国fda批准该化合物用于骨髓抑制的联合用药。
thiotepa具有以下结构：
根据文献报道，目前塞替派的合成路线主要有以下几种：
us2670347首次公开了thiotepa的制备方法，该方法将乙撑亚胺、三乙胺和无水苯冷却至0℃以下，搅拌下滴加三氯硫磷和苯的溶液，温度控制在5℃以下，加毕，室温下搅拌2-3h，过滤；滤饼为三乙胺盐酸盐，用无水苯洗涤，洗、滤液合并，减压蒸去苯，残液加石油醚析出结晶，冷却过滤，结晶用石油醚重结晶，得成品塞替派。该方法收率低，产物不易纯化，使用致癌溶剂苯。
us4928199提供一种针对上述路线的改进方法，如以下合成路线所示，
其中，x代表氯或溴。
该方法以2-氯或2-溴乙胺或其盐为起始路线，在碱性条件下发生环合反应，反应产物不经分离、纯化，直接在水中进行下一步取代反应，制备塞替派。该路线制备的中间体氮丙啶和碱液不经分离，中间体质量不易控制，取代反应在水中进行，产生大量杂质，收率极低，小于10％。
技术实现要素：
为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种新的塞替派的制备方法，该制备方法所用原料及试剂均价廉易得，产生的三废少，同时操作简单，收率高，适合于工业化生产。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供一种塞替派的制备方法，包括如下步骤：
s1：将乙撑亚胺和有机溶剂冷却至15-17℃；
s2：滴加三卤硫磷的有机溶剂，当三卤硫磷滴加到预定量y＝49％时，滴加缚酸剂，保持温度15-17℃反应30-45min；y表示实际滴加三卤硫磷的摩尔数与理论滴加三卤硫磷的摩尔数；
s3：过滤，滤液减压蒸除有机溶剂获得残余物，纯化，制得塞替派。
进一步的改进，步骤s2缚酸剂滴加速度为三卤硫磷有机溶剂滴加速度的3.05-3.07倍。
进一步的改进，所述三卤硫磷为三氯硫磷或三溴硫磷。
进一步的改进，所述有机溶剂为体积比为11-12:5的四氢呋喃和环己烷的混合液。
进一步的改进，乙撑亚胺、三卤硫磷和缚酸剂的摩尔比为3-3.02:1:3.02-3.04。
进一步的改进，所述缚酸剂为碳酸钾和三乙胺的混合物，碳酸钾和三乙胺的摩尔比为0.01-0.02:3.01-3.02。
进一步的改进，步骤s1和s2的温度均为16.5℃；优选，步骤s2的反应时间为32min。
进一步的改进，所述纯化具体方法为：将残余物溶于乙酸乙酯中，搅拌下加入环己烷，继续搅拌，于-7.5℃至-6.5℃过液，析晶，抽滤，干燥，制得塞替派；残余物和乙酸乙酯的固液比为1g：11ml，乙酸乙酯和环己烷的体积比为11:16.5-22。
本发明另一方面提供一种乙撑亚胺的制备方法，其包括：化合物1在碱性催化剂存在下发生自身缩合制得，反应式如下：
进一步的改进，所述碱性催化剂为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液，所述碱性催化剂的浓度为10-40％，优选25-35％，反应温度为6-60℃，优选20-45℃。
进一步的改进，所述制备方法还包括对乙撑亚胺的纯化步骤，具体为：化合物1在碱性催化剂存在下发生自身缩合反应完毕后，将反应液至室温分层，取上层液体，依次加入氢氧化钾、无水硫酸钠干燥分层，过滤后得到乙撑亚胺。
本发明的有益效果如下：本发明提供的塞替派的制备方法所用原料及试剂均价廉易得，产生的三废少，同时操作简单，收率高，适合于工业化生产。
具体实施方式
下文对本发明方法的优选实施方案进行更详细的描述。本领域技术人员应当理解，这些优选实施方案仅仅是为了示例本发明而不是构成对其的限制。
本文中所用的原料及试剂均为市售，主要原料及试剂来源如下：化合物1购于北京海力扬化学科技有限公司，三卤硫磷购于山东西亚化学工业有限公司。
实施例1塞替派的制备方法
表1.制备塞替派所需原料及有机溶剂用量
s1：将乙撑亚胺和870ml有机溶剂加入低温反应釜内，开启冷冻剂夹层通冷，循环降温，当反应釜内温度降至16.5℃时，开启搅拌桨；
s2：将三氯硫磷溶于1690ml有机溶剂中，滴加至反应釜内，当三氯硫磷有机溶剂滴加到828.1ml时，使得三氯硫磷滴加的预定量y＝0.49mol/1mol＝49％时，滴加缚酸剂，缚酸剂的滴加速度为三氯硫磷有机溶剂滴加速度的3.06倍，保持温度16.5℃反应32min；
s3：过滤，滤液减压蒸除有机溶剂获得残余物，将残余物溶于乙酸乙酯中，搅拌下加入环己烷，继续搅拌，于-7℃过液，析晶，抽滤，干燥，制得171.5g塞替派，收率90.7％，纯度99.3％，残余物和乙酸乙酯的固液比为1g：11ml，乙酸乙酯和环己烷的体积比为11:18.5。
实施例2塞替派的制备方法
表2.制备塞替派所需原料及有机溶剂用量
s1：将乙撑亚胺和1119ml有机溶剂加入低温反应釜内，开启冷冻剂夹层通冷，循环降温，当反应釜内温度降至17℃时，开启搅拌桨；
s2：将三氯硫磷溶于1521ml有机溶剂中，滴加至反应釜内，当三氯硫磷有机溶剂滴加到745.29ml时，使得三氯硫磷滴加的预定量y＝0.49mol/1mol＝49％时，滴加缚酸剂，缚酸剂的滴加速度为三氯硫磷有机溶剂滴加速度的3.05倍，保持温度17℃反应30min；
s3：过滤，滤液减压蒸除有机溶剂获得残余物，将残余物溶于乙酸乙酯中，搅拌下加入环己烷，继续搅拌，于-6.5℃过液，析晶，抽滤，干燥，制得167.5g塞替派，收率88.6％，纯度98.2％；残余物和乙酸乙酯的固液比为1g：11ml，乙酸乙酯和环己烷的体积比为11:16.5。
实施例3塞替派的制备方法
表3.制备塞替派所需原料及有机溶剂用量
s1：将乙撑亚胺和1198ml有机溶剂加入低温反应釜内，开启冷冻剂夹层通冷，循环降温，当反应釜内温度降至15℃时，开启搅拌桨；
s2：将三溴硫磷溶于1352ml有机溶剂中，滴加至反应釜内，当三溴硫磷有机溶剂滴加到662.48ml时，使得三氯硫磷滴加的预定量y＝0.49mol/1mol＝49％时，滴加缚酸剂，缚酸剂的滴加速度为三溴硫磷有机溶剂滴加速度的3.07倍，保持温度15℃反应45min；
s3：过滤，滤液减压蒸除有机溶剂获得残余物，将残余物溶于乙酸乙酯中，搅拌下加入环己烷，继续搅拌，于-7.5℃过液，析晶，抽滤，干燥，制得166.12g塞替派，收率87.9％，纯度98.7％；残余物和乙酸乙酯的固液比为1g：11ml，乙酸乙酯和环己烷的体积比为11:22。
实施例4乙撑亚胺的制备方法
先将纯化水加入低温反应釜内，开启冷冻机夹层通冷，循环降温，当反应釜内温度降至0℃时，开启搅拌桨，分批加入氢氧化钠，制得浓度为25％的氢氧化钠溶液，该浓度为氢氧化钠质量与水和氢氧化钠质量和的比值；另取6kg2-溴乙胺氢溴酸盐溶于4kg纯化水加入计量罐备用，控制温度5℃左右，向反应釜内滴加2-溴乙胺氢溴酸盐的水溶液，滴加完毕逐渐升温至35℃，反应1h，反应液至室温静置，分层，取上层液体加入1kg氢氧化钠分层，取上层液体加入1kg无水硫酸钠干燥，得乙撑亚胺。
试验例考察缚酸剂、原料配比、反应温度、有机溶剂、纯化对反应收率或纯度的影响。
试验例1.不同缚酸剂对反应的影响
分别选择了氢氧化钠、不同配比的碳酸钾和三乙胺、三乙胺、碳酸钾、吡啶作为缚酸剂，其他反应条件同实施例1，其中s表示缚酸剂滴加速度是三卤硫磷有机溶剂滴加速度的倍数；试验结果如表4所示。
表4.不同缚酸剂对反应的影响
0表示反应开始就加入。
经过不同的试验可知，不同种类的缚酸剂、缚酸剂与三氯硫磷有机溶剂滴加速度和缚酸剂的滴加时机对反应收率具有显著影响，当使用氢氧化钠时，由于碱性过大，导致部分产物水解；单独使用碳酸钾由于其溶解性不好，起不到很好的缚酸效果，降低反应速率，反应时间延长，故加大部分原料的水解。单独用三乙胺和吡啶都没有起到很好的缚酸效果，当本发明使用碳酸钾和三乙胺时可以显著提高缚酸效果，并且刚开始反应时乙撑亚胺的量是过量的，不用加入缚酸剂反应的速率也是很快的，单反应进行到一段时间时，随着乙撑亚胺的消耗，需要加入缚酸剂，所以本发明对缚酸剂的加入时机进行了考察，只有当三卤硫磷滴加到预定量y＝49％时，反应收率才是最好的，并且缚酸剂的滴加速度对反应收率也存在显著影响。
试验例2.原料配比对反应的影响
考虑原料配比对反应的影响，其余的反应条件同实施例1，试验结果见表5。
表5.原料配比对反应的影响
从表中可以看出当乙撑亚胺：三氯硫磷：缚酸剂的比为3.01:1:3.03时，收率最高，改变比率会影响产物的收率。
试验例3.反应温度对反应的影响
反应过程中反应温度对反应具有很大的影响，当反应温度过高时，反应副产物多，且不易于产物分离，影响产物收率和纯度，反应温度过低时，原料反应不完全，因此考察反应温度对反应的影响，试验结果见表6。
表6.反应温度对反应的影响
当反应温度在15-17℃时，反应的收率和产品纯度均是最高的。
试验例4.有机溶剂对反应的影响
考察不同的有机溶剂对反应的影响，试验结果见表7。
表7.有机溶剂对反应的影响
从表中可以看出，当单独以四氢呋喃作为溶剂时，反应收率也很高，但是由于缚酸剂和盐酸生成的盐溶于四氢呋喃，导致其余产物不好分离，影响了产物的纯度，为了降低缚酸剂盐酸盐在有机溶剂中的溶解度，本发明通过在四氢呋喃中加入一定量的环己烷，如果加入的环己烷量过大，又不利于反应，只有当四氢呋喃和环己烷的体积比为11-12：5时，反应的收率和纯度才是最高的。
试验例5.纯化步骤对反应的影响
考察纯化步骤对反应的影响，试验结果见表8。
表8.纯化步骤对反应的影响
从表中可以看出，只有选择本发明提供的纯化步骤才能保证产品具有很高的纯度和收率。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。