匹伐他汀钙环氧杂质与氮氧杂质的制备方法与流程

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种匹伐他汀钙环氧杂质与氮氧杂质的制备方法。

背景技术

匹伐他汀钙是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a(hmg-coa)还原酶抑制剂，2003年在日本上市，用于治疗高胆固醇血症。因其疗效显著，被称为“超级他汀类药物”。

匹伐他汀钙化学名为(+)-双{(3r，5s，6e)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸}钙(化合物1)，其分子中的双键与喹啉环的氮易被氧化，分别生成匹伐他汀钙环氧杂质与氮氧杂质，即(3r,5s)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6,7-环氧庚烯酸(化合物2)与{(3r,5s,6e)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)-1-氧代喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钠(化合物3)。

化合物1-3的结构式如下所示：

对匹伐他汀钙氧化杂质的研究对提高匹伐他汀钙原料药质量具有重要意义，但目前尚无文献报道匹伐他汀钙环氧杂质与氮氧杂质的制备方法。

技术实现要素：

为解决上述问题，本发明的目的是提供一种匹伐他汀钙环氧杂质与氮氧杂质的制备方法，路线设计合理，采用一种氧化剂，同时得到两种氧化杂质，产物纯度高，能够作为匹伐他汀钙杂质研究的对照品使用。

本发明所述的匹伐他汀钙环氧杂质与氮氧杂质的制备方法，以匹伐他汀钙为原料，在催化剂存在下，经过氧化脲氧化后，得到环氧杂质和化合物4，化合物4在乙醇钠作用下生成钠盐，得到氮氧杂质；

所述的环氧杂质为(3r,5s)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6,7-环氧庚烯酸；

所述的氮氧杂质为{(3r,5s,6e)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)-1-氧代喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钠；

所述的化合物4的结构式如下：

其制备路线如下：

优选地，所述的匹伐他汀钙环氧杂质与氮氧杂质的制备方法，具体步骤如下：

(1)将匹伐他汀钙溶于有机溶剂中，加入有机酸酐为催化剂，滴加过氧化脲的溶液反应，tlc监测反应；

(2)反应完毕后，加入饱和na2s2o3溶液洗涤，分液，有机层用饱和nacl溶液洗涤后，以无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩，剩余物经柱层析分离，得环氧杂质和化合物4；

(3)化合物4溶解于乙醇中，滴加乙醇钠的乙醇溶液，过滤，得氮氧杂质。

其中：

所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、丙酮或n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种。

优选地，所述的有机溶剂为三氯甲烷。

所述的有机酸酐为三氟乙酸酐(tfaa)、邻苯二甲酸酐(pa)、苯甲酸酐(ba)、马来酸酐(mah)或乙酸酐(aa)中的一种或几种。

优选地，所述的有机酸酐为三氟乙酸酐(tfaa)。

所述的匹伐他汀钙、催化剂、过氧化脲的摩尔比为1：1-6：2-10。

优选地，所述的匹伐他汀钙、催化剂、过氧化脲的摩尔比为1：3：6。

步骤(1)中，所述的反应温度为0-60℃。

优选地，步骤(1)中，所述的反应时间为0.5-24h。

本发明的有益效果如下：

1、本发明的制备方法简单，路线设计合理，反应条件温和，使用一种氧化剂，能同时获得两个氧化产物。

2、本发明所制备杂质纯度较高，能作为匹伐他汀钙杂质研究的对照品，用于匹伐他汀钙的质量研究。

附图说明

图1为本发明制备的匹伐他汀钙环氧杂质¹hnmr图谱；

图2为本发明制备的匹伐他汀钙环氧杂质hplc图谱；

图3为本发明制备的匹伐他汀钙氮氧杂质¹hnmr图谱；

图4为本发明制备的匹伐他汀钙氮氧杂质hplc图谱。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述。

实施例中采用的原料，除特殊说明外，均为市售原料。

实施例1

100ml单口烧瓶中加入30ml三氯甲烷，4.41g匹伐他汀钙，2.10g三氟乙酸酐，搅拌，降温至0℃，2.76g过氧化脲溶解于10ml乙醇中，0℃下滴加，滴加完毕，保持0℃～5℃反应5h。tlc检测反应完毕，向反应液中加入20ml饱和na2s2o3溶液，有机层用饱和nacl溶液洗涤(20ml*3)，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离[洗脱剂：二氯甲烷：甲醇：冰醋酸＝30:1:1]，得白色固体1.65g，即化合物2(环氧杂质)，收率37.8％，液相纯度99.5％。

¹hnmr(400mhz，d-dmso)δ12.12(s,1h)，7.84(d,1h)，7.64(dt,1h)，7.127.48(m,6h)，4.75(d,1h)，4.49(d,1h)，4.40(s,1h)，4.33(m,1h)，3.94(s,1h)，3.90(m,1h)，3.35(m,2h)，3.11(m,1h)，1.73(m,2h)，1.05～1.60(m,2h)，0.96(dd，2h)。

剩余物继续经柱层析分离[洗脱剂：二氯甲烷：甲醇：冰醋酸＝30:1.5:1]，得白色固体1.89g，即化合物4，收率43.2％。1.89g化合物4加入到100ml单口烧瓶中，加入20ml无水乙醇，搅拌溶解，降温至0℃。0.35g乙醇钠溶于10ml无水乙醇中，0℃下滴加至单口烧瓶中，滴加完毕，保持0℃～5℃反应5h，抽滤，烘干，得白色固体1.75g，即化合物3(氮氧杂质)，收率87.9％，液相纯度98.9％。

¹hnmr(400mhz，d-dmso)δ8.58(d,1h)，7.74(dt,1h)，7.56(dt,1h)，7.19～7.34(m,5h)，6.37(d,1h)，5.57(dd,1h)，4.10(m,1h)，3.52(m,1h)，2.17(m,1h)，1.96～1.74(m,2h)，1.34～1.05(m,2h)，1.30(m,2h)，1.04(m,2h)。

实施例2

100ml单口烧瓶中加入20ml无水乙醇，4.41g匹伐他汀钙，2.96g邻苯二甲酸酐，搅拌，降温至0℃，3.68g过氧化脲溶解于10ml无水乙醇中，0℃下滴加，滴加完毕，保持0℃～5℃反应20h。tlc检测反应完毕，先向反应液中加入50ml二氯甲烷，再加入20ml饱和na2s2o3溶液，有机层用饱和nacl溶液洗涤(20ml*3)，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离[洗脱剂：二氯甲烷：甲醇：冰醋酸＝30:1:1]，得白色固体1.55g，即化合物2，收率35.5％，液相纯度98.7％。

剩余物继续经柱层析分离[洗脱剂：二氯甲烷：甲醇：冰醋酸＝30:1.5:1]，得白色固体1.48g，即化合物4，收率33.9％。1.48g化合物4加入到100ml单口烧瓶中，加入20ml无水乙醇，搅拌溶解，降温至0℃。0.28g乙醇钠溶于10ml无水乙醇中，0℃下滴加至单口烧瓶中，滴加完毕，保持0℃～5℃反应5h，抽滤，烘干，得白色固体1.35g，即化合物3(氮氧杂质)，收率87.1％，液相纯度99.0％。

实施例3

100ml单口烧瓶中加入10ml二甲基亚砜和10mln,n-二甲基甲酰胺，4.41g匹伐他汀钙，1.13g苯甲酸酐，搅拌，降温至0℃，0.92g过氧化脲溶解于10mln,n-二甲基亚砜中，0℃下滴加，滴加完毕，升温，控制温度在55℃～60℃反应0.5h。tlc检测反应完毕，向反应液中加入50ml二氯甲烷，再向反应液中加入10ml饱和na2s2o3溶液，有机层用饱和nacl溶液洗涤(20ml*3)，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离[洗脱剂：二氯甲烷：甲醇：冰醋酸＝30:1:1]，得白色固体1.38g，即化合物2，收率31.6％，液相纯度99.2％。

剩余物继续经柱层析分离[洗脱剂：二氯甲烷：甲醇：冰醋酸＝30:1.5:1]，得白色固体1.20g，即化合物4，收率27.9％。1.20g化合物4加入到100ml单口烧瓶中，加入20ml无水乙醇，搅拌溶解，降温至0℃。0.22g乙醇钠溶于10ml无水乙醇中，0℃下滴加至单口烧瓶中，滴加完毕，保持0℃～5℃反应5h，抽滤，烘干，得白色固体1.08g，即化合物3(氮氧杂质)，收率85.7％，液相纯度98.5％。

实施例4

100ml单口烧瓶中加入20ml四氢呋喃，4.41g匹伐他汀钙，3.15g三氟乙酸酐和1.53g乙酸酐，搅拌，升温至0℃，4.60g过氧化脲溶解于5ml四氢呋喃中，0℃下滴加，滴加完毕，升温，室温下搅拌15h。tlc检测反应完毕，向反应液中加入50ml二氯甲烷，再向反应液中加入10ml饱和na2s2o3溶液，有机层用饱和nacl溶液洗涤(20ml*3)，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离[洗脱剂：二氯甲烷：甲醇：冰醋酸＝30:1:1]，得白色固体1.37g，即化合物2，收率31.4％，液相纯度99.3％。

剩余物继续经柱层析分离[洗脱剂：二氯甲烷：甲醇：冰醋酸＝30:1.5:1]，得白色固体1.35g，即化合物4，收率30.9％。1.37g化合物4加入到100ml单口烧瓶中，加入20ml无水乙醇，搅拌溶解，降温至0℃。0.26g乙醇钠溶于10ml无水乙醇中，0℃下滴加至单口烧瓶中，滴加完毕，保持0℃～5℃反应5h，抽滤，烘干，得白色固体1.15g，即化合物3(氮氧杂质)，收率79.9％，液相纯度98.3％。