本发明涉及奥贝胆酸中间体的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
奥贝胆酸是一种鹅脱氧胆酸衍生物，其化学名称为3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24酸，英文名称为obeticholicacid，其可用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病，结构式如下：
奥贝胆酸结构中涉及3位和7位的羟基和6位有一个乙基，在其制备过程中，现有技术的方法通常是使用7位为羰基的化合物经过先用保护基保护3位羟基，然后在6位上乙基或乙烯基或其他能够转变为乙基的基团，然后经过一系列步骤得到最终产物奥贝胆酸。在得到6位为乙基的中间体化合物方法中，现有技术多使用强碱在极低温如-78℃条件下与溴乙烷或碘乙烷等反应，或者在使用乙醛、三氟化硼乙醚等路易斯酸条件下反应的方法，这些方法存在需要极低反应温度、使用高危险性试剂等不易于产业化的条件，给工艺可行性带来较大障碍。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明旨在提供一种奥贝胆酸中间体的制备方法，其反应条件温和，便于产业化。
一种制备中间体化合物(02)的方法，包括：化合物(01)和乙烯，在催化剂、配体和促进剂存在下，在加入酸条件下，在有机溶剂中，在一定温度进行反应，经过后处理，制备得到化合物(02)，
其中，r1为羟基的保护基，如三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，四氢吡喃基，叔丁基二苯基硅基，苄基，乙酰基等；r2为氢，c1-c6的烷基或取代的c1-c6的烷基。
在一些实施方式中，所述r1为三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，四氢吡喃基，乙酰基，或苄基。
在一些实施方式中，所述r2为甲基、乙基、苯基、或取代的苯基。
上述反应中，所述催化剂可为双环辛烯氯化铑二聚体，三(三苯基膦)氯化铑，1,5-已二烯氯化铑二聚体，双(1,5-环辛二烯)氯化铑二聚体中的至少一种。在一些实施方式中，所述催化剂为双环辛烯氯化铑二聚体。
上述反应中，配体可为7-氮杂吲哚啉，2-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯[2,3-b]吡啶，2-甲氧基-2,3-二氢-1h-吡咯[2,3-b]吡啶，2-羧基-2,3-二氢-1h-吡咯[2,3-b]吡啶，和2,2-二甲基-2,3-二氢-1h-吡咯[2,3-b]吡啶中的至少一种。在一些实施方式中，配体为7-氮杂吲哚啉。
上述反应中，促进剂可为1,3-二均三甲苯基咪唑-2-亚基，1,3-二叔丁基咪唑-2-亚基，和1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基中的至少一种。在一些实施方式中，促进剂为1,3-二均三甲苯基咪唑-2-亚基。
上述反应中，所述酸为对甲苯磺酸或其水合物。
上述反应中，有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的至少一种。在一些实施方式中，有机溶剂为甲苯。
上述反应中，反应温度为60℃-140℃。在一些实施方式中，反应温度为100℃-140℃，有利于反应控制。在一些实施方式中，反应温度为100℃-120℃，有利于反应控制。
上述反应中，在通入乙烯后，为促进反应，可控制反应体系的压力为0.1mpa-2.5mpa。在一些实施方式中，可控制反应体系的压力为1.5mpa-3mpa，有利于反应进行。在一些实施方式中，可控制反应体系的压力为2mpa-2.5mpa，有利于反应控制。
上述反应中，反应的反应时间为30小时-60小时。在一些实施方式中，反应的反应时间为40小时-60小时。
所述催化剂与化合物(01)的投料摩尔比为0.25:100-10:100。在一些实施方式中，所述催化剂与化合物(01)的投料摩尔比为0.5:100-5:100，有利于反应进行。
所述配体与化合物(01)的投料摩尔比为1:100-50:100。在一些实施方式中，所述配体与化合物(01)的投料摩尔比为10:100-30:100，有利于反应进行。
所述促进剂与化合物(01)的投料摩尔比为0.5:100-20:100。在一些实施方式中，所述促进剂与化合物(01)的投料摩尔比为1:100-10:100，有利于反应进行。
所述酸与化合物(01)的投料摩尔比为0.05:1-0.5:1。在一些实施方式中，所述酸与化合物(01)的投料摩尔比为0.05:1-0.5:1，有利于反应进行。
所述有机溶剂的用量，按照化合物(01)的用量计算，每一克化合物(01)，有机溶剂用量为1ml-20ml。在一些实施方式中，每一克化合物(01)，有机溶剂用量为3ml-12ml，有利于反应操作控制。
上述反应中，在反应结束后，对反应液进行后处理，所述后处理包括：将反应液降温至室温，然后加入碱溶液，搅拌反应一定时间，然后分液，水相用上述有机溶剂洗涤一次后用盐酸调节ph至2-3，然后用酯类溶剂萃取水相，分液，所得有机相减压浓缩至干，然后制得化合物(02)。所述酯类溶剂为乙酸乙酯，乙酸异丙酯或其组合。
在一些实施方式中，在惰性气体保护下，将化合物(01)、催化剂、配体、促进剂、酸和有机溶剂在0℃-35℃混合；然后通入乙烯，在一定温度进行反应，经过后处理，制备得到化合物(02)。
在一些实施方式中，在惰性气体保护下，将化合物(01)、催化剂、促进剂和有机溶剂在0℃-30℃混合，再与酸和配体混合；然后通入乙烯，在一定温度进行反应，经过后处理，制备得到化合物(02)。
在一些实施方式中，在惰性气体保护下，将化合物(01)、催化剂、配体、促进剂、酸和有机溶剂在0℃-30℃混合；然后通入乙烯，在一定温度进行反应，反应结束后，将反应液降温至室温，然后加入碱溶液，搅拌反应一定时间，然后分液，水相用有机溶剂洗涤一次后用盐酸调节ph至2-3，然后用酯类溶剂萃取水相，分液，所得有机相减压浓缩至干，制备得到化合物(02)。
在一些实施方式中，在惰性气体保护下，将化合物(01)、催化剂、促进剂和有机溶剂在0℃-30℃混合，再与酸和配体混合；然后通入乙烯，在100℃-140℃进行反应，反应结束后，将反应液降温至室温，然后加入碱溶液，搅拌反应一定时间，然后分液，水相用有机溶剂洗涤一次后用盐酸调节ph至2-3，然后用酯类溶剂萃取水相，分液，所得有机相减压浓缩至干，制备得到化合物(02)。
在一些实施方式中，在氮气保护下，将化合物(01)、催化剂、促进剂和甲苯在室温混合，再与酸和配体混合；然后通入乙烯，在100℃-140℃进行反应，反应30小时-60小时，反应结束后，将反应液降温至室温，然后加入氢氧化钠水溶液，搅拌反应0.5小时-2小时，然后分液，水相用甲苯洗涤一次后用盐酸调节ph至2-3，然后用乙酸乙酯萃取水相，分液，所得有机相减压浓缩至干，制备得到化合物(02)。
上述方法所得化合物(02)可以直接用于下一步反应中，也可以经过洗涤、打浆、结晶、重结晶等提纯操作以进一步提高其纯度后再进行下一步反应。
本发明提供的方法，能够避免苛刻的反应条件，反应条件温和，便于产业化。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过现有技术的方法制备或者通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，℃表示摄氏度，g表示克，ml或ml表示毫升，mmol表示毫摩尔，h表示小时，mpa表示兆帕，cdcl3表示氘代氯仿。结构式中，tms表示三甲基硅基，me表示甲基，tbdms表示叔丁基二甲基硅。
本发明中，室温指事件发生时的环境温度，在20℃-35℃，或者为20℃-30℃，或者为25℃。
实施例1
氮气保护下，将双环辛烯氯化铑二聚体(1.79g,2.5mmol)，化合物(01)(48g,100mmol)，1,3-二均三甲苯基咪唑-2-亚基(1.52g,5mmol)和120ml甲苯加入到250ml反应瓶中，然后开动搅拌，反应混合物在25℃下搅拌反应10分钟后往反应中加入7-氮杂吲哚啉(3g,25mmol)和一水对甲苯磺酸(1.9g,10mmol)。然后，将反应转移至高压反应釜中，用乙烯气体置换高压反应釜中的空气后充乙烯气体至2mpa，之后将反应加热升温至120℃，在120℃下搅拌反应48小时后将反应降至室温，往反应中加入氢氧化钠(8g)的水(100ml)溶液，搅拌反应60分钟后分液，水相用60ml甲苯洗涤一次后用稀盐酸调节ph至2-3。然后用乙酸乙酯萃取水相，分液，所得有机相减压浓缩至干得到34.2g黄色固体，收率：81.8％。
所得黄色固体检测：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.64-3.59(m,1h),2.88-2.84(m,1h),2.42-2.36(t,2h),1.20(s,3h),0.98-0.96(d,3h),0.89-0.83(t,3h),0.69(s,3h).
实施例2
氮气保护下，将双环辛烯氯化铑二聚体(1.79g,2.5mmol)，化合物(01)(51.9g,100mmol)，1,3-二均三甲苯基咪唑-2-亚基(1.52g,5mmol)和120ml甲苯加入到250ml反应瓶中，然后开动搅拌，反应混合物在25℃下搅拌反应10分钟后往反应中加入7-氮杂吲哚啉(3g,25mmol)和一水对甲苯磺酸(1.9g,10mmol)。然后，将反应转移至高压反应釜中，用乙烯气体置换高压反应釜中的空气后充乙烯气体至2mpa，之后将反应加热升温至120℃，在120℃下搅拌反应48小时后将反应降至室温，往反应中加入氢氧化钠(8g)的水(100ml)溶液，搅拌反应60分钟后分液，水相用60ml甲苯洗涤一次后用稀盐酸调节ph至2-3。然后用乙酸乙酯萃取水相，分液，所得有机相减压浓缩至干得到36.8g黄色固体，收率：88.0％。
所得黄色固体检测：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.64-3.59(m,1h),2.88-2.84(m,1h),2.42-2.36(t,2h),1.20(s,3h),0.98-0.96(d,3h),0.89-0.83(t,3h),0.69(s,3h).
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。