一种马来酸桂哌齐特的制备方法与流程
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种马来酸桂哌齐特的制备方法。
背景技术：
马来酸桂哌齐特(cinepazidemaleate)，
最接近方案说明：
以3,4,5-三甲氧基肉桂酸和1-[1-吡咯烷基-羰基)-甲基]哌嗪为起始原料，路线一：
该路线以3,4,5-三甲氧基肉桂酸和1-[1-吡咯烷基-羰基)-甲基]哌嗪为起始原料，得到化合物1。该路线合成步骤较少，收率高，但3,4,5-三甲氧基肉桂酸和1-[1-吡咯烷基-羰基)-甲基]哌嗪价格昂贵，限制了其工业化放大生产。
该路线合成步骤少，收率相对较高，但起始原料价格昂贵，限制了工业化放大生产的可行性。
以四氢吡咯和氯乙酰氯为原料方法，路线二：
专利文献(us3634411,e5447859,jp2180876a,cn1631877a,cn1876646a
cn1246310c,cn101260092a)公开的马来酸桂哌齐特(1)的制备方法均采用上述
所示的合成路线二。该路线与路线一相比，不同之处在于将关键中间体n-[(1-四氢吡咯羰基)甲基〕哌嗪的合成工艺往前延伸了两个合成步骤。
首先四氢吡咯和氯乙酰氯制备得到氯乙酰吡咯啶，氯乙酰吡咯啶再与哌嗪或哌嗪单无机盐反应制备n-[(1-四氢吡咯羰基)甲基〕哌嗪；n-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪与(e)3,4,5三甲氧基肉桂酰氯或(e)3,4,5三甲氧基肉桂酰叠氮反应制备桂哌齐特游离碱；所得桂桂哌齐特游离碱与马来酸成盐后得到马来酸桂哌齐特。
该路线虽然免了直接购买价格昂贵的中间体：n-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪，工艺成本有所降低，但该路线易因反应条件控制不当生成哌嗪的二取代产物，造成收率降低，成本升高。
以3,4,5-三甲氧基苯甲醛和四氢吡咯为起始原料，路线三：
该合成路线与路线二相比，将关键中间体1-[1-吡咯烷基-羰基)-甲基]哌嗪和3,4,5-三甲氧基肉桂酸二者的合成工艺均往前延伸，避免了直接购买两个价格昂贵的中间体，工艺成本较路线二进一步降低。该路线的关键步骤为wittig反应得到的中间体，只要该步骤控制得当，该路线有望成为商业化放大生产的主要合成
路线。如上工艺路线三所示，该工艺路线中的主要不足是：反应条件不易控制。
现有的合成路线有以下缺点：（1）起始物料价格昂贵、整体路线过长、繁琐，降低了产物的总产率，提高了合成成本；（2）使用了有机叠氮化合物易爆炸,对设备要求较高，不利于大规模生产；（3）反应中大量使用哌嗪，在后处理过程中运用了多次真空减压蒸馏或水蒸气蒸馏,由于哌嗪在蒸馏操作过程中极易结晶,从而堵塞冷凝管,给实际操作带来困难而且均在回流条件下反应,导致双取代哌嗪副产物较多,使得产品不易纯化。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种原料价廉易得,操作简便,生产周期短,收率高,提纯容易,可以较好的控制产品质量,而且减少了污染物的排放,对环境友好，可实现工业化生产的马来酸桂哌齐特的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明一种马来酸桂哌齐特的制备方法，技术方案为：
本发明所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，包括如下制备步骤：
（1）以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为起始原料与膦叶立德发生维蒂希反应得(e)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸乙酯（中间体ⅰ）；
（2）(e)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸乙酯水解后得到关键中间体3,4,5-三甲氧基肉桂酸（中间体ⅱ）；
（3）在1-羟基苯并三唑、三乙胺、碳二亚胺盐酸盐存在下中间体ⅰ与无水哌嗪偶合成1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪(中间体ⅲ);
(4)1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪与2-溴-1(吡咯烷-1-基)乙酮反应生成桂哌齐特(中间体ⅳ)；
(5)步骤(4)桂哌齐特与马来酸成盐生成目标产物马来酸桂哌齐特。
本发明合成路线：
本发明所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该制备方法步骤（1）反应条件：维蒂希反应是与(三苯基膦烯)乙酸乙酯在氮气或惰性气体的保护下进行；反应溶剂为苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种组合；反应温度为室温。
本发明所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该制备方法步骤（2）反应条件：反应溶剂：甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、正丁醇中的一种或多种；水解反应用到的碱：甲醇钠、碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钾中、氢氧化锂的一种或多种；反应温度为室温；反应时间：3h~8h；ph调节剂：浓盐酸稀释至5%～10%调ph。
本发明所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该制备方法步骤(3)反应条件：反应溶剂：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种；各物质的摩尔比为ⅱ∶edc∶哌嗪∶hobt：tea＝1∶0.54～0.6∶1～1.2∶0.55～0.8：1.5～2.0，反应时间8±3h。
本发明所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该制备方法步骤(4)反应条件：反应溶剂：溶剂为乙醇、甲醇、n，n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种组合，所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种组合，所用的催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、三乙基苄基溴化铵中的一种或多种组合。
本发明所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该制备方法步骤(5)反应：将桂哌齐特加入乙醇溶剂中，加热溶清，趁热加入马来酸乙醇溶液，桂哌齐特∶马来酸摩尔比例1∶1～1.5，回流，冷却，静置过夜析晶，得白色晶体，即马来酸桂哌齐特。
本发明所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该制备方法步骤（2）反应条件中反应溶剂为四氢呋喃-水的组合溶剂，其中thf：h2o=2~3:1，水解反应的碱为氢氧化锂。
本发明所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该制备方法步骤(3)反应条件，各物质摩尔比为1∶0.54∶1∶0.55:1.5，优选的温度分别为0℃，反应时间为5h。
本发明所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该制备方法步骤(5)所得马来酸桂哌齐特熔点为170～175℃。
本发明所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法反应具体步骤如下：
（1）(e)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸乙酯（中间体ⅰ）合成
在250ml三口反应瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛（3g，5.1mmol）加入20ml
甲苯搅拌15min，在氮气保护的条件下缓慢加入(三苯基膦烯)乙酸乙酯（6.36g，15.3mmol），在室温下搅拌反应升3h，tlc跟踪反应进程，待原料反应完毕。将溶剂浓缩，用乙酸乙酯140ml×3萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到无色液体，3.6克（88.4%）。
（2）3,4,5-三甲氧基肉桂酸（中间体ⅱ）
将(e)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸乙酯（3.6g，13.5mmol）加入到250ml三口反应瓶中，加入thf-h2o（36～18ml）混合溶剂，冷却到0℃，缓慢加入氢氧化锂（0.16克，6.75毫摩尔），室温下继续搅拌5h，tlc跟踪反应进程，待原料反应完毕。减压浓干溶剂，残留物加入50mlh2o，加稀盐酸调节ph至中性，然后用乙酸乙酯（2×30ml）萃取反应混合物，用盐水洗涤组合有机层，用无水na2so4干燥，减压浓缩。乙酸乙酯打浆，得到纯化合物为白色固体状粉末（2.88g，90%）。
（3）1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪(中间体ⅲ)
室温下在250ml三口反应瓶中将3,4,5-三甲氧基肉桂酸（2.4g，10.08mmol）溶于15ml干燥的ch2cl2中，缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（1.05克，5.4mmol）搅拌使其充分分散，随后加入（0.75g，5.55mmol）1-羟基苯并三唑。搅拌20min后将反应混合物冷却到0℃，将哌嗪的二氯甲烷溶液（哌嗪（0.87g，10.11mmol）溶于20ml二氯甲烷）缓慢滴加到反应体系中，然后缓慢加入三乙胺(2.1ml，15.12mmol)。室温下反应5h，tlc跟踪反应进程，待原料反应完毕，加入30mlch2cl2稀释反应，然后加入饱和氯化铵溶液（40ml）淬灭反应。用ch2cl2（2×25ml）萃取，合并有机相，用饱和盐水洗涤，有机相用无水na2so4干燥，乙酸乙酯打浆得到浅黄色白色固体2.13g(70%)。
（4）桂哌齐特(中间体ⅳ)的制备
在50ml三口反应瓶中加入(0.4g，1.304mmol)1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪(中间体ii)，加入25ml干丙酮，充分搅拌溶解，加入（0.36g，2.608mmol）k2co3和催化量的四丁基碘化铵搅拌30min后加入（0.296g,1.56mmol）(6ci,9ci)-1-(溴乙酰基)-吡咯烷的丙酮溶液（溶于20ml丙酮），室温下搅拌反应3h，tlc跟踪反应进程，待原料反应完毕，减压蒸去溶剂。加入30mlh2o,用乙酸乙酯（2×30ml）萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，用na2so4干燥，减压浓缩，残留物用40ml丁酮：庚烷（1：1）重结晶，得产物桂哌齐特0.496g。
（5）马来酸桂哌齐特（ⅴ）的制备
将0.45g桂哌齐特加入5ml95％乙醇中，搅拌均匀，再滴加入0.134g顺丁烯二酸溶于1ml95％乙醇的溶液，继续搅拌三十分钟，室温静置过夜，结晶性固体析出，过滤收集结晶，制得马来酸桂哌齐特0.56g，收率98%。
（一）原料路线确定的原则和依据。（1）本工艺所用的原料主要为手性l-苯3,4,5-三甲氧基苯甲醛和(6ci,9ci)-1-(溴乙酰基)-吡咯烷，起始原料更容易得到,成本更低；（2）回避酰氯化反应，可避免酰氯怕潮、易水解的不稳定特性；（3）通过工艺改进,简化了合成路线、优化了后处理方式使之更适合于工业化生产,所得产品的收率较高,纯度较好；（4）常规的制备设备就能满足生产需求，合成成本较低、反应条件温和、污染小、易控制，可实现工业化生产。
（二）工艺技术方案的比较和选择理由
本发明路线与背景技术所述三条路线相比较具有以下明显的优越性：
（1）本工艺所用的原料主要为手性l-苯3,4,5-三甲氧基苯甲醛(6ci,9ci)-1-(溴乙酰基)-吡咯烷，起始原料更容易得到,成本更低；
（2）避免使用了有机叠氮化合物容易爆炸,对设备要求较高，不利于大规模生产的缺点；
（3）通过工艺改进,简化了合成路线、优化了后处理方式使之更适合于工业化生产,所得产品的收率较高,纯度较好；
（4）没有大量使用哌嗪，避免在后处理过程中运用多次真空减压蒸馏或水蒸气蒸馏,由于哌嗪在蒸馏操作过程中极易结晶,从而堵塞冷凝管,给实际操作带来困难而且均在回流条件下反应,导致双取代哌嗪副产物较多,使得产品不易纯化的缺点。该路线更适合工业化生产。
附图说明：
图1：马来酸桂哌齐特扫描电镜（sem）图。
具体实施方式
下面实施例只为进一步说明本发明技术方案，不以任何形式限制本发明范围。
实施例
（1）(e)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸乙酯中间体（i）制备
在250ml三口反应瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛（3g，5.1mmol）加入20ml
甲苯搅拌15min，在氮气保护的条件下缓慢加入(三苯基膦烯)乙酸乙酯（6.36g，15.3mmol），在室温下搅拌反应升3h，tlc跟踪反应进程，待原料反应完毕。将溶剂浓缩，用乙酸乙酯140ml×3萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到无色液体，3.6克（88.4%）。
（2）3,4,5-三甲氧基肉桂酸（中间体ⅱ）的制备
将(e)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸乙酯（3.6g，13.5mmol）加入到250ml三口反应瓶中，加入thf-h2o（36～18ml）混合溶剂，冷却到0℃，缓慢加入氢氧化锂（0.16克，6.75毫摩尔），室温下继续搅拌5h，tlc跟踪反应进程，待原料反应完毕。减压浓干溶剂，残留物加入50mlh2o，加稀盐酸调节ph至中性，然后用乙酸乙酯（2×30ml）萃取反应混合物，用盐水洗涤组合有机层，用无水na2so4干燥，减压浓缩。乙酸乙酯打浆，得到纯化合物为白色固体状粉末（2.88g，90%）。
（3）1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪(中间体ⅲ)
室温下在250ml三口反应瓶中将3,4,5-三甲氧基肉桂酸（2.4g，10.08mmol）溶于15ml干燥的ch2cl2中，缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc)（1.05克，5.4mmol）搅拌使其充分分散，随后加入（0.75g，5.55mmol）1-羟基苯并三唑(hobt)。搅拌20min后将反应混合物冷却到0℃，将哌嗪的二氯甲烷溶液（哌嗪（0.87g，10.11mmol）溶于20ml二氯甲烷）缓慢滴加到反应体系中，然后缓慢加入三乙胺（tea）(2.1ml，15.12mmol)。室温下反应5h，tlc跟踪反应进程，待原料反应完毕，加入30mlch2cl2稀释反应，然后加入饱和氯化铵溶液（40ml）淬灭反应。用ch2cl2（2×25ml）萃取，合并有机相，用饱和盐水洗涤，有机相用无水na2so4干燥，乙酸乙酯打浆得到浅黄色白色固体2.13g(70%)。
(4)桂哌齐特(中间体ⅳ)的制备
在50ml三口反应瓶中加入(0.4g，1.304mmol)1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪(中间体ii)，加入25ml干丙酮，充分搅拌溶解，加入（0.36g，2.608mmol）k2co3和催化量的四丁基碘化铵搅拌30min后加入（0.296g,1.56mmol）(6ci,9ci)-1-(溴乙酰基)-吡咯烷的丙酮溶液（溶于20ml丙酮），室温下搅拌反应3h，tlc跟踪反应进程，待原料反应完毕，减压蒸去溶剂。加入30mlh2o,用乙酸乙酯（2×30ml）萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，用na2so4干燥，减压浓缩，残留物用40ml丁酮：庚烷（1：1）重结晶，得产物桂哌齐特0.496g。
（5）马来酸桂哌齐特（ⅴ）的制备
将0.45g桂哌齐特加入5ml95％乙醇中，加热回流溶清，搅拌均匀，再滴加入0.134g顺丁烯二酸溶于1ml95％乙醇的溶液，继续搅拌三十分钟，室温静置过夜，结晶性固体析出，过滤收集结晶，制得马来酸桂哌齐特0.56g见图1，收率98%。
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