本发明属于医药化学领域，涉及酞嗪酮类btk抑制剂及其应用，具体涉及酞嗪酮类btk抑制剂、其制备方法、含有该类化合物的药物组合物、以及其在治疗布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病中的用途。
背景技术：
：布鲁顿氨酸激酶(bruton'styrosinekinase，btk)属于tec家族的成员。它由独特的n-端结构域即ph(pleckstrinhomology)结构域、th(techomology)同源区、sh3(srchomology3)结构域、sh2(srchomology2)结构域和催化结构域，也称sh1/tk(srchomologyl/tyrosinekinase)结构域或者激酶结构域组成(akinleyeetal：ibrutinibandnovelbtkinhibitorsinclinicaldevelopment.journalofhematology&oncology2013，6：59)。在b淋巴细胞正常发育过程中，btk基因不同蛋白区域的正确表达在b细胞的功能及多种转导途径中具有关键性作用。基于btk信号传导通路开发小分子靶向药物为b细胞类肿瘤如白血病、发性骨髓瘤及b细胞类免疫疾病的治疗提供一条全新的途径。btk在自身免疫疾病中的作用的证据已经由btk-缺失型小鼠和btk-充足型小鼠模型试验提供(killp，etal：bruton'styrosinekinasemediatedsignalingenhancesleukemogenesisinamousemodelforchroniclymphocyticleukemia.amjbloodres2013，3(1)：71-83.)。在慢性淋巴细胞白血病(cll)小鼠模型中，btk-缺失型小鼠完全废止慢性淋巴细胞白血病，btk过度表达会加速白血病发病，增加死亡率。目前已知btk抑制剂的选择性不理想，除了抑制btk，还抑制其他多种激酶(如etk，egf，blk，fgr，hck，yes，brk和jak3等)，从而产生较多的副作用；同时，btk结合位点发生突变后往往会导致耐药性的产生。因此临床上需要更多的btk抑制剂，用于治疗肿瘤等疾病，同时可以克服此类不良事件。技术实现要素：本发明的一个目的是提供通式(i)的酞嗪酮类btk抑制剂或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式(i)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的方法。本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式(i)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和药学可接受的载体的组合物。本发明的还一个目的是提供本发明的通式(i)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药在制备用于治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。针对上述目的，本发明提供以下技术方案：第一方面，本发明提供通式i的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：r1选自氢、卤素、硝基、烷基；r2选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基、烷基酰基氧基。在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式i的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：r1选自氢、卤素、硝基、c1-6烷基；优选地，r1选自氢、氟、氯、硝基、c1-3烷基；进一步优选地，r1选自氢、氯、硝基、甲基和乙基。在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式i的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：r2选自卤素、硝基、烷氧基；优选地，r2选自卤素、硝基、c1-3烷氧基；进一步优选地，r2选自卤素、硝基、甲氧基。本发明提供了以下具体化合物：第二方面，本发明提供本发明的通式化合物的制备方法，通式i的化合物的制备方法包括如下步骤：步骤a：式(1)的化合物与式(2)的化合物缩合得到式(3)的化合物；步骤b：式(3)的化合物与式(4)的化合物反应得到式(5)的化合物；步骤c：式(5)的化合物脱去保护基得到式(6)的化合物；步骤d：式(6)的化合物与取代的烯酰氯反应得到通式i的化合物，反应路线如下：式中，r1和r2的定义如通式i；x表示卤素，优选地，x表示氯、溴。第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明通式(i)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药。在一些实施方案中，本发明提供本发明通式(i)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药及包含本发明通式(i)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗和/或预防与布鲁顿酪氨酸激酶相关的疾病。在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明通式(i)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，还包含选自下列组成的一种或多种：hdac抑制剂、pd-1抑制剂、egfr抑制剂等。可以将本发明通式(i)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。第四方面，本发明提供本发明通式(i)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物在制备预防和/或治疗与布鲁顿酪氨酸激酶相关的疾病药物中的应用，包括向布鲁顿酪氨酸激酶过度表达的肿瘤疾病患者施用本发明通式(i)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或者包含本发明通式(i)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物，以有效抑制布鲁顿酪氨酸激酶过度表达，阻止病程进展。具体实施方式实施例1(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸邻氯苄酯的制备称取5-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯(50mmol)和dipea(100mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷300ml，室温搅拌下缓慢滴加氯甲酸邻氯苄酯(51mmol)，滴毕，室温下继续搅拌1h，停止反应，浓缩反应混合物，加入乙酸乙酯70ml，稀盐酸水溶液(0.2-0.3n)和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物，直接用于下一步。esi–ms:[m+h]+m/z417。实施例2(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸对氯苄酯的制备称取三光气(5mmol)于反应瓶中，加入甲苯100ml，0℃下滴加溶解有对氯苯酚(5mmol)和吡啶(10ml)的四氢呋喃溶液20ml，滴毕，室温下继续反应8h，浓缩反应液，加入二氯甲烷40ml，悬干，制得氯甲酸对氯苄酯，直接用于下一步。以5-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯和氯甲酸对氯苄酯为原料，同实施例1的方法制得标题化合物。esi–ms:[m+h]+m/z417。实施例32h-酞嗪-1-酮的制备步骤1：称取二甲氧基甲基苯(500mmol)于反应瓶中，加入四氢呋喃(800ml)溶解，60℃、氮气保护下，加入s-buli(565mmol)，将反应液在-60℃下搅拌1h。步骤2：称取干冰(50mmol)于反应瓶中，加入四氢呋喃(200ml)，加入n-buli(5ml)，氮气保护下搅拌2h后，加入步骤1的混合物，继续搅拌30min，停止反应，加入水1000ml，用浓盐酸调节ph至2，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，重结晶得到2-二甲氧基甲基苯甲酸。步骤3：称取步骤2所得物(400mmol)、乙酸(93mmol)、肼(600mmol)于反应瓶中，加入异丙醇300ml，氮气保护下，100℃回流反应2h，停止反应，加入乙酸乙酯300ml，水500ml，萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，悬干，柱层析纯化得标题化合物。esi–ms:[m+h]+m/z147。实施例48-氟-2h-酞嗪-1-酮的制备以3-氟-1-二甲氧基甲基苯和肼为原料，同实施例3的方法制得标题化合物。esi–ms:[m+h]+m/z165。实施例58-甲氧基-2h-酞嗪-1-酮的制备以3-甲氧基-1-二甲氧基甲基苯和肼为原料，同实施例3的方法制得标题化合物。esi–ms:[m+h]+m/z177。实施例68-硝基-2h-酞嗪-1-酮的制备以3-甲氧基-1-二甲氧基甲基苯和肼为原料，同实施例3的方法制得标题化合物。esi–ms:[m+h]+m/z192。实施例7(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-2-(2h)-酞嗪-1-酮基苄酯的制备称取2h-酞嗪-1-酮(150mmol)、(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸邻氯苄酯(195mmol)于反应瓶中，加入dmf100ml，55℃下反应过夜，停止反应，加入水100ml，二氯甲烷200ml，萃取，分离有机相，水相继续用二氯甲烷萃取(3*50ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得标题化合物。esi–ms:[m+h]+m/z527。实施例8(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-2-[8-氟-(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯的制备以8-氟-2h-酞嗪-1-酮和(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸邻氯苄酯为原料，同实施例7的方法制得标题化合物。esi–ms:[m+h]+m/z545。实施例9(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-2-[8-硝基-(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯的制备以8-硝基-2h-酞嗪-1-酮和(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸邻氯苄酯为原料，同实施例7的方法制得标题化合物。esi–ms:[m+h]+m/z572。实施例10(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-2-[8-甲氧基-(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯的制备以8-甲氧基-2h-酞嗪-1-酮和(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸邻氯苄酯为原料，同实施例7的方法制得标题化合物。esi–ms:[m+h]+m/z557。实施例11(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-4-(2h)-酞嗪-1-酮基苄酯的制备以2h-酞嗪-1-酮和(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸对氯苄酯为原料，同实施例7的方法制得标题化合物。esi–ms:[m+h]+m/z527。实施例12(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-4-[8-氟-(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯的制备以8-氟-2h-酞嗪-1-酮和(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸对氯苄酯为原料，同实施例7的方法制得标题化合物。esi–ms:[m+h]+m/z545。实施例13(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-4-[8-硝基-(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯的制备以8-硝基-2h-酞嗪-1-酮和(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸对氯苄酯为原料，同实施例7的方法制得标题化合物。esi–ms:[m+h]+m/z572。实施例14(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-4-[8-甲氧基-(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯的制备以8-甲氧基-2h-酞嗪-1-酮和(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸对氯苄酯为原料，同实施例7的方法制得标题化合物。esi–ms:[m+h]+m/z557。实施例15[2(1h)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-2-[(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯的制备称取(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-2-(2h)-酞嗪-1-酮基苄酯(50mmol)于反应瓶中，加入三氟乙酸20ml，室温下搅拌1h，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯80ml，依次用1.5m磷酸氢二钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得中间体(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基甲酸-2-(2h)-酞嗪-1-酮基苄酯，直接投下一步。称取中间体(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基甲酸-2-(2h)-酞嗪-1-酮基苄酯(20mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷100ml溶解，0℃下加入diea(40mmol)，搅拌30min后，继续在0℃下滴加丙烯酰氯(20mmol)，滴毕，室温搅拌3h，停止反应，加水100ml，二氯甲烷萃取(3*50ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得标题化合物。1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):9.51(s,1h),8.23～8.20(m,1h),8.15(s,1h),8.05～8.00(m,1h),7.79～7.74(m,3h),7.37～7.36(m,2h),7.20～7.12(m,4h),6.65～6.63(m,1h),5.98～5.95(m,1h),5.37～5.34(m,1h),5.12(s,2h),4.25(s,2h),3.64～3.60(m,2h),3.14～3.11(m,2h).esi–ms:[m+h]+m/z481。实施例16[2(1h)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-2-[8-氟-(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯的制备以(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-[8-氟-2-(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯和丙烯酰氯为原料，同实施例15的方法制得标题化合物。1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):9.50(s,1h),8.15(s,1h),7.88～7.85(m,1h),7.78～7.74(m,2h),7.67～7.65(m,1h),7.36～7.34(m,2h),7.25～7.23(m,2h),7.14～7.13(m,2h),6.65～6.64(m,1h),5.97～5.95(m,1h),5.38～5.37(m,1h),5.09(s,2h),4.22(s,2h),3.61～3.59(m,2h),3.12～3.10(m,2h).esi–ms:[m+h]+m/z499。实施例17[2(1h)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-2-[8-硝基-(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯的制备以(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-[8-硝基-2-(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯和丙烯酰氯为原料，同实施例15的方法制得标题化合物。1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):9.49(s,1h),8.41～8.40(m,1h),8.19～8.18(m,2h),8.06～8.05(m,1h),7.76～7.75(m,1h),7.36～7.34(m,2h),7.21～7.18(m,2h),7.13～7.11(m,2h),6.66～6.64(m,1h),5.96～5.94(m,1h),5.34～5.33(m,1h),5.09(s,2h),4.22(s,2h),3.61～3.59(m,2h),3.12～3.10(m,2h).esi–ms:[m+h]+m/z526。实施例18[2(1h)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-2-[8-甲氧基-(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯的制备以(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-[8-甲氧基-2-(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯和丙烯酰氯为原料，同实施例15的方法制得标题化合物。1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):9.50(s,1h),8.10(s,1h),7.79～7.77(m,1h),7.66～7.65(m,2h),7.47～7.45(m,1h),7.37～7.35(m,2h),7.21～7.18(m,4h),6.62～6.60(m,1h),5.96～5.94(m,1h),5.34～5.33(m,1h),5.10(s,2h),4.23(s,2h),3.84(s,3h),3.61～3.59(m,2h),3.12～3.10(m,2h).esi–ms:[m+h]+m/z411。实施例19[2(1h)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯的制备以(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-4-[(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯和丙烯酰氯为原料，同实施例15的方法制得标题化合物。1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):9.50(s,1h),8.18～8.16(m,1h),8.10(s,1h),8.01～7.99(m,1h),7.77～7.70(m,2h),7.54～7.53(m,2h),7.34～7.33(m,2h),7.21～7.18(m,2h),7.15～7.13(m,1h),6.62～6.60(m,1h),5.96～5.94(m,1h),5.36～5.34(m,1h),4.65(s,2h),4.22(s,2h),3.61～3.59(m,2h),3.13～3.11(m,2h).esi–ms:[m+h]+m/z481。实施例20[2(1h)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯的制备以(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-4-[8-氟-(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯和丁-2-烯酰氯为原料，同实施例15的方法制得标题化合物。1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):9.50(s,1h),8.10(s,1h),7.88～7.85(m,1h),7.77～7.75(m,1h),7.54～7.52(m,3h),7.34～7.32(m,2h),7.21～7.18(m,3h),6.57～6.55(m,1h),6.41～6.39(m,1h),4.65(s,2h),4.22(s,2h),3.61～3.59(m,2h),3.13～3.11(m,2h),2.05～2.03(m,3h).esi–ms:[m+h]+m/z513。实施例21[2(1h)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-硝基-(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯的制备以(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-4-[8-硝基-(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯和丁-2-烯酰氯为原料，同实施例15的方法制得标题化合物。1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):9.50(s,1h),8.40～8.39(m,1h),8.16～8.15(m,1h),8.10(s,1h),8.03～8.01(m,1h),7.54～7.53(m,2h),7.34～7.33(m,2h),7.21～7.18(m,3h),6.57～6.55(m,1h),6.40～6.38(m,1h),4.65(s,2h),4.22(s,2h),3.61～3.59(m,2h),3.13～3.11(m,2h)，2.05～2.03(m,3h).esi–ms:[m+h]+m/z540。实施例22[2(1h)-戊-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-硝基-(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯的制备以(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-4-[8-硝基-(2h)-酞嗪-1-酮基]苄酯和戊-2-烯酰氯为原料，同实施例15的方法制得标题化合物。1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):9.50(s,1h),8.10(s,1h),7.56～7.54(m,4h),7.44～7.43(m,1h),7.34～7.32(m,2h),7.21～7.18(m,2h),7.17～7.15(m,1h),6.57～6.55(m,1h),6.43～6.41(m,1h),4.65(s,2h),4.22(s,2h),3.61～3.59(m,2h),3.13～3.11(m,2h),2.01～1.99(m,2h),1.05～1.03(m,3h).esi–ms:[m+h]+m/z539。实验例1本发明的化合物体外激酶活性评价以上实施例制备的本发明的化合物，每个化合物用dmso稀释至10mm后，依次稀释至1um、100nm、10nm、1nm、0.1nm、0.01nm。取每个浓度的化合物溶液10μl至96孔板中，加入90μl1×激酶缓冲液(50mmhepes,ph7.5,0.0015％brij-35,10mmmgcl2,2mmdtt，临用前配制)；同时设立dmso对照组和无酶活对照组，均仅含10μldmso和90μl1×激酶缓冲液。各组在室温下混匀10min，然后分别转移5μl至384孔板中；将激酶btk溶于1×激酶缓冲液，配制成2.5×激酶溶液，然后转移10μl2.5×激酶溶液至上述含各浓度化合物的384孔板中；dmso对照组加入10μl2.5×激酶溶液；无酶活对照组加入10μl不含激酶的1×激酶缓冲液。室温下孵育10min；将fam标记的多肽和atp溶于1×激酶缓冲液，配制成2.5×底物溶液，然后转移10μl2.5×底物溶液至上述384孔板中，28℃孵育1hr；各孔中加入25μl(100mmhepes,ph7.5,0.015％brij-35,0.2％coatingreagent#3，50mmedta临用前配制)，终止液终止反应；置于labchipezreader上读取转化率数据，并计算抑制率i％，计算公式为i％＝(max-conversion)/(max-min)×100，其中max为dmso对照组的转化率，min为无酶活对照组的转化率，conversion为化合物处理组的转化率，数据经xlfit处理，拟合得ic50。ic50值表示与未加化合物处理组相比，化合物抑制50％酶活力时对应的化合物浓度。ic50结果见表1。表1受试化合物ic50(nm)受试化合物ic50(nm)实施例1510.2实施例168.3实施例1715.0实施例187.8实施例191.2实施例201.0实施例214.2实施例221.5实验例2本发明的化合物体外romas细胞活性评价取处于指数生长期状态良好的raji细胞一瓶，收集细胞，低速台式离心机，1500转/min，离心3min。弃上清，用移液器加入5ml完全培养基进行细胞重悬。使用细胞计数仪计数，完全培养基进行稀释，调整细胞密度至5×104个/ml。使用排枪接种于96孔板上，100μl/孔，置恒温co2培养箱中培养24小时。使用纳升加样仪进行化合物加样，72小时后，加cck-8，10μl/孔，2小时后envision酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率，并计算ic50，结果见表2.表2当前第1页12