一种仑伐替尼中间体的制备方法与流程

文档序号：21196186发布日期：2020-06-23 18:46阅读：761来源：国知局

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种仑伐替尼中间体的制备方法。

背景技术：

仑伐替尼(lenvatinib)，化学名：4-(3-氯-4-(3-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酰胺，其结构式如下所示：

甲磺酸仑伐替尼由日本卫材公司原研开发，是一种口服多受体酪氨酸激酶(rtk)抑制剂，上市剂型为胶囊剂。2015年2月经fda批准首先在美国上市，2015年3月获日本批准上市，2015年6月获欧盟批准上市，用于治疗难治性分化型甲状腺癌。该药商品名规格为4mg和10mg(以仑伐替尼计)，目前已在中国上市。

目前报道的仑伐替尼的制备方法操作繁琐、生产成本高、不便回收废液、收率低。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述问题，提供一种仑伐替尼中间体的制备方法，该方法操作方便、生产成本低、回收废液方便、收率高、更安全环保，适合工业化生产。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种仑伐替尼中间体的制备方法，包括式i化合物(4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺)和式ii化合物(4-氨基-3-氯苯酚)与强碱进行亲核取代反应，反应完成后向反应液中加入水进行析晶，得到式iii化合物(4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺)，即仑伐替尼中间体，

其中，析晶温度为20～30℃，式i化合物和水的比例为1kg:5～8l，优选为1kg:5～7l，进一步优选为1kg：6l。

其中，所述强碱为固体，是氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾的一种或多种，所述强碱的摩尔用量为式i化合物的1.1～1.5倍，优选1.2～1.3倍。

其中，所述式ii化合物的摩尔用量为式i化合物的1.1～1.5倍，优选1.3～1.5倍。

其中，反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种；反应温度为50～110℃，优选50～80℃，进一步优选60～80℃；反应时间为1～10h，优选2～5h。

优选地，仑伐替尼中间体的制备方法包括以下步骤：将式i化合物、式ii化合物、强碱加入反应溶剂中，在惰性气氛下，升温至60～80℃，反应完成后，向反应液中加入水，降温至20～30℃析晶，得到式iii化合物。

惰性气氛优选为氮气气氛。

所述仑伐替尼中间体的制备方法还包括以下步骤：

式iii化合物和氯甲酸苯酯及缚酸剂进行酰基化反应，得到式iv化合物，式iv化合物不经分离，直接与环丙胺进行胺解反应，得到式v化合物，即仑伐替尼，

所述酰基化反应的反应溶剂为n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种，酰基化反应的反应温度为-20～20℃，优选-20～0℃；胺解反应的反应温度为-10～40℃，优选0～20℃。

酰基化反应中，所述式iii化合物中含水量为4.5～7.5wt％，优选5～6wt％；所述氯甲酸苯酯的摩尔用量为式iii化合物的2～5倍，优选2～3倍，进一步优选2.3～2.5倍。

酰基化反应中，所述缚酸剂是三乙胺、n，n-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、氨水中的一种或多种，所述缚酸剂的摩尔用量为式iii化合物的2～5倍，优选2.5～3.5倍。

胺解反应中，环丙胺摩尔用量为式iii化合物的4～6倍，优选5～6倍；胺解反应完成后向反应液中加入水、丙酮、异丙醇的一种或多种进行析晶，得到式v化合物。

优选地，所述仑伐替尼中间体的制备方法还包括以下步骤：将式iii化合物、缚酸剂加入到反应溶剂中，在惰性气氛下，降温至-20～0℃，加入氯甲酸苯酯，反应结束后，加入环丙胺，升温至0～20℃进行反应，得到式v化合物。

有益效果：本发明提供的方法操作方便，条件温和，回收废液方便，降低了对于设备的要求，生产成本低，安全环保，且纯度高，收率高，适用于大规模工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行详细描述，但下例实施例不应看作对本发明范围的限制。

实施例1：