一种4-乙基吡啶的制备方法与流程

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种4-乙基吡啶的制备方法。

背景技术：

乙基吡啶是许多药物合成的起始原料，特别是现在很多杀虫剂药物合成的中间体，但是还没有工业化生产4-乙烯基吡啶的报道。

目前，实验室制备4-乙基吡啶的常用方法有：

(1)在铁粉或锌粉存在下，用醋酐使吡啶烃化制得4-乙基吡啶。该方法在反应过程中，需要消耗大量的醋酸，同时分离产物时需要消耗大量的碳酸钾，不仅后处理比较困难，而且得到的4-乙基吡啶的收率也较低，约为35％～45.5％。

(2)将4-乙烯基吡啶在贵金属催化剂下进行高压加氢，制备4-乙基吡啶。该方法虽然成本低，但是4-乙烯基吡啶很容易聚合，该方法很难实行工业化，属于危险工艺。

技术实现要素：

为了解决现有技术中的问题，本发明提供了一种可工业化，且收率高的4-乙基吡啶的制备方法，本发明提供的方法可应用于工业生产中，且收率较高。

本发明提供了一种4-乙基吡啶的制备方法，包括以下步骤：

(1)将4-吡啶甲酸乙酯和乙醇钠混合后，加热至90～110℃，然后滴加乙酸乙酯，进行克莱森酯缩合反应，得到3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯；

(2)将所述步骤(1)得到的3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯、二甲基亚砜和水混合后，进行加热处理，得到4-乙酰基吡啶；

(3)将乙二醇和氢氧化钾混合后冷却，加入水合肼，升温至60～80℃，然后与所述步骤(2)得到的4-乙酰基吡啶混合，进行还原反应，得到4-乙基吡啶。

优选的，所述步骤(1)中4-吡啶甲酸乙酯和乙酸乙酯的质量比为75～80:45～55。

优选的，所述步骤(1)中4-吡啶甲酸乙酯和乙醇钠的质量比为75～80:20～25。

优选的，所述步骤(1)中克莱森酯缩合反应的温度为90～110℃，时间为4～4.5h。

优选的，所述步骤(2)中加热处理的温度为150～160℃，时间为1～2h。

优选的，所述步骤(2)中3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯、二甲基亚砜和水的用量比为2.5～3g：0.5～1.5ml：1.5～2.5ml。

优选的，所述步骤(3)中乙二醇和氢氧化钾的用量比为2～3ml:1g；所述水合肼和4-乙酰基吡啶的摩尔比为1～1.1:1。

优选的，所述步骤(3)中还原反应在梯度升温程序下进行，所述梯度升温程序为：

85～94℃反应1～2h；

95～104℃反应1～2h；

105～114℃反应1～2h

115～124℃反应1～2h。

优选的，所述步骤(1)中4-吡啶甲酸乙酯的制备方法包括以下步骤：

将异烟酸、无水乙醇、活化后的活性炭和甲苯混合，进行微波反应，得到4-吡啶甲酸乙酯；所述微波反应的功率为180～220w，时间为8～12min；

所述活化后的粉末活性炭的制备方法为：采用对甲基苯磺酸水溶液对活性炭进行浸泡处理后，依次进行过滤和干燥得到。

优选的，所述异烟酸和无水乙醇的摩尔比为1:0.5～1.0。

本发明提供了一种4-乙基吡啶的制备方法，包括以下步骤：将4-吡啶甲酸乙酯和乙醇钠混合后，加热至90～110℃，然后滴加乙酸乙酯，进行克莱森酯缩合反应，得到3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯；将3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯、二甲基亚砜和水混合后，进行加热处理，得到4-乙酰基吡啶；将乙二醇和氢氧化钾混合后冷却，加入水合肼，升温至60～80℃，然后与4-乙酰基吡啶混合，进行还原反应，得到4-乙基吡啶。本发明提供了一种制备4-乙基吡啶的新方法，本发明提供的方法不仅可以应用在工业上，而且本发明提供的方法制备得到的4-乙酰基吡啶收率和纯度较高，收率达88～89％，纯度达为99～99.9％。

附图说明

图1为本发明实施例1制备得到的4-乙基吡啶的氢核磁谱图；

图2为本发明实施例1制备得到的4-乙基吡啶的气相色谱图。

具体实施方式

本发明提供了一种4-乙基吡啶的制备方法，包括以下步骤：

(1)将4-吡啶甲酸乙酯和乙醇钠混合后，加热至90～110℃，然后滴加乙酸乙酯，进行克莱森酯缩合反应，得到3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯；

(2)将所述步骤(1)得到的3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯、二甲基亚砜和水混合后，进行加热处理，得到4-乙酰基吡啶；

(3)将乙二醇和氢氧化钾混合后冷却，加入水合肼，升温至60～80℃，然后与所述步骤(2)得到的4-乙酰基吡啶混合，进行还原反应，得到4-乙基吡啶。

本发明将4-吡啶甲酸乙酯和乙醇钠混合后，加热至90～110℃，然后滴加乙酸乙酯，进行克莱森酯缩合反应，得到3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯。

在本发明中，所述4-吡啶甲酸乙酯的制备方法优选包括以下步骤：将异烟酸、无水乙醇、活化后的活性炭和甲苯混合，进行微波反应，得到4-吡啶甲酸乙酯。

在本发明中，所述活化后的活性炭的制备方法优选为：采用对甲基苯磺酸水溶液对活性炭进行浸泡处理后，依次进行过滤和干燥，得到活化后的活性炭。在本发明中，所述对甲基苯磺酸水溶液的质量浓度优选为20％～30％，进一步优选为25％，所述浸泡处理的时间优选为28～32h，进一步优选为30h。在本发明中，所述活性炭优选为粉末活性炭，本发明对粉末活性炭的粒径没有要求。本发明对过滤和干燥的具体实施方式没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的即可。

本发明将异烟酸、无水乙醇、活化后的活性炭和甲苯混合，所述异烟酸和无水乙醇的摩尔比优选为1:0.5～1.0，进一步优选为1:0.8～0.85；所述异烟酸和催化剂的用量比优选为0.8mol:1.8～2.2g。

混合后，本发明将所述混合物进行微波反应，所述微波反应的功率优选为180～220w，进一步优选为200w，时间优选为8～12min，进一步优选为10min。微波反应完成后，本发明优选将所述微波反应产物的ph值调节至6.5～7.5，更优选为7.0，然后静置分层，将上层有机层进行蒸馏，得到4-吡啶甲酸乙酯。本发明优选采用饱和na2co3水溶液调节微波反应产物的ph值，本发明优选将静置分层得到的水相用氯仿萃取，萃取液与上层有机层合并后，进行蒸馏。在本发明中，所述蒸馏优选包括依次进行的常压蒸馏和减压蒸馏，本发明优选通过常压蒸馏回收氯仿，然后通过减压蒸馏，得到4-吡啶甲酸乙酯。

本发明制备4-吡啶甲酸乙酯的反应式如式i所示：

在本发明中，所述4-吡啶甲酸乙酯的收率为97～98％，纯度为96～97％，所述纯度优选通过气相色谱法测试得到。

得到4-吡啶甲酸乙酯后，本发明将4-吡啶甲酸乙酯和乙醇钠混合后，加热至90～110℃，优选为95～105℃，更优选为100℃；然后滴加乙酸乙酯，进行克莱森酯缩合反应，得到反应产物。在本发明中，所述4-吡啶甲酸乙酯和乙醇钠的质量比优选为75～80:20～25，进一步优选为76～78:20～23，更优选为76:20.4；所述4-吡啶甲酸乙酯和乙酸乙酯的质量比优选为75～80:45～55，进一步优选为76～78:48～52，更优选为76:50。在本发明中，所述克莱森酯缩合反应的温度优选为90～110℃，进一步优选为95～105℃，更优选为100℃，时间优选为4～4.5h，所述克莱森酯缩合反应的时间优选从滴加完乙酸乙酯开始计算。本发明通过所述克莱森酯缩合反应得到的反应产物为粘稠状物质。

得到反应产物后，本发明优选调节所述反应产物的ph值为6.5～7.5，在本发明中，所述反应产物的ph值更优选调节至6.8～7.2，进一步优选调节至7.0。本发明优选将所述反应产物的ph值调节到上述范围内，是因为如果ph值过低，酸性过大会导致下一步反应无法进行。本发明优选采用稀盐酸调节反应产物的ph值，本发明对稀盐酸的浓度没有特殊要求，只要能够将反应产物的ph值调节到上述范围即可。

调节完ph值后，本发明优选对调节ph值后的反应产物依次进行过滤、滤饼洗涤和抽滤处理，得到3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯。本发明对过滤、洗涤和抽滤的具体实施方式没有特别限制，采用本领域技术人员所熟知的方式即可。在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选为石油醚。

本发明以4-吡啶甲酸乙酯为原料制备得到3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯的反应式如式ii所示：

在本发明中，所述3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯的收率为93％～95％，纯度为95～96％，所述纯度优选通过气相色谱法测试得到。

得到3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯后，本发明将3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯、二甲基亚砜和水混合，然后进行加热处理，得到4-乙酰基吡啶。

在本发明中，所述3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯、二甲基亚砜和水的用量比优选为2.5～3g：0.5～1.5ml：1.5～2.5ml，进一步优选为2.5～3g:1ml:2ml。在本发明中，所述加热处理的温度优选为150～160℃，进一步优选为152～158℃，更优选为155℃，时间优选为1～2h，进一步优选为1.5～2h。

加热处理完成后，得到加热反应产物。本发明优选向加热反应产物中加入水和过量氯化钠，以形成氯化钠饱和溶液，然后进行乙酸乙酯萃取，直至萃取得到的水相中没有产物4-乙酰基吡啶，将所得乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩，得到4-乙酰基吡啶。在本发明中，所述乙酸乙酯萃取的次数优选为2～3次。

在本发明中，所述3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯制备得到4-乙酰基吡啶的反应式如式iii所示：

在本发明中，所述4-乙酰基吡啶的收率为85～86％，纯度为93～94％，所述纯度优选通过气相色谱法测试得到。

得到4-乙酰基吡啶后，本发明将乙二醇和氢氧化钾混合后冷却，加入水合肼，升温至60～80℃，然后加入制备得到的4-乙酰基吡啶，进行还原反应，得到4-乙基吡啶。

本发明先将乙二醇和氢氧化钾混合，所述乙二醇和氢氧化钾的用量比优选为2～3ml:1g，进一步优选为2.5ml:1g；所述乙二醇和氢氧化钾在混合过程中，释放大量热量，本发明将混合后的乙二醇和氢氧化钾冷却至室温后，加入水合肼。在本发明中，所述水合肼和4-乙酰基吡啶的摩尔比优选为1～1.1:1，进一步优选为1.05:1。在本发明中，所述4-乙酰基吡啶和氢氧化钾的摩尔比优选为1:0.8～1.2，进一步优选为1:1。本发明加入水合肼后，优选升温至65～75℃，进一步优选为70℃。在本发明中，所述还原反应优选在梯度升温程序下进行，所述梯度升温程序优选为：85～94℃反应1～2h；95～104℃反应1～2h；105～114℃反应1～2h；115～124℃反应1～2h。

还原反应完成后，本发明优选调节还原反应产物的ph值至6.5～7.5，优选为7.0。在本发明中，调节还原反应产物ph值的调节剂优选为冰醋酸。调节完还原产物的ph值后，本发明优选向调节ph值后的还原反应产物中加入水和过量氯化钠，以形成氯化钠饱和溶液，然后进行乙酸乙酯萃取，直至萃取得到的水相中没有产物4-乙基吡啶，将所得乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩，减压蒸馏，收集76～80℃的馏出物，得到4-乙基吡啶。在本发明中，所述乙酸乙酯萃取的次数优选为2～3次。本发明对干燥浓缩和减压蒸馏的具体实施方式没有特殊限制，采用本领域技术人员所熟知的即可。

在本发明中，所述4-乙酰基吡啶制备得到4-乙基吡啶的反应式如式iv所示：

在本发明中，所述4-乙基吡啶的收率为88～89％，纯度为99～99.9％，所述纯度优选通过气相色谱测试得到。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。

实施例1

(1)制备4-吡啶甲酸乙酯

在100ml三口瓶中依次加入0.8mol异烟酸、0.64mol无水乙醇、2.0g活化后的粉末活性炭作催化剂，甲苯作溶剂。微波反应时间10min(功率200w；温度130℃)。用饱和na2co3水溶液中和反应液至ph为7，静置分层，取上层机层；水相用20ml氯仿萃取，合并萃取液与有机层。先常压蒸馏回收氯仿再减压蒸馏得无色透明液体4-吡啶甲酸乙酯，纯度为96.3％(gc)，收率为97.2％。

活化后的粉末状活性炭通过将粉末活性炭浸泡在60ml25％对甲基苯磺酸水溶液中30h，抽滤，干燥得到。

(2)制备3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯

4-吡啶甲酸乙酯和乙酸乙酯发生克莱森酯缩合反应，另一三口瓶中配置温度计，机械搅拌，室温加入4-吡啶甲酸乙酯76g，乙醇钠20.4克，油浴加热，反应瓶内温度由25℃缓慢升温到100℃左右，滴加乙酸乙酯50克，滴加完毕后，约4小时反应完毕，体系较粘稠。冷却至室温，稀盐酸调节ph＝7后搅拌半小时，过滤，固体用石油醚洗涤；抽滤所得固体为3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯，纯度95.4％(gc)，收率93.4％。

(3)制备4-乙酰基吡啶

向反应瓶中加入3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯和二甲基亚砜，其中3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯为2.5g，二甲基亚砜的体积为1ml，然后加入2ml水，油浴加热，155℃反应1.5小时，反应完毕后，加入水稀释，再加过量nacl处理成饱和食盐水，ea(乙酸乙酯)萃取2-3次，至水相无产品，ea相用饱和食盐水洗涤两次后，干燥浓缩，得到纯度为93.6％(gc)，收率为85.3％的4-乙酰基吡啶。

(4)制备4-乙基吡啶

向反应瓶投入2.5ml乙二醇和1g氢氧化钾，搅拌溶解，放热明显，澄清后，冷至室温，加入1.17g质量浓度为80％的水合肼，升温至70℃，滴加2.17g4-乙酰吡啶；缓慢升温，分别在90℃，100℃，110℃各反应1小时，在120℃反应2小时，反应结束后，加入冰醋酸调节ph＝7，加入乙二醇体积3倍的水稀释后，加过量nacl处理成饱和食盐水，ea萃取2-3次，至水相无产品，ea相用饱和食盐水洗涤两次后，干燥浓缩，减压蒸馏，水泵76～80℃为产品，收率88.6％。对实施例1制备得到的产品进行氢核磁表征，结果如图1所示，由图1可知本发明制备得到的产品为4-乙基吡啶。对实施例1制备得到的产品纯度进行气相色谱(gc)检测，检测纯度为99.2％，结果如图2所示。

实施例2

(1)制备4-吡啶甲酸乙酯

在100ml三口瓶中依次加入0.8mol异烟酸、0.64mol无水乙醇、2.0g活化后的粉末活性炭作催化剂，甲苯作溶剂。微波反应时间10min(功率200w；温度130℃)。用饱和na2co3水溶液中和反应液至ph为7，静置分层，取上层机层；水相用20ml氯仿萃取，合并萃取液与有机层。先常压蒸馏回收氯仿再减压蒸馏得无色透明液体4-吡啶甲酸乙酯，纯度为96.3％(gc)，收率为97.2％。

活化后的粉末状活性炭通过将粉末活性炭浸泡在60ml25％对甲基苯磺酸水溶液中30h，抽滤，干燥得到。

(2)制备3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯

4-吡啶甲酸乙酯和乙酸乙酯发生克莱森酯缩合反应，另一三口瓶中配置温度计，机械搅拌，室温加入4-吡啶甲酸乙酯76g，乙醇钠20.4克，油浴加热，反应瓶内温度由25℃缓慢升温到105℃，滴加乙酸乙酯50克，滴加完毕后，约4小时反应完毕，体系较粘稠。冷却至室温，稀盐酸调节ph＝6.8后搅拌半小时，过滤，固体用石油醚洗涤；抽滤所得固体为3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯，纯度95.5％(gc)，收率93.5％。

(3)制备4-乙酰基吡啶

向反应瓶中加入3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯和二甲基亚砜，其中3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯为2.5g，二甲基亚砜的体积为1ml，然后加入水，水的用量为2ml，油浴加热，150℃反应2小时，反应完毕后，加入水稀释，再加过量nacl处理成饱和食盐水，ea(乙酸乙酯)萃取2-3次，至水相无产品，ea相用饱和食盐水洗涤两次后，干燥浓缩，得到纯度为94％(gc)，收率为85.5％的4-乙酰基吡啶。

(4)制备4-乙基吡啶

向反应瓶投入2.5ml乙二醇和1g氢氧化钾，搅拌溶解，放热明显，澄清后，冷至室温，加入1.17g质量浓度为80％的水合肼，升温至75℃，滴加2.17g4-乙酰吡啶；缓慢升温，分别在90℃，100℃，110℃各反应1.5小时，在120℃反应2小时，反应结束后，加入冰醋酸调节ph＝6.8，加入乙二醇体积3倍的水稀释后，加过量nacl处理成饱和食盐水，ea萃取2-3次，至水相无产品，ea相用饱和食盐水洗涤两次后，干燥浓缩，减压蒸馏，水泵76～80℃为产品，gc检测纯度为99.5％，收率89％。

实施例3

(1)制备4-吡啶甲酸乙酯

在100l反应釜中依次加入98.4kg异烟酸、29.4kg无水乙醇、2kg活化后的粉末活性炭作催化剂，甲苯作溶剂。微波反应时间10min(功率200w；温度130℃)。用饱和na2co3水溶液中和反应液至ph为7，静置分层，取上层机层；水相用氯仿萃取，合并萃取液与有机层。先常压蒸馏回收氯仿再减压蒸馏得无色透明液体4-吡啶甲酸乙酯，纯度为96.3％(gc)，收率为97.2％。

活化后的粉末状活性炭通过将粉末活性炭浸泡在60l25％对甲基苯磺酸水溶液中30h，抽滤，干燥得到。

(2)制备3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯

4-吡啶甲酸乙酯和乙酸乙酯发生克莱森酯缩合反应，另一三口瓶中配置温度计，机械搅拌，室温加入4-吡啶甲酸乙酯76kg，乙醇钠20.4kg，油浴加热，反应瓶内温度由25℃缓慢升温到100℃左右，滴加乙酸乙酯50kg，滴加完毕后，约4小时反应完毕，体系较粘稠。冷却至室温，稀盐酸调节ph＝7后搅拌半小时，过滤，固体用石油醚洗涤；抽滤所得固体为3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯，纯度95.4％(gc)，收率93.4％。

(3)制备4-乙酰基吡啶

向反应瓶中加入2.5kg3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯和1l二甲基亚砜，然后加入2l水，油浴加热，155℃反应1.5小时，反应完毕后，加入水稀释，再加过量nacl处理成饱和食盐水，ea(乙酸乙酯)萃取2-3次，至水相无产品，ea相用饱和食盐水洗涤两次后，干燥浓缩，得到纯度为93.6％(gc)，收率为85.3％的4-乙酰基吡啶。

(4)制备4-乙基吡啶

向反应瓶投入2.5l乙二醇和1kg氢氧化钾，搅拌溶解，放热明显，澄清后，冷至室温，加入1.17kg质量浓度为80％的水合肼，升温至70℃，滴加2.17kg4-乙酰吡啶；缓慢升温，分别在90℃，100℃，110℃各反应1小时，在120℃反应2小时，反应结束后，加入冰醋酸调节ph＝7，加入乙二醇体积3倍的水稀释后，加过量nacl处理成饱和食盐水，ea萃取2-3次，至水相无产品，ea相用饱和食盐水洗涤两次后，干燥浓缩，减压蒸馏，水泵76～80℃为产品，gc检测纯度为99.2％，收率88.6％。

对实施例2～3制备得到的产品进行氢核磁表征，结果与图1相同，在此不再赘述，由此可知，本发明实施例2～3制备得到的产品为4-乙基吡啶。

对比例1

按照实施例1的方法进行试验，区别在于，在制备3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯时，采用稀盐酸调节ph＝5，最终得到的是液体，无法得到3-氧代3-(4-吡啶基)丙酸乙酯。

综上，本发明提供的方法收率和纯度较高，且可以应用于工业生产。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。