一种手性N-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法与流程

本发明涉及化工合成领域，具体涉及一种手性3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法。

背景技术：

1.1手性药物概述

手性是指含碳化合物分子由于四价碳原子的三维空间排列所引起的结构不对称的特征。手性药物是指其分子结构互为镜像关系而又不能重合的一对药物对映体又称为含手性因素的药物。

另外，由于构成生命体的大多数重要构件是手性化合物，手性药物进入生命体后，其药理和生理作用多是由它们与受体之间的分子匹配和分子识别能力有关。因此手性药物的对映异构体在生物体内的吸收、分布和代谢都体现出立体选择，常常显示出不同的药理效果。

例如l-多巴胺可以治疗帕金森症，但是因为多巴胺不能跨越血脑屏障进入作用部位，必须服用前药多巴消旋体，人体内的酶仅和l-多巴反应生成l多巴胺，而d-多巴则在体内聚积，对人体造成危害。因此，将手性药物拆分提供具有药理活性单一的对映体，从而控制药品的质量，成为人们关注的重大课题。

1.2不对称还原制备手性仲醇

羰基化合物的不对称还原反应有金属氢化物还原和羰基的直接催化氢化两大类方法。过度金属络合物催化下对羰基化合物不对称加氢是制备手性仲醇的最有效的方法之一，该类反应一般能表现出非常好的选择性，但是由于通常选用rh、ru、ni和ir等贵金属为金属源，并经常使用结构复杂的手性配体来控制立体选择性，所以催化剂一般价格昂贵。

另外，考虑化学选择性的问题，要求分子中其它官能团(如c＝c,c-x)不受影响。

对于金属氢化物的还原，最著名的方法为手性配体修饰的硼烷对羰基化合物的不对称还原反应。kagen在1969年报道了用手性配体苯异丙胺修饰的硼烷，或去氧麻黄碱修饰的硼烷来对苯乙酮进行还原，遗憾的是产物的ee值很低(<5％ee)(fiaudj.c.,kaganh.b.,bull.soc.chim.fr.1969,2742)。成功的硼烷衍生试剂噁硼烷先由hirao在1981年报道，后由itsuno和corey改进并逐渐成为手性还原羰基化合物的一种有效的方法。(hiraoa.,itsunos.,nakahamas.,etal.j.chem.,soc.chem.commun.,1981,315；itsunos.,hiraoa.,nakahamas.,etal.j.chem.soc.perkintrans.,1983,1,1673；wallbaums.,maetensj.,tetrahedron:asym.1992,3,1475；coreye.j.,linkj.o.tetrahedronlett.,1989,30,6275)。

噁硼烷兼有lewis酸和lewis碱的功能，将酮和硼烷拉近致使还原反应发生，反应后再释放出来。噁硼烷催化剂的行为与酶类似，因此又将该催化剂成为“化学酶”(chemzyme)，即分子虽小却具有酶的行为。经过不断改进，该类催化剂在制备手性醇的方法中的应用也愈加广泛。corey将该类催化剂命名为cbs催化剂，由发明人名字corey-bakshi-shibata的第一个字母组成。

不过，通过所有上述试剂对本发明中的偕双羟基结构进行不对称还原成羟基结构还未见有文献报道。

哌啶类结构是新药研发中一类很重要的中间体，在许多药物中都含有该类结构。而将氟原子及含氟基团引入哌啶分子则是新药研发的一个新方向。普遍认为，在药物中引入氟原子可以提高药物的代谢稳定性，脂溶性，调节官能团的酸碱性，改善药物分子与靶标的结合程度。将氟原子引入有机分子中能给分子活性及其药物学性质带来戏剧性的改变，因而在新药开发方面有着明显的优势。

技术实现要素：

本发明的目的之一是提供一种合成具高光学活性3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物。

本发明的目的之二是提供一种合成具高光学活性3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物的制备方法。

为实现本发明的目的之一，所采用的技术方案是：

一种手性n-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶，其中，所述的手性n-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶为(i)或(ii)的产物：

其中，r¹包括氢、c1-c9烷基、芳基、苄基、cf3co、r²co或r³oco中的任意一种；其中，

所述r²包括c1-c9烷基、芳基或苄基中的任意一种；

所述r³包括c1-c9烷基、芳基或苄基中的任意一种；

在本发明的一个优选实施例中，所述的产物ee值不低于98％。

为了实现本发明的目的之二，所采用的技术方案是：

一种手性n-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶的制备方法，其中，整体制备方法的步骤化学反应式如下：

即式(iii)先经过催化还原反应得到式(iv)的粗品后经过重结晶步骤得到(i)或(ii)的产品。

在本发明的一个优选实施例中，所述的催化还原反应步骤是：化合物(iii)在还原剂存在的条件，在手性噁硼烷催化剂的催化下在-80℃-100℃下反应生成式(iv)-r或(iv)-s所示化合物粗品。

在本发明的一个优选实施例中，所述的还原剂包括硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、dibal-h，四氢锂铝中的任意一种或多种。

在本发明的一个优选实施例中，所述的手性噁硼烷催化剂包括以下化学式所示的结构中的任意一种或多种：

在本发明的一个优选实施例中，所述的重结晶步骤是：将上述步骤所获得的粗品(iv)置于溶剂中，在加热条件下溶解澄清，静置，冷却，析出固体，过滤得到具有较高光学活性的产物；再按上述重结晶步骤进行第二次重结晶，得到的固体产物在真空条件下抽干，得到高光学活性的产物。

在本发明的一个优选实施例中，所述的重结晶步骤中的操作的温度范围为-20-100℃。

在本发明的一个优选实施例中，所述的溶剂选自醚类、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯、邻二甲苯，对二甲苯或间二甲苯中的任意一种或多种。

在本发明的一个优选实施例中，所述的一种手性n-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶的制备方法，具体步骤如下：

催化还原反应步骤：催化量的手性2-甲基-cbs-噁唑硼烷催化剂与浓度为1.00m的硼烷四氢呋喃溶液先低温混合，氮气保护下加入原料的四氢呋喃溶液，滴加完成后升温搅拌过夜，后处理得到手性产物粗品如式(iv)所示；

重结晶步骤：将上述步骤所获得的粗品(iv)至于溶剂中，在加热条件下溶解澄清，静置，冷却，析出固体，过滤得到具有较高光学活性的产物；再按上述重结晶步骤进行第二次重结晶，得到的固体产物在真空条件下抽干，得到高光学活性的产物。

在本发明的一个优选实施例中，所述催化还原步骤具体为：

氮气保护下，39-41份的(s)-(-)-2-甲基-cbs-噁唑硼烷加入到反应容器中，反应体系降温至0℃以下，缓慢滴加入386-388份的硼烷四氢呋喃配置成催化反应体系溶液；

接着将式(v)所示的底物，59-61份的n-boc-3,3-二氟-4,4-二羟基哌啶，溶于290-310份的四氢呋喃当中配置成所述的原料四氢呋喃溶液，缓慢滴加到上述催化反应体系溶液中，后将反应体系缓慢升到室温以上温度搅拌过夜；在0℃以下逐滴加入29-31份甲醇至反应液不再有明显气体放出,继续搅拌25-35分钟；

再向反应体系中加入190-210份冰水，浓缩反应液，加入290-310份乙酸乙酯溶解，滴加47-49份稀盐酸，剧烈搅拌，固液分离过滤，所述固体用乙酸乙酯洗涤，所述有机相分别用碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得固体粗产品。

在本发明的一个优选实施例中，所述碳酸氢钠水溶液为饱和碳酸氢钠。

在本发明的一个优选实施例中，所述稀盐酸的浓度为1.00m。

在本发明的一个优选实施例中，所述重结晶步骤具体为：

55-57份所述的固体粗产品和139-141份的石油醚-4-6份乙酸乙酯的混合物加热回流至体系溶清，缓慢降至室温后，静置，析出固体，再放到-10摄氏度的冰柜静置2.5-3.5小时，过滤得到第一次重结晶产品固体，所述的第一次重结晶产品固体按上述条件再次重结晶，过滤，烘干得产品。

本发明的原理在于：

该方法首次将手性硼试剂催化辅助还原法用于3,3-二氟-4,4-二羟基哌啶的不对称还原。反应可以实现一定的立体选择性，通过进一步筛选条件进行重结晶纯化，最终可以获得高光学纯(ee大于98％)的3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物。需要重点指出的是，本专利涉及到的底物3,3-二氟-4,4-二羟基哌啶结构具有c4位双羟基的特殊结构，而不是传统意义上的羰基，这对手性硼试剂催化辅助还原法的应用范围也是开创性的拓展。具有新颖性。

本发明的主要创新点在于：

本发明制备方法为首次公开，而且反应条件温和，便于操作成本较低，产率好，光学纯度好且适于工业化生产。

具体实施方式

本发明提供了制备式(i)(ii)所示化合物的方法。在此描述本发明的化合物的制备过程。

以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。

实施例1:制备粗品n-叔丁氧羰基-3，3-二氟-4-羟基哌啶(vi)

氮气保护下，(s)-(-)-2-甲基-cbs-噁唑硼烷(40ml,0.15eq，1.00mintoluene)加入到1l三口反应瓶中，反应体系降温至零摄氏度以下，缓慢滴加入硼烷四氢呋喃(387ml,1.50eq,1.00minthf)。式(v)所示底物n-boc-3,3-二氟-4,4-二羟基哌啶(60.0g,258mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃thf(300ml)配置成溶液，缓慢滴加到上述反应体系中，反应体系缓慢升到室温以上温度搅拌过夜。在0℃下逐滴加入甲醇(30ml)至反应液不再有明显气体放出,继续搅拌30分钟，再向反应体系中加入200ml冰水，浓缩反应液。加入300ml乙酸乙酯溶解，滴加1.00m浓度的稀盐酸(48ml)，剧烈搅拌，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤。有机相分别用碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得56.2g固体粗产品。

实施例2:制备(r)-n-叔丁氧羰基-3，3-二氟-4-羟基哌啶(vii)

粗品(r)-n-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-羟基哌啶(56.0g)和石油醚(140ml)-乙酸乙酯(5ml)的混合物加热回流至体系溶清，缓慢降至室温后，静置，析出固体，再放到-10摄氏度的冰柜静置3小时，过滤得到第一次重结晶产品固体。该固体按上述条件再次重结晶，过滤，烘干得产品为白色固体(36.0g,ee:98％,从原料(v)开始两步总收率64％)。

式(vii)所示化合物：[α]d20＝-15.4(c＝1.00,chcl3)；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)，δ(ppm)：5.69(d,j＝5.2hz,1h),3.83-3.65(m,2h),3.55-3.43(m,2h),3.27(brs,1h),1.77-1.69(m,1h),1.58-1.51(m,1h),1.38(s,9h)；ms-esi:理论值(m)：237.1；实际值：260.1(m+na⁺)。

实施例3:制备高光学纯(s)-n-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-羟基哌啶(viii)

按化合物(vii)同样制备工艺，用(r)-(+)-2-甲基-cbs-噁唑硼烷为手性催化剂，得到另一个手性对映异构体(s)-n-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-羟基哌啶(viii)：

式(viii)所示化合物：[α]d20＝+15.8(c＝1.00,chcl3)；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)，δ(ppm)：5.69(d,j＝5.2hz,1h),3.83-3.65(m,2h),3.55-3.43(m,2h),3.27(brs,1h),1.77-1.69(m,1h),1.58-1.51(m,1h),1.38(s,9h)；ms-esi:理论值(m)：237.1；实际值：260.1(m+na⁺)。

实施例4:制备高光学纯(r)-n-甲基-3，3-二氟-4-羟基哌啶(x)

按化合物(vii)同样制备工艺，制得光学纯(r)-n-甲基-3，3-二氟-4-羟基哌啶(ix)为白色固体(ee:98％，55％总收率)。

式(ix)所示化合物：[α]d20＝+0.5(c＝1.00,chcl3)；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)，δ(ppm):5.44(d,j＝5.2hz,1h),3.66-3.56(m,1h),2.76-2.70(m,1h),2.52-2.46(m,1h),2.42-2.34(m,1h),1.77-1.69(m,1h),1.64-1.55(m,1h)；ms-esi:理论值(m)：151.1；实际值：174.1(m+na⁺)。

实施例5:制备高光学纯(r)-n-苄基-3，3-二氟-4-羟基哌啶(xi)

按化合物(vii)同样制备工艺，制得光学纯(r)-n-苄基-3，3-二氟-4-羟基哌啶(x)为白色固体(ee:98％，63％总收率)。

式(x)所示化合物：[α]d20＝+1.9(c＝1.00,chcl3)；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)，δ(ppm)：7.35-7.24(m,5h),5.46(d,j＝5.2hz,1h),3.69-3.59(m,1h),3.53(s,2h),2.80-2.71(m,1h),2.60-2.55(m,1h),2.46-2.38(m,1h),2.25(t,j＝4.8hz,1h),1.77-1.70(m,1h),1.64-1.54(m,1h)；ms-esi:理论值(m)：227.1；实际值：250.1(m+na⁺)。