本发明公开了一种从脯氨酸开始制备α-甲基-l-脯氨酸的方法，该方法包括三个步骤，首先用氯醛转化，接着用溴甲烷转化，然后用hcl水溶液转化。
发明背景
α-甲基-l-脯氨酸可以用作为例如肽模拟物，并允许制备构象限制的肽。
wang等人，synlett1999，1，33-36，公开了通过将脯氨酸与氯醛转化为2-三氯甲基噁唑烷酮，然后将其与碘甲烷甲基化为4-甲基-2-三氯甲基噁唑烷酮，然后通过用甲醇钠处理将其转化为n-甲酰基α-甲基-l-脯氨酸甲酯而制备n-甲酰基α-甲基-l-脯氨酸甲酯的方法。
wang报道用碘甲烷进行甲基化，产率为58％。
比较实施例1a，1b，1c和1d证实了使用乙腈时的产率明显低于使用甲苯时的产率。
wo2012/019430a1公开了脯氨酸与氯醛在氯仿中反应成2-三氯甲基噁唑烷酮的产率为67％；然后将2-三氯甲基噁唑烷酮用碘甲烷甲基化，产率为75％，然后将甲基化的2-三氯甲基噁唑烷酮用socl2转化为α-甲基-l-脯氨酸甲酯，产率为70％。
f.j.sayago等人在tetrahedron,2008,64,84-91中，是综述文章并且在第86页的方案3中公开了从l-脯氨酸开始制备α-烷基-l-脯氨酸。
cn102372698a在第[0464]至[0476]段中，公开了从l-脯氨酸开始制备2-甲基-脯氨酸甲酯。在step1中，氯仿用作溶剂，脯氨酸与氯醛反应，产率为67％。
wo2013/182972a1在第110页的实施例5.1中公开了化合物α-甲基-l-脯氨酸盐酸盐。
需要一种具有较高产率的制备α-甲基-l-脯氨酸的方法。
出乎意料的是，发现：
当在甲苯和乙酸中进行l-脯氨酸与氯醛的转化时，产率为85％；而当使用乙腈代替甲苯时，产率仅在41％，71％和小于80％之间，请参见我们的比较实施例1a，1b，1c和1d，并且所述71％的产率所需要乙腈的体积是提供85％的产率的甲苯的体积的两倍；
当在甲基化步骤中使用溴甲烷代替碘甲烷时，观察到产率为76％，而不仅仅是如wang报道的使用碘甲烷时的58％的产率；和
当用浓hcl水溶液进行经甲基化的2-三氯甲基噁唑烷酮的转化时，产率为78％。
该方法允许以相对较小的反应体积和较短的反应时间进行反应。
除非另有说明，否则使用以下缩写：
buli丁基锂，如果没有其他说明，则特别是正丁基锂
氯醛三氯乙醛，mw147.4g/mol
水合氯醛mw165.4g/mol
式(1)化合物cas号42856-71-3，α-甲基-l-脯氨酸
lda二异丙基氨基锂，cas号4111-54-0
式(4)化合物l-脯氨酸，cas号147-85-3，(s)-吡咯烷-2-甲酸
thf四氢呋喃
wt％重量百分比
技术实现要素：
本发明的主题是制备式(4)化合物的方法，
该方法包括步骤step1，步骤step2和步骤step3；
step1包含反应reac1，
在reac1中式(1)化合物
与氯醛反应得到式(2)化合物；
reac1在作为溶剂的甲苯中并且在乙酸存在下进行；
step2包括反应reac2a和反应reac2b，反应reac2b在reac2a之后进行；
在reac2a中，式(2)化合物与二异丙基氨基锂反应；
在reac2b中，使reac2a的反应产物与溴甲烷反应，得到式(3)化合物；
step3包含反应reac3，在reac3中，式(3)化合物与hcl和水反应，得到式(4)化合物。
具体实施方式
在reac1中，氯醛可以无水形式使用或作为水合氯醛使用，优选使用水合氯醛。
优选地，已经在step1中制备了式(2)化合物，其在step2中使用。
优选地，已经在step2中制备了式(3)的化合物，其在step3中使用。
优选地，在reac1中的氯醛的摩尔量为式(1)化合物的摩尔量的1-2倍，更优选为1.2-1.7倍。
优选地，在reac1中甲苯的重量为式(1)化合物重量的2至20倍，更优选为4至15倍，甚至更优选为5至12倍。
优选地，在reac1中的甲苯的体积为在reac1中的乙酸的体积的125至5倍，更优选为50至7.5倍，甚至更优选为33.5至8.5倍。
reac1的反应温度temp1优选为50-80℃，更优选为65-70℃。
优选地，根据在期望的reca1的temp1下反应混合物的蒸气压来调节reac1期间的压力press1。这可以通过施加真空，通过用惰性气体如氮气吹扫，通过用惰性气体如氮气施加压力或通过这些措施的组合来完成。更优选地，通过施加真空来调节压力，以便在期望的temp1下在reac1期间实现期望的蒸馏。在reac1的蒸馏过程中也可以进行氮气吹扫。reac1的反应时间time1优选为2小时至10小时，更优选为4小时至8小时。
优选在reac1期间将反应混合物进行蒸馏dist1；更优选地，在dist1期间，通过连续添加混合物mixtolaa来使反应混合物的体积保持恒定，mixtolaa是甲苯和乙酸的混合物；优选地，mixtolaa是甲苯和乙酸的混合物，在mixtolaa中甲苯：乙酸的比率(v/v)为25：5至25：0.2，更优选为25：2至25：0.5，甚至更优选为25：1.5至25：0.75。
更优选地，reac1在甲苯和乙酸的混合物中开始，其中甲苯的体积是乙酸体积的5至15倍，更优选为7.5至12.5倍，甚至更优选为8.5至11.5倍。
在reac1之后，可以通过本领域技术人员已知的常规方法分离和纯化式(2)化合物。这些常规方法包括萃取，蒸馏(优选分馏，其可以在减压下进行)，结晶，色谱，过滤，洗涤或这些纯化方法的任意组合。
假定在reac2a中，当式(2)化合物与二异丙基氨基锂反应时，则形成式(2)化合物的li盐。
假定在reac2b中，是在reac2a中形成的式(2)化合物的锂盐与溴甲烷反应，得到式(3)化合物。
优选地，在reac2a中二异丙基氨基锂的摩尔量为式(2)化合物的摩尔量的1至2倍，更优选为1.2至1.7倍。
reac2a或reac2b或两者均可在二异丙胺的存在下进行。
优选地，二异丙胺的摩尔量为二异丙基氨基锂的摩尔量的0.1至0.5倍，更优选为0.15至0.4倍。
reac2a或reac2b或两者均可在溶剂solv2中进行，solv2为thf或甲基thf，优选solv2为thf。
优选地，reac2a和reac2b都在相同的溶剂solv2中进行，更优选地，reac2a和reac2b都在thf中进行。
优选地，solv2的重量为式(2)化合物的重量的2至20倍，更优选为4至15倍，甚至更优选为5至12倍，甚至更优选为6至12倍。
优选地，二异丙基氨基锂以在solv2中的溶液的形式使用。
优选地，当以在solv2中的溶液的形式使用二异丙基氨基锂时，所述溶液中solv2的重量为二异丙基氨基锂的重量的5至15倍，更优选6至12倍。
reac2a的反应温度temp2a优选为-90至-50℃，更优选为-80至-60℃。
reac2a期间的压力press2a可以是在reac2a的选定temp2a下反应混合物的蒸汽压。或者，可以视情况通过施加真空或通过用惰性气体例如氮气施加压力来调节压力。
reac2a的反应时间time2a优选为1分钟至2小时，更优选为5分钟至1小时，甚至更优选为10分钟至50分钟。
优选地，reac2b中的溴甲烷的摩尔量为式(2)化合物的摩尔量的1至10倍，更优选为2至7倍，更优选为3至5倍。
溴甲烷可以纯净形式使用或以在solv2中的溶液的形式使用。
优选地，当以在solv2中的溶液的形式使用溴甲烷时，该溶液的含量为10至50重量％，更优选为20至30重量％，该重量％基于在solv2中的溴甲烷溶液的总重量计算。
优选地，reac2b的反应温度temp2b优选为-90至-50℃，更优选为-80至-60℃。
reac2b期间的压力press2b可以是在reac2b的选定temp2b下反应混合物的蒸汽压。或者，可以根据情况通过施加真空或通过使用惰性气体(例如氮气)施加压力来调整press2b。
reac2b的反应时间time2b优选为1小时至10小时，更优选为2小时至7小时，甚至更优选为3小时至5小时。
在reac2b之后，可以通过本领域技术人员已知的常规方法分离和纯化式(3)化合物。这些常规方法包括萃取，蒸馏(优选分馏，其可以在减压下进行)，结晶，色谱，过滤，洗涤或这些纯化方法的任意组合。
优选地，在reca3中hcl的摩尔量为式(3)化合物的摩尔量的1至10倍，更优选为2至7倍，甚至更优选为3至5倍。
优选地，reac3在水的存在下进行，更优选地，水的摩尔量为式(3)化合物的摩尔量的至少1倍。
更优选地，通过使用水溶液形式的hcl来提供reac3中所需的水和hcl，更优选地，将hcl用作浓hcl水溶液。
优选地，reac3在甲苯中作为溶剂进行。
优选地，甲苯的重量为式(3)化合物的重量的1至10倍，更优选为1.5至7.5倍，甚至更优选为1.5至5倍。
reac3的反应温度temp3优选为50-100℃，更优选为60-90℃。
reac3期间的压力press3可以是在reac3的选定temp3下反应混合物的蒸气压。或可以通过施加真空，用惰性气体(如氮气)吹扫，用惰性气体(如氮气)施加压力或这些方法的组合来调节press3。
reac3的反应时间time3优选为1小时至10小时，更优选为1小时至7小时，甚至更优选为2至5小时。
在reac3之后，可以通过本领域技术人员已知的常规方法分离和纯化式(4)化合物。这些常规方法包括萃取，蒸馏(优选分馏，其可以在减压下进行)，结晶，色谱，过滤，洗涤或这些纯化方法的任意组合。
式(1)化合物和式(4)化合物都是氨基酸，其可以以去质子化形式，以质子化形式或以两性离子形式存在。这是本领域技术人员已知的，并且基本上取决于溶液或包含它们的悬浮液的ph，或者在固体物质的情况下取决于它们分离时(例如从溶液或悬浮液分离)的ph。因此，本发明的式(1)化合物和式(4)化合物包括所有三种形式：去质子化形式，质子化形式或两性离子形式。
实施例
实施例1：2-三氯甲基噁唑烷酮，式(1)化合物
将300ml甲苯，30ml乙酸，30.0gl-脯氨酸(0.26mol)和64.7g水合氯醛(0.39mol)混合，将所得悬浮液加热至65℃并在真空下蒸馏(也可用氮气吹扫的方法代替真空)，同时将温度保持在57℃至63℃的范围内，且同时添加甲苯：乙酸25：1(v/v)以保持近似恒定的体积。共沸蒸馏持续6小时。将所得混合物冷却至35℃，并通过硅胶小柱(silicagelcartridge)(30.0g硅胶，100至200m，m为目数，并根据iso9001标准测定)过滤；用50ml甲苯洗涤滤饼。将合并的滤液在25℃至30℃下真空浓缩，直到观察不到馏出物为止。加入50ml庚烷，并将所得混合物再次浓缩至干。
加入150ml庚烷，将得到的悬浮液在20℃至30℃下搅拌20至30分钟。将悬浮液过滤，将所得滤饼用30ml庚烷洗涤，然后在30℃下真空干燥，以提供为白色固体的式(1)化合物。相对于l-脯氨酸的摩尔产率为85％。
实施例2：式(2)化合物，2-三氯甲基噁唑烷酮的甲基化
将15mlthf和3.95g二异丙胺混合，并冷却至0℃。加入19.5ml的1.6mn-buli/thf，同时保持温度在0至5℃的范围内。然后将所得的二异丙基氨基锂溶液加热至20至30℃。
将4.95g根据实施例1制备的式(1)化合物和25mlthf混合并冷却至-75℃至-70℃。在大约30分钟内加入二异丙基氨基锂溶液，同时将温度保持在-75℃至-65℃的范围内。
加入30.0g的25重量％的溴甲烷在thf中的溶液，同时保持温度在-75℃至-65℃的范围内。
将得到的悬浮液搅拌4小时。
将悬浮液加热至-35℃。在搅拌下在30分钟内加入30ml12.5重量％的nh3在h2o中的溶液。分离两相。有机相用20ml饱和nacl水溶液洗涤。合并来自分离和来自洗涤的水相，并用60ml乙酸乙酯萃取。合并来自洗涤和来自萃取的有机相，并通过硅胶小柱(5.0g，100至200m，m为目数，并根据iso9001标准确定)过滤。用50ml甲苯洗涤硅胶小柱。将滤液在35℃下真空浓缩至干，得到油状的式(2)化合物，其直接用于随后的反应中。相对于式(1)化合物的摩尔产率为76％。
实施例3：α-甲基-l-脯氨酸，式(3)化合物
将4.00g根据实施例2制备的式(2)化合物，10ml甲苯和5.0ml浓hcl水溶液混合。将所得混合物加热至75℃，并在75℃下搅拌3小时。将所得混合物在真空下于35℃浓缩至干。加入10ml甲苯并再次浓缩至干。加入10ml丙酮并再次浓缩至干。加入20ml丙酮，并将得到的悬浮液搅拌1h。过滤悬浮液以提供为白色固体的式(3)化合物，将其在真空下于35℃干燥。相对于式(2)化合物的摩尔产率为78％。
比较实施例1a：2-三氯甲基噁唑烷酮，式(1)化合物
乙腈(代替甲苯)的体积是l-脯氨酸质量的10倍
将200ml干乙腈，20.0gl-脯氨酸(0.17mol)和40.6g水合氯醛(0.24mol)混合，将所得悬浮液加热至65℃，并真空蒸馏(也可用氮气吹扫代替真空)，同时保持温度在57℃至63℃的范围内，同时添加干乙腈以保持近似恒定的体积。共沸蒸馏持续7小时。将所得混合物浓缩至干并加入50ml乙醇，将所得悬浮液在20℃至30℃下搅拌20至30分钟。将悬浮液过滤，将所得滤饼用5ml乙醇洗涤，然后在30℃下真空干燥，得到为浅色灰白色固体的式(1)化合物。
相对于l-脯氨酸的摩尔产率为41％。
比较实施例1b：2-三氯甲基噁唑烷酮，式(1)化合物
乙腈(代替甲苯)的体积是l-脯氨酸质量的5倍
将100ml干乙腈，20.0gl-脯氨酸(0.17mol)和40.6g水合氯醛(0.24mol)混合，将得到的悬浮液加热至65℃并在真空下蒸馏(也可用氮气吹扫代替真空)，同时保持温度在57℃至63℃的范围内，同时添加干乙腈以保持近似恒定的体积。共沸蒸馏持续7小时。
1h-nmr表明反应转化率小于50％。
比较实施例1c：2-三氯甲基噁唑烷酮，式(1)化合物
乙腈(代替甲苯)的体积是l-脯氨酸质量的20倍
将200ml干乙腈，10.0gl-脯氨酸(0.08mol)和20.0g水合氯醛(0.12mol)混合，将得到的悬浮液加热至65℃并在真空下蒸馏(也可用氮气吹扫代替真空)，同时保持温度在57℃至63℃的范围内，同时添加干乙腈以保持近似恒定的体积。共沸蒸馏持续7小时。将所得混合物浓缩至干，并加入25ml乙醇，将所得悬浮液在20℃至30℃下搅拌20至30分钟。将悬浮液过滤，将所得滤饼用5ml乙醇洗涤，然后在30℃下真空干燥，得到为浅色灰白色固体的式(1)化合物。
相对于l-脯氨酸的摩尔产率为71％。
比较实施例1d：2-三氯甲基噁唑烷酮，式(1)化合物
乙酸，和乙腈(代替甲苯)的体积是l-脯氨酸质量的10倍
将10ml干乙腈，1.0ml乙酸，1.01gl-脯氨酸(0.009mol)和2.12g水合氯醛(0.012mol)混合，将所得悬浮液加热至65℃并在真空下蒸馏(也可用氮气吹扫代替真空)，同时将温度保持在57℃至63℃的范围内，同时添加干燥的乙腈以保持近似恒定的体积。共沸蒸馏持续7小时。通过1h-nmr的ipc显示反应转化率小于80％。
比较实施例3a：α-甲基-l-脯氨酸，式(3)化合物
reac3中不存在甲苯
将4.00g根据实施例2制备的式(2)化合物，20.0ml浓hcl水溶液和60mlh2o混合。将所得混合物加热至100℃，并在100℃下搅拌3h。将得到的混合物在真空下于50℃浓缩至干。加入20ml丙酮，并再次浓缩至干。加入20ml丙酮，并再次浓缩至干。加入20ml丙酮，并将得到的悬浮液搅拌1h。过滤悬浮液得到为白色固体的式(3)化合物，将其在真空下于35℃干燥。
相对于式(2)化合物的摩尔产率为67％。