发酵工艺的优化的制作方法

本发明涉及优化发酵工艺的方法。特别地，本发明涉及用于优化发酵工艺以提高生产率的动态方法。

背景技术：

发酵是一种用于从消耗底物的微生物生长提供各种发酵产物的代谢过程。发酵产物可以是微生物生物质、蛋白质、有机酸、氨基酸、醇或其他化合物。

发酵工艺是一个非常复杂的过程，涉及大量可能影响发酵工艺产生的结果的变量，这些变量中的一些可以是独立的，而其他变量可是相互关联的，其中一个变量的变化影响其他变量(或多个)。因此，发酵工艺包括可以被(单独地或联合地)调节以优化目标发酵产物(一种或多种)的许多变量和反应的大量复杂相互作用。

一种这样的复杂的发酵工艺是在一个u形环管式发酵罐中的发酵，特别是在一个u形环管式发酵罐中的单细胞蛋白质发酵，例如通过发酵甲烷营养菌，荚膜甲基球菌(methylococcuscapsulatus)，其中主产物是生物质物质，基于甲烷或甲烷衍生的底物，诸如甲醇。

在这种发酵中，例如在启动阶段(分批过程和/或补料分批过程)期间，诸如甲烷或甲醇的底物进料的过程控制是最重要的，因为太少的底物进料导致生物质生产减少，从而损害生产率。如果底物(例如甲醇)过量进料，则生产产量将下降，在最坏的情况下，产量将立即下降至生物质生产为零，并且通常必须重新启动发酵工艺。

因此，为了避免传统发酵工艺的失败，为发酵工艺提供适当的生产率，并确保适当的启动、分批和补料分批过程，底物(例如甲烷或甲醇)进料不足，低于最佳进料和生产率约20-40％，导致不良的低生产率。

因此，工业上需要具有提高的生产率的优化的发酵工艺，特别是在启动阶段(分批过程和补料分批过程)期间。

技术实现要素：

因此，本发明的目的涉及用于优化发酵工艺的系统和方法。

特别地，本发明的一个目的是提供一种系统和方法，该系统和方法解决了现有技术的上述问题，例如，底物的高水平的失败和/或进料不足，从而避免了所需发酵产物的显著减少。

因此，本发明的一个方面涉及一种用于调节和/或优化在至少一个u形环管式发酵罐中进行的发酵工艺的系统，该系统包括：

-至少一个u形环管式发酵罐，其可操作地连接到计算机

-计算机，包括处理器并可操作地连接到数据库；

-至少一个分析设备，用于重复提供一个u形环管式发酵罐的至少一个参数的测试值；

-数据接口，用于在数据库中重复地输入至少一个参数的测试值，

-数据库，包括至少一个控制值，

其中所述数据库适于存储表示在各个时间点的所述至少一个参数的测试值的多个数据库条目，并且适于存储表示在各个时间点的控制值的多个数据库条目，其中所述处理器被编程以：

-对测试值进行至少一种数学分析，提供计算出的测试值，和/或对控制值进行至少一种数学分析，提供至少一个计算出的控制值；和

-基于计算出的测试值和/或计算出的控制值，选择要引入到至少一个其他u形环管式发酵罐中的调节，以受益于在一个u形环管式发酵罐中所做的改变。

本发明的另一方面涉及一种用于调节和/或优化在至少一个u形环管式发酵罐中进行的发酵工艺的方法，该系统包括：

-向至少一个分析设备重复提供一个u形环管式发酵罐的至少一个参数的至少一个测试值；

-在包括处理器的计算机的数据库中重复输入至少一个参数的测试值；

-在包括处理器的计算机的数据库中重复输入至少一个控制值；

其中所述数据库适于存储表示在各个时间点的所述至少一个参数的测试值的多个数据库条目，并且适于存储表示在各个时间点的控制值的多个数据库条目，其中所述处理器被编程以：

-对测试值进行至少一种数学分析，提供计算出的测试值和/或对控制值进行至少一种数学分析，提供至少一个计算出的控制值；和

-基于计算出的测试值和/或计算出的控制值，选择要引入到至少一个其他u形环管式发酵罐中的调节，以受益于在一个u形环管式发酵罐中所做的改变。

本发明的另一方面涉及至少一种数学分析用于优化至少一个u形环管式发酵罐的性能的用途。

附图说明

图1a示出了u形环管式反应器(100)，例如用于甲烷营养菌，荚膜甲烷球菌(methanococcuscapsulatus)的发酵；u形环管式反应器(100)包括基本竖直的下游部分(102)、基本竖直的上游部分(103)、连接下游部分(102)和上游部分(103)的下端的u形弯曲部分(104)以及顶部(101)。u形环管式反应器(100)进一步包括管道泵(110)，例如放置在u形部分用于发酵液在反应器中的循环，培养基入口(106)；第一进气口(105)；第二进气口(107)；第三进气口(108)和热交换器(105)。

图1b示出了构成u形环管式反应器并用于描述u形环管式反应器中的单细胞蛋白质(scp)生产的数学模型的概念性元素的图示。

图2示出了最佳启动曲线(分批曲线或补料分批曲线)和相应的浓度。图2a示出了随着时间(h)的生物质浓度(以kg/m³计)；图2b显示了随着时间(h)的底物浓度(以kg/m³计)；图2c示出了随着时间(h)的氧浓度(以kg/m³计)；图2d示出了随着时间(h)的水流量(以kg/m³计)；图2e示出了随着时间(h)的底物流量(以kg/m³计)；图2f显示了随着时间(h)的气体流量(以kg/m³计)。缩写i涉及顶部槽中的模拟状态，并在下面进一步描述。缩写i在下面也表示为黑色或黑色曲线。缩写ii涉及当使用同时的方法计算最佳启动时的最佳启动曲线和顶部槽中的相应的浓度，并在下面将进一步描述。缩写ii在下面也表示为蓝色或蓝色曲线。缩写iii涉及使用p-控制器的最佳启动曲线和相应浓度，并在下面进一步描述。缩写iii在下面也表示为红色或红色曲线。缩写iv涉及最佳稳态工作点，并在下面进一步描述。缩写iv在下面也表示为绿色或绿色曲线。

图3示出了通过在稳态下的最佳启动曲线计算出的u形环管式反应器生物质生产率。黑色区域对应于零生产率。黑色圆圈表示使用传统发酵工艺的操纵变量的给定值的工作点，诸如底物甲醇，白色/灰色圆圈表示使用根据本发明的系统和方法的操纵变量的给定值工作点，诸如底物甲醇。缩写ms涉及启动阶段期间的底物质量速率，诸如甲醇的质量速率。缩写du形环管涉及启动阶段期间u形环管式反应器的稀释速率。右手侧从1至7表示以kg/m²/小时计的启动阶段的生产率。

以下将更详细地描述本发明。

具体实施方式

发酵产物，如蛋白质、氨基酸、有机酸和生物质——通常比药物化合物的价值低，正获得越来越多的关注，但是，通常生产发酵产物的成本相对于来自销售发酵产物的收入之间的差异常常是低的或甚至无法负担。因此，存在改变这种关系并使过程更多产的巨大兴趣。因此，甚至最佳过程曲线特别是启动曲线的计算和实现也可能具有挑战性，因为用于启动的最佳曲线被证明是不稳定的吸引子，并且启动通常以失败或缓慢或麻烦的启动过程——导致不经济的生产——告终，本发明的发明人发现了对发酵工艺特别是发酵工艺的启动部分进行建模的方法，得到具有改善的生产率的优化的发酵工艺。

当用u形环管式发酵罐工作时(尤其是在启动过程期间，包括分批过程和/或补料分批过程)，在启动过程期间(但也在分批或补料分批过程期间)需要复杂的数学建模，因为u形环管式发酵罐的各个部分可能影响发酵。因此，本发明人惊奇地发现了一种将u形环管式发酵罐分成各种元件的方法，每个元件都可以进行单独数学建模以提供整个u形环管式发酵罐的合适的数学建模，因为单个计算是不足够的。在本发明的实施方式中，至少一项数学分析涉及对顶部、环部分、混合部分、再循环泵部分和/或分离器(或出口)中的至少一个的单独数学建模。优选地，本发明包括顶部、环部分、混合部分和分离器(或出口)的单独数学建模。

因此，本发明的优选方面涉及一种用于调节和/或优化在至少一个u形环管式发酵罐中进行的发酵工艺的系统，该系统包括：

-至少一个u形环管式发酵罐，其可操作地连接到计算机

-计算机，包括处理器并可操作地连接到数据库；

-至少一个分析设备，用于重复提供一个u形环管式发酵罐的至少一个参数的测试值；

-数据接口，用于在数据库中重复地输入至少一个参数的测试值的，

-数据库，包括至少一个控制值，

其中所述数据库适于存储表示在各个时间点的所述至少一个参数的测试值的多个数据库条目，并且适于存储表示在各个时间点的控制值的多个数据库条目，其中所述处理器被编程以：

-对测试值进行至少一种数学分析，提供计算出的测试值和/或对控制值进行至少一种数学分析，提供至少一个计算出的控制值；和

-基于计算出的测试值和/或计算出的控制值，选择要引入到至少一个其他u形环管式发酵罐中的调节，以受益于在一个u形环管式发酵罐中所做的改变。

在本发明的上下文中，术语“发酵工艺”涉及通过使微生物或一组微生物在受控条件下在预定培养基中繁殖来培养微生物或一组微生物的过程。

完整的发酵工艺包括几个阶段，每个阶段都包括显著不同的动力学、不同的化学计量要求和/或不同的底物需求。

传统地，发酵工艺可分为三个主要阶段，分批阶段、补料分批阶段和连续阶段。

对于例如，u形环管式发酵罐中的scp的商业生产，发酵工艺包括3个发酵阶段：

分批发酵；这是微生物的初始繁殖，其中除微生物外，所有需要的材料均在通过高压灭菌之后与微生物一起被装载到反应器如u形环管式发酵罐，并开始该过程。所使用的微生物经过所有生长阶段(滞后阶段、指数阶段和稳态阶段)。在这种运行模式下，不稳定状态系统下条件会随着时间不断变化，并需要大量的工作和参与。

补料分批发酵；是一种生物技术操作过程，其中在培养过程中，将一种或多种营养物进料至反应器，诸如u形环管式发酵罐，并且其中产物(或多种)一直保留在反应器中直至运行结束。补料分批发酵是在分批发酵之后，并且提供补料分批发酵以达到很高的生物体细胞浓度，因为分批发酵将需要抑制性高浓度的营养物，因此是不可能的。补料分批发酵为连续发酵准备细胞培养物。

-连续发酵；是这样的发酵工艺的生产模式，其中进料具有用于培养微生物的无菌发酵培养基的微生物，并同时从系统中除去部分发酵液——包括细胞以及用过的培养基。这构成连续培养的独特特征，其是可以达到时间依赖的稳态，并且其使人们能够确定环境条件与微生物行为——包括基因和表型表达——之间的关系。

出于财务原因，行业内存在着一种兴趣和驱动力，以尽快启动连续和稳态发酵以节省时间和成本，并向市场提供更快、更有利润的scp产物。

在本发明的上下文中，发酵工艺的启动包括发酵工艺的分批阶段和/或补料分批阶段。优选地，发酵工艺的启动可以包括发酵工艺的分批阶段和补料分批阶段。甚至更优选地，发酵工艺的启动可以包括发酵工艺的分批阶段。

在本发明的一个优选实施方式中，可以为发酵工艺的启动阶段(分批阶段)提供该系统。

在本发明的另一个优选实施方式中，可以为发酵工艺的补料分批阶段提供该系统。

在本发明的另一实施方式中，可以为发酵工艺的连续阶段提供该系统。

微生物可以是可以在u形环管式发酵罐中培养的任何微生物，如细菌细胞、酵母细胞、真菌细胞和/或植物细胞。优选地，根据本发明的微生物是细菌细胞。

在实施方式中，根据本发明，发酵工艺可以是单细胞蛋白质(scp)发酵工艺。

在本发明的又一实施方式中，发酵工艺可以是细菌发酵工艺。优选地，在发酵工艺中培养的细菌包括甲烷营养菌，优选地，甲烷营养菌可以是荚膜甲基球菌。

根据本发明的系统可以包括一个u形环管式发酵罐，其可以基于理论数据进行调节和优化。理论数据可以包括计算的理论数据(日期)，可选地使用本文提出的一个或多个模型，或者理论数据可以包括从一个或多个其他u形环管式发酵罐获得的实际数据，或者理论数据可以包括计算的理论数据的组合，可选地使用本文中提出的一个或多个模型，以及从一个或多个其他u形环管式发酵罐获得的实际数据。

在本发明的实施方式中，系统包括经由计算机可操作地连接的两个或更多个u形环管式发酵罐。

根据本发明的u形环管式发酵罐可以是环管式发酵罐和/或u形环管式发酵罐。

本发明的发明人令人惊讶地发现了一种对在u形环管式发酵罐中进行的发酵工艺特别是在发酵工艺的启动部分中进行建模的方法，导致具有提高的生产率的优化的发酵工艺。该模型可以包括将发酵分为几个部分的步骤，这些部分可以由一个或多个模型分别地建模。优选地，模型包括一个或多个数学分析。

在本发明的实施方式中，至少一个数学分析包括测试值和控制值之间的相关性/关系。

在本发明的另一实施方式中的数学分析包括单变量数据分析；多变量数据分析；或单变量数据分析和多变量数据分析的组合。

在本发明的又一实施方式中，数学分析包括状态估计器。在本文中，术语“状态估计器”涉及基于所有测量的模型的状态。状态可以优选地是最小化的信息，其紧凑地总结了系统的过去并且是预测系统的未来发展所需要的。状态估计器可以优选地包括卡尔曼滤波器、扩展卡尔曼滤波器、无迹卡尔曼滤波器、集合卡尔曼滤波器、粒子滤波器或滚动时域估计器、或者这些滤波器中的一个或多个的变型。

在本发明的另一实施方式中，数学分析包括模型调节器。在本发明的上下文中，术语“模型调节器”涉及一种调节器，该调节器将系统驱动到预定的设定点，或者如在经济调节器中那样，使与工艺有关的一些目标最小化/最大化，例如使利润最大化或使运营成本最小化。调节器使用模型和估计值来预测模型在不同场景中的未来发展，并选择最佳场景(决策集)。模型调节器可以优选地包括模型预测控制、线性模型调节器和/或非线性模型调节器。

模型调节器、模型预测控制、线性模型调节器和/或非线性模型调节器可以基于以下方面的知识：物理过程、化学和生化过程、数据驱动模型、数据驱动模型和第一原理模型的组合。

在本发明的又一实施方式中，模型调节器可以基于模型预测控制(mpc)，如线性mpc、经济线性mpc、非线性mpc、经济非线性mpc。

数学分析可以包括一个或多个状态估计器和一个或多个模型调节器的组合。

在本发明的优选实施方式中，数学分析包括模型控制器。模型控制器可以包括比例(p)控制器、比例-积分(pi)控制器、比例-积分-微分(pid)控制器或其组合。

关于根据本发明的启动过程——其可能被视为不稳定的吸引子，需要启动u形环管式发酵罐的专用技术。在本发明的实施方式中，发酵工艺是基于反馈的常规策略，可以使用如本文所述的pid控制技术。

根据基于优化的非线性mpc技术，和/或在最优轨迹的计算中，可以使用同时或多打靶优化法。

本发明中优选的数学分析可以包括状态空间模型。

该数学分析可以包括以下组合：一个或多个状态估计器和一个或多个模型控制器，或一个或多个模型调节器和一个或多个模型控制器或一个或多个状态估计器；一个或多个模型调节器和一个或多个模型控制器。

在本发明的实施方式中，至少一种数学分析包括以下中的一种或多种：微生物动力学建模；生产建模；生长速率建模；底物建模；化学计量建模；机械建模(混合速率、u形环管式发酵罐的尺寸、流速、压力产生装置、温度调节装置)；或u形环管式发酵罐设计建模。

在本发明的另一实施方式中，至少一种数学分析包括选自微生物动力学建模；生产建模；生长速率建模；底物建模；化学计量建模；机械建模(混合速率、u形环管式发酵罐的尺寸、流速、压力产生装置、温度调节装置)；或u形环管式发酵罐设计建模的一个或多个建模，诸如两个或更多建模，例如三个或更多建模，诸如四个或更多建模，例如五个或更多建模，诸如六个或更多建模，例如七个或更多建模。

在本发明的一个优选实施方式中，其中至少一种数学分析包括对抑制u形环管式发酵罐中微生物生长的一种或多种底物或代谢物的建模。优选地，抑制u形环管式发酵罐中的微生物生长的一种或多种底物或代谢物可以是甲烷、甲醇、亚硝酸盐、硝酸盐、铵、酸或其衍生物。

当底物是甲烷时，底物/甲烷可以以沼气、天然气、合成气或纯甲烷气的形式提供。

在本发明的另一实施方式中，至少一种数学分析包括对抑制或减少u型环发酵罐中存在的微生物的生长的一种或多种因子的建模。优选地，一种或多种因子可以包括温度、压力、流速和/或ph。

数学分析可包括关于特定参数相对于一个或多个控制值对测试值的评估。在本发明的实施方式中，控制值可以被提供为至少一个计算出的控制值。

在本发明的实施方式中，处理器可以被配置为基于表示测试值的多个数据库条目和表示控制值的多个数据库条目来动态地调节和/或优化发酵工艺。

在本发明的优选实施方式中，可以向计算机提供反馈建模。

在本文中，术语“反馈调制”涉及随着时间改变行为的动力系统。随时间改变行为可能是对以下的响应：内部刺激；外部刺激或强制。

在基于内部刺激的反馈调制中，系统可以响应于测试值(或计算出的测试值)与控制值(或计算出的控制值)之间的差异而动态地改变。

术语基于外部刺激的反馈调制是指这样的情况，其中两个(或多个)动力学系统(u形环管式发酵罐)连接在一起，从而每个系统(u形环管式发酵罐)相互影响，因此它们的动力学紧密结合。在这种结构中，第一系统(u形环管式发酵罐)可能影响第二系统(u形环管式发酵罐)，而第二系统(u形环管式发酵罐)可能影响第一系统(u形环管式发酵罐)，导致循环调制。

在本发明的优选实施方式中，处理器可以被配置为动态地调节和/或优化发酵工艺，例如基于反馈建模。

为了向数据库提供测试值和/或控制值，该系统包括一个或多个分析设备，用于检测发酵工艺的至少一个参数。

在本发明的实施方式中，该参数可以选自由以下组成的组：生物质产量、生物质生长速率、ph、硝酸盐含量、溶解甲烷含量、气态甲烷含量、溶解氧含量、气态氧含量；甲醇含量、亚硝酸盐含量、硝酸盐含量、铵含量、盐含量、温度、u形环管式发酵罐内的压力、流速、搅拌器速度、循环泵或气体分布器上的压力。

可以在一个或多个分析设备中分析参数。优选地，一个或多个分析设备包括一个或多个传感器，诸如在线传感器、旁路系统等。

控制值可以是至少一个参数的控制值和/或控制值可以是至少一个产物控制参数的控制值。

该系统可以还包括至少一个产物分析设备，用于重复提供一个u形环管式发酵罐的至少一个产物测试参数的产物测试值。

该系统可以优选地还包括数据接口，用于将至少一个产物控制参数的产物测试值重复输入到数据库中。

产物控制参数可以选自由以下组成的组：生物质产量、生物质生长速率、ph、硝酸盐含量、溶解甲烷含量、气态甲烷含量、溶解氧含量、气态氧含量或其任意组合。优选可以不同于发酵工艺的至少一个参数而选择产物控制参数。

在本发明的一种实施方式中，控制值可以基于针对至少一个参数的最佳建模曲线。

在本发明的另一实施方式中，控制值基于从发酵工艺获得的发酵产物，提供产物控制值。优选地，发酵产物与至少一个参数同于。

在本发明的另一实施方式中，控制值既基于针对至少一个参数的最佳建模曲线，又基于从发酵工艺获得的发酵产物，提供产物控制值。优选地，发酵产物与至少一个参数不同。

本发明的另一方面涉及一种用于调节和/或优化在至少一个u形环管式发酵罐中进行的发酵工艺的方法，该系统包括：

-向至少一个分析设备重复提供一个u形环管式发酵罐的至少一个参数的至少一个测试值；

-在包括处理器的计算机的数据库中重复输入至少一个参数的测试值；

-在包括处理器的计算机的数据库中重复输入至少一个控制值；

其中所述数据库适于存储表示在各个时间点的所述至少一个参数的测试值的多个数据库条目，并且适于存储表示在各个时间点的控制值的多个数据库条目，其中所述处理器被编程以：

-对测试值进行至少一种数学分析，提供计算出的测试值和/或对控制值进行至少一种数学分析，提供至少一个计算出的控制值；和

-基于计算出的测试值和/或计算出的控制值，选择要引入到至少一个其他u形环管式发酵罐中的调节，以受益于在一个u形环管式发酵罐中所做的改变。

在本发明的实施方式中，控制值是至少一个参数的控制值和/或控制值是至少一个产物控制参数的控制值。

根据本发明，可优选地以动态采样间隔提供测试值和/或控制值。

在本发明的实施方式中，以在以下的采样间隔提供测试值和/或控制值：1分钟至10小时的范围内，诸如在2分钟至5小时的范围内，例如在3分钟至1小时的范围内，诸如在4分钟至30分钟的范围内，例如在5分钟至10分钟的范围内。

应当注意，在本发明的一个方面的上下文中描述的实施方式和特征也适用于本发明的其他方面。

本申请中引用的所有专利和非专利参考文献均通过引用全文并入本文。

现在将在以下非限制性实施方式中更详细地描述本发明。

实施例

实施例1

本实施例示出了甲烷营养菌荚膜甲基球菌的发酵工艺的建模。

甲烷营养菌可以在廉价的碳源，诸如甲烷或甲醇上生长。它们具有高的蛋白质含量，可用于生产单细胞蛋白质(scp)。scp可以用作动物饲料，从而支撑不断增长的人口。在预设实施例中，通过使用u形环管式发酵罐生产scp。然而，这种反应器的操作，特别是这种发酵的启动阶段具有重要的意义，并且失败和/或降低的过程生产率的风险升高。在本实施例中，本发明人描述在u形环管式发酵罐中scp生产的动力学的数学模型，并且经济优化控制被用于计算在u形环管式发酵罐中scp生产的最佳启动曲线。最佳启动曲线的计算和实现可能具有挑战性，因为最佳曲线被认为是不稳定的吸引子(因素)。

u形环管式发酵罐中单细胞蛋白质生产的数学模型

图1a示出了u形环管式发酵罐的图，图1b示出了构成u形环管式发酵罐并在描述u形环管式发酵罐中的单细胞蛋白质(scp)生产的数学模型中使用的概念性元素的图示。

将在本实施例中使用的底物(甲醇)与水和气体(氧气)一起在u形环管腿上部的培养基入口处进料到反应器。将这些进料流与来自顶部槽的循环流混合，该顶部槽被建模为具有恒定液体体积的连续搅拌槽反应器(cstr)。这种两相气液混合物流经被建模为pfr的发酵罐的u形环部分。当快速流动的流从u形环管腿进入顶部槽时，气体和液体的分离被建模为静态理想的气液分离器。

化学计量、动力学和生产速率

荚膜甲基球菌的生长可以通过总反应(1)来估算：

yxsch3oh+yxnhno3+yxoo2？x+yxcco2+yxwh2o(1)

表1中提供了使用的化学计量系数。

表1：产量系数

荚膜甲基球菌的特定生长速率μ受底物和溶解氧的限制：

μ＝μ(cs，co)＝μmaxμs(cs)μo(co)，(2a)

其中，特定生长速率因子由下式决定：

生物质的生产速率(x)、底物(s)和溶解氧(o)为：

rx＝rx(cx，cs，co)＝μ(cs，co)cx，(3a)

混合部分

pfr部分中的液体流速为：

fl＝fr+fs+fw.(4)

气体入口流速fg也是pfr部分中气相的流速。如图1b示出，pfr部分的液相(x、s、o)和气相(go)中的入口浓度为：

其中和表示cstr部分(顶部槽)中的浓度。

建模为pfr的u形环管

pfr部分的入口边界条件是通过速度和入口浓度的通量规格，如：

ni(t，0)＝vci，in(t)，i∈{x，s，o，go}.(6)

速度计算为v＝(fl+fg)/a。a是u形环管的横截面积。u形环管中的质量守恒由以下偏微分方程组描述：

其中ta<t<tb和0<z<l。应注意，浓度ci＝ci(t,z)，以及通量ni＝ni(ci(t,z))，i∈{x,s,o,go}是时间t和u形环管道内位置z的函数。生产速率，(rx,rs,ro)，通过它们对cx、cs和co的依赖，也是时间和位置的函数。气体分数为jgl,o表示氧的气液传输。pfr的出口由以下danckwerts边界条件决定

pfr中的通量由菲克定律描述的对流和扩散组成：

氧的气液运输速率由下式决定：

其中亨利定律与理想气体定律结合提供氧饱和浓度。

气液分离部分

当快速流动液体混合物从u形环管进入顶部槽时，假定气体和液体被完美且瞬时地分离。这被建模为理想的静态气液分离器，其中气相被完全移出，液相进入顶部槽的液相。

建模为cstr的顶部槽

顶部槽被建模为具有恒定液体体积的cstr。质量平衡为：

是稀释速率，对于恒定液体体积和总流入和流出速率，当顶部槽在恒定液体体积下操作时，产物流速为到顶部槽的液相的入口浓度是在pfr出口的液相浓度。

经济优化启动的最佳控制

运营利润是生产的生物质(scp)的价值减去原材料的成本。原材料的成本由底物成本和氧气成本来估算。这可以表示为(px是生物质(scp)的单位值，ps是底物的单位成本，po是氧气的单位成本)：

其与下式相同

该模型的结构是这样的，该利润函数随着渐增的生物质浓度cx而增加，如rx＝μ(cs，co)cx。许多现象，例如，诸如由于高生物质浓度导致的高粘度下减少的气液质量输送不包括在该模型内。为了避免不切实际的高生物质浓度，通过如下输出约束来强制实施上限：

0≤cx(t，z)≤cx，max，ta≤t≤tb，0≤z≤l，(15b)

并且假定该最大值远低于例如气液质量输送由于粘度效应而开始改变的极限值。我们在其他浓度变量上也有类似的界限，但它们从没有达到过。另外，被操纵的变量(fw，fs，fg)受到以下输入约束的限制：

0≤fw(t)≤fw，max，ta≤t≤tb，(16a)

0≤fs(t)≤fs，max，ta≤t≤tb，(16b)

0≤fg(t)≤fg，max，ta≤t≤tb，(16c)

限定u形环管式反应器的最佳启动和操作的最佳控制由计算被操纵的变量的曲线组成，使得1)经济目标函数φ被最大化，2)部分2中呈现的模型被考虑到，并且3)约束(15)和(16)被满足。我们使用零阶保持(分段常数)离散化使输入曲线离散化。它证明了最佳启动曲线是不稳定的，并且单一打靶方法不收敛。多打靶方法以及同时方法向最佳不稳定启动曲线收敛。因此，我们使用同时方法计算从初始时间ta到最终时间tb的最佳操作曲线

图2示出当使用同时的方法(蓝色)计算最佳启动时最佳启动曲线和顶部槽中相应的浓度黑色曲线示出当最佳曲线在开路中实现时顶部槽中的模拟状态。显然，最佳状态曲线和通过开路实现得到的状态曲线的底物浓度在t＝8hr附近偏离，生物质浓度在t＝13hr附近偏离。这是最佳启动曲线是不稳定吸引子中的另一个指示。相应地，不可能通过最佳启动曲线的开路实现来获到高且有利润的生物质浓度。如果最佳启动曲线是利用p控制器并针对底物流速剪裁实现

则所获得的启动曲线(几乎无法与蓝色曲线区分开的红色曲线)与最佳启动曲线(蓝色曲线)非常相似。这很好地证明了用于生产单细胞蛋白质的u形环管式发酵罐的最佳启动需要反馈。绿色曲线显示了最佳的稳态工作点。

结论

我们提出了一个模型，该模型描述了在u形环管式发酵罐中通过甲烷营养菌的scp生产的动力学。我们还提出了经济目标函数和约束——其可用于阐述针对u形环管式发酵罐中的scp生产的经济优化最优控制问题。该模型可用于在连续运行以及启动期间对u形环管式发酵罐进行经济优化控制。从数值角度来看有趣的是，最佳启动曲线是不稳定的，必须使用多打靶或同时优化方法来进行动态优化。由于不稳定性，单一打靶方法效果不佳。通过模拟，我们证明了经济优化控制提供不稳定的最佳启动曲线。

因此，它不能以开路方式实现，而必须通过例如用于底物浓度的p控制器来稳定。