RAD51抑制剂的制作方法

相关申请的交叉引用本申请要求2017年9月11日提交的美国临时申请号62/556,763以及2018年7月30日提交的美国临时申请号62/711,959的权益。前述申请的全部教导通过引用并入本文。发明领域本申请涉及rad51的抑制剂及其使用的方法，例如用来治疗包括癌症、自身免疫疾病、免疫缺陷和神经退行性疾病的病况。发明背景rad51是真核生物基因。由该基因编码的蛋白是rad51蛋白家族的成员，其有助于dna双链断裂的修复。rad51家族成员与细菌reca、古细菌rada和酵母rad51同源。该蛋白在从酵母到人类的大多数真核生物中高度保守。在人类中，rad51是339个氨基酸的蛋白，其在双链断裂(dsb)修复期间在dna同源重组中起重要作用。rad51催化断裂序列和其未损伤的同源物之间的链转移，以允许损伤区域的再合成(参见同源重组模型)。研究已经证明对与促进hrdna修复的蛋白中的细胞缺陷相关的某些dna损伤疗法敏感。这种敏感对于dna交联化疗药物(30-100倍)和电离辐射(3-5倍)特别显著(godthelp等人,“mammalianrad51ccontributestodnacross-linkresistance,sisterchromatidcohesionandgenomicstability,”nucleicacidsres.,30:2172-2182,2002；tebbs等人,“correctionofchromosomalinstabilityandsensitivitytodiversemutagensbyaclonedcdnaofthexrcc3dnarepairgene,”proc.natl.acad.sci.usa,92:6354-6358,1995；takata等人,“chromosomeinstabilityanddefectiverecombinationalrepairinknockoutmutantsofthefiverad51paralogs,”mol.cellbiol.,21:2858-2866,2001；liu等人,“xrcc2andxrcc3,newhumanrad51-familymembers,promotechromosomestabilityandprotectagainstdnacross-linksandotherdamages,”mol.cell,1:783-793,1998)。最近几个小组证明，hr可以被部分抑制，以使细胞对dna损伤治疗敏感。xrcc3(rad51旁系同源蛋白)的抑制已使用对应于另一种旁系同源蛋白的合成肽证明。该肽使中国仓鼠卵巢(cho)细胞对顺铂敏感，并抑制了对dna损伤应答的亚核rad51中心的形成(connell等人,cancerres.,64:3002-3005,2004)。其它研究人员已经抑制了rad51蛋白本身的表达(russell等人,cancerres.,63:7377-7383,2003；hansen等人,int.j.cancer,105:472-479,2003；ohnishi等人,biochem.biophys.res.commun.,245:319-324,1998；ito等人,j.genemed.,7(8):1044-1052,2005；collins等人,nucleicacidsres.,29:1534-1538,2001)或通过过表达衍生自brca2的显性阴性brc肽片段阻断其功能(chen等人,j.biol.chem.,274:32931-32935,1999)。考虑到对某些dna损伤疗法增加的敏感性和hrdna修复相关蛋白中的细胞缺陷之间的联系，需要抑制rad51的其它化合物。发明概述现在申请人已发现了新化合物，该新化合物是rad51的有效抑制剂(参见实施例1-75)。本发明的rad51抑制剂通过改变在dna损伤诱导后rad51的核质分布来抑制同源重组。本发明的rad51抑制剂减少了aid诱导的dna双链断裂的修复，导致正常和恶性b淋巴细胞两者中的aid依赖性细胞毒性。如在caco-2细胞中所测量，这些rad51抑制剂中的某些具有优异的细胞渗透性(参见实施例76)。在具有良好细胞渗透性的rad51抑制剂中，几种具有优异的代谢稳定性(如通过肝微粒体试验测量，参见实施例77)和暴露，其包括口服暴露(参见实施例79)。本发明提供了由结构式i表示的化合物：或其药学上可接受的盐。后文提供了每个变量的定义。本发明还提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。本发明进一步提供了治疗癌症、自身免疫疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病的方法。该方法包括向有需要的受试者给予有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。还提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物在制备用于治疗癌症、自身免疫疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病的药物中的用途。还提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物，其用于治疗癌症、自身免疫疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病。尽管申请人不希望受到任何机制的束缚，但据信本发明的化合物通过与mdc1结合并导致形成rad51活性复合物的能力降低而抑制rad51。详细描述在第一个实施方案中，本发明提供了由结构式i表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：噻唑环任选地被-f或-cl取代；cy为-(c3-c7)环烷基、桥连的(c6-c12)环烷基或4-12元杂环，其中的每个任选地被选自卤素、-oh、(c1-c4)烷基和(c1-c4)烷氧基的一个或多个基团取代；当x5与cy的氮环原子连接时，x5不存在。当x5与cy的碳环原子连接时，x5为nra或o；x6为nra或o；r1为(c1-c5)烷基；r3为(c1-c5)烷基、-ch2-苯基、-(c3-c7)环烷基、-ch2-(c3-c7)环烷基、-ch2-单环3-7元杂环或单环3-7元杂环，其中r3表示的或r3表示的基团中的(c1-c5)烷基、-(c3-c7)环烷基、苯基或单环3-7元杂环任选地被选自卤素、-oh、(c1-c4)烷基、卤代甲基、卤代甲氧基、-cn和(c1-c4)烷氧基的一个或多个基团取代；r2为-nrac(o)o(c1-c4)烷基、-nrac(o)nra(c1-c4)烷基、-nrac(o)o(c2-c4)烯基、-nrac(o)nra(c2-c4)烯基、-nrac(o)o-(c3-c6)环烷基、-nrac(o)nra-(c3-c7)环烷基、-nrac(o)o-苯基、-nrac(o)nra-苯基、-nrac(o)o-单环3-7元杂环、-nrac(o)nra-单环3-7元杂环、-nrac(o)o-单环5-6元杂芳环、-nrac(o)nra-单环5-6元杂芳环；其中r2表示的基团中的(c1-c4)烷基和(c2-c4)烯基分别任选地并且独立地被选自卤素、n3、-ora、-nrara、-(c3-c6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环和单环5-6元杂芳环的一个或多个基团取代；其中r2表示的基团中的(c3-c7)环烷基任选地被选自卤素、-ch3、＝o、-ora和-nrara的一个或多个基团取代；其中r2表示的基团中的苯基任选地被选自卤素、-ch3、卤代甲基、卤代甲氧基、-cn、-ora和-n3的一个或多个基团取代；其中r2表示的基团中的杂环任选地被选自＝o、卤素、-ora、-ch3、卤代甲基和卤代甲氧基的一个或多个基团取代；其中r2表示的基团中的杂芳环任选地被选自卤素、-cn、-ch3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ora和-nrara的一个或多个基团取代；以及每个ra独立地为-h或-ch3。在第二个实施方案中，本发明提供了由结构式ii表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中噻唑环任选地被-f或-cl取代；cy为环己基或6元单环杂环；x5和x6各自独立地为nra或o；r1为(c1-c5)烷基；r3为(c1-c5)烷基或单环3-7元杂环；r2为-nrac(o)o(c1-c4)烷基、-nrac(o)nra(c1-c4)烷基、-nrac(o)o(c2-c4)烯基、-nrac(o)nra(c2-c4)烯基、-nrac(o)-o(c3-c6)环烷基、-nrac(o)nra-(c3-c6)环烷基、-nrac(o)o-苯基、-nrac(o)nra-苯基、-nrac(o)o-单环3-7元杂环、-nrac(o)nra-单环3-7元杂环、-nrac(o)o-单环5-6元杂芳环、-nrac(o)nra-单环5-6元杂芳环；其中r2表示的基团中的(c1-c4)烷基和(c2-c4)烯基各自任选地并且独立地被一个或多个卤素、n3、-ora、-nrara、-(c3-c6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环或单环5-6元杂芳环取代；其中r2表示的基团中的-(c3-c6)环烷基任选地被一个或多个卤素、-ch3、-ora或-nrara取代；其中r2表示的基团中的苯基任选地被一个或多个卤素、-ch3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ora或-n3取代；其中r2表示的基团中的杂环任选地被一个或多个＝o、卤素、-ch3、卤代甲基或卤代甲氧基取代；其中r2表示的基团中的杂芳环任选地被一个或多个卤素、-ch3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ora或-nrara取代；以及每个ra独立地为-h或-ch3。在第三个实施方案中，本发明提供了根据结构式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中cy为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.4]壬基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂环庚烷基、二氢咪唑、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻吩基、二氢苯硫基、二氢噻喃基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢咪唑、四氢吲哚基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、托烷基、戊内酰氨基；双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[4.3.1]癸基、双环[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降冰片基、降冰片烯基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基、三环丁基、金刚烷基；氮杂降冰片基、奎宁环基、异奎宁环基、托烷基、氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.2.2]壬基、氮杂双环[3.3.0]壬基、氮杂双环[3.3.1]壬基、二氮杂双环[2.2.l]庚基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基；并且其余变量如第一个实施方案中所定义。在第四个实施方案中，本发明提供了根据结构式i或ii的化合物或其药学上可接受的盐、其中cy为环己基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、戊内酰氨基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基或四氢噻喃基；并且其余变量如第一、第二和/或第三个实施方案中所定义。在第五个实施方案中，本发明提供了由结构式iii表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：x7为nh或o；r4为(c1-c4)烷基、(c3-c6)环烷基或单环3-7元杂环；其中r4表示的(c1-c4)烷基任选地被选自卤素、n3、-ora、-nrara、-(c3-c6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环和单环5-6元杂芳环的一个或多个基团取代，其中r4表示的(c3-c6)环烷基或单环3-7元杂环，r4表示的基团中的(c3-c6)环烷基或单环3-7元杂环任选地被选自卤素、-ora、＝o和-ch3的一个或多个基团取代，其中r4表示的基团中的苯基任选地被选自卤素、-ch3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ora和-n3的一个或多个基团取代；其中r4表示的基团中的杂芳环任选地被选自卤素和-ch3的一个或多个基团取代；并且其余变量如第一、第二、第三和/或第四个实施方案中所定义。在第六个实施方案中，本发明提供了根据结构式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中x7为nh或o；r3为(c1-c5)烷基；以及r4为(c1-c4)烷基，其中r4表示的(c1-c4)烷基任选地被一个或多个卤素、-ora、-nrara、-(c3-c6)环烷基、苯基(任选地被一个或多个卤素、-ch3、卤代甲基、卤代甲氧基、ora或n3取代)、单环3-7元杂环(任选地被＝o、卤素或-ch3取代)或单环5-6元杂芳环(任选地被卤素或-ch3取代)取代；并且其余变量如第一、第二、第三、第四和/或第五个实施方案中所定义。在第七个实施方案中，本发明提供了由结构式iv表示的化合物，或其药学上可接受的盐；并且变量如第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。在第八个实施方案中，本发明提供了由结构式v表示的化合物，或其药学上可接受的盐；并且变量如第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。在第九个实施方案中，本发明提供了由结构式vi表示的化合物：或其药学上可接受的盐；并且变量如第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。在第十个实施方案中，本发明提供了由结构式vii表示的化合物：或其药学上可接受的盐；并且变量如第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。在第十一个实施方案中，本发明提供了由结构式viii表示的化合物：或其药学上可接受的盐；并且变量如第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。在第十二个实施方案中，本发明提供了由结构式ix表示的化合物：或其药学上可接受的盐；并且变量如第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。在第十三个实施方案中，本发明提供了根据结构式i、ii或iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中cy为氮杂环丁烷基或吡咯烷基，并且氮环原子与噻唑环连接；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。在第十四个实施方案中，本发明提供了根据结构式i、ii或iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中cy为1,7-二氮杂螺[4.4]壬基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、1,4-二氮杂环庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基或八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基，并且两个氮环原子分别与噻唑环和-x5c(o)x6r3部分连接；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。在第十五个实施方案中，本发明提供了根据结构式iii、iv、v、vi、vii、viii或ix的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为-(c1-c3)烷基、(c3-c6)环烷基、或单环3-7元杂环，其中-(c1-c3)烷基任选地被以下取代：(i)任选地被一个或多个卤素或-ch3取代的苯基；(ii)任选地被一个或多个卤素或-ch3取代的单环5-6元杂芳环；或(iii)任选地被选自卤素和-ch3的一个或多个基团取代的单环3-7元杂环；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三和/或第十四个实施方案中所定义。在第十六个实施方案中，本发明提供了根据结构式iii、iv、v、vi、vii、viii或ix的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为-(c1-c3)烷基、-chra-苯基、-chra-5-6元杂芳环或-chra-3-7元单环杂环，其中r4表示的基团中的苯基、5-6元杂芳环或3-7元单环杂环任选地被选自卤素和-ch3的一个或多个基团取代；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三和/或第十四个实施方案中所定义。在第十七个实施方案中，本发明提供了根据结构式iii、iv、v、vi、vii、viii或ix的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为-(c1-c3)烷基，任选地被以下取代：(i)任选地被一个或多个卤素、-ch3、卤代甲基、卤代甲氧基、ora或n3取代的苯基；(ii)任选地被一个或多个卤素或-ch3取代的单环5-6元杂芳环；或(iii)任选地被一个或多个＝o或-ch3取代的单环3-7元杂环；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三和/或第十四个实施方案中所定义。在第十八个实施方案中，本发明提供了根据结构式iii、iv、v、vi、vii、viii或ix的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为-(c1-c3)烷基，任选地被以下取代：(i)任选地被一个或多个卤素、-ch3、卤代甲基、卤代甲氧基、ora或n3取代的苯基；(ii)任选地被一个或多个卤素或-ch3取代的单环5-6元杂芳环；或(iii)任选地被一个或多个＝o或-ch3取代的单环3-7元杂环；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四和/或第十七个实施方案中所定义。在第十九个实施方案中，本发明提供了根据结构式i、iii、iv、v、vi、vii、viii或ix的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为(c1-c4)烷基、-(c4-c6)环烷基、-ch2-苯基、-ch2-单环4-6元杂环或单环4-6元杂环，其中r3表示的或r3表示的基团中的苯基或单环4-6元杂环任选地被选自卤素、-ora和-ch3的一个或多个基团取代；并且其余变量如第一、第三、第四、第五、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七和/或第十八个实施方案中所定义。在第二十个实施方案中，本发明提供了由结构式x表示的化合物：或其药学上可接受的盐；并且变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第十五、第十六、第十七、第十八和/或第十九个实施方案中所定义。在第二十一个实施方案中，本发明提供了由结构式xi表示的化合物：或其药学上可接受的盐；并且变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第十五、第十六、第十七、第十八和/或第十九个实施方案中所定义。在第二十二个实施方案中，本发明提供了由结构式xii表示的化合物：或其药学上可接受的盐；并且变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第八、第十五、第十六、第十七、第十八和/或第十九个实施方案中所定义。在第二十三个实施方案中，本发明提供了由结构式xiii(a)或xiii(b)表示的化合物：或其药学上可接受的盐；并且变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第八、第十五、第十六、第十七、第十八和/或第十九个实施方案中所定义。在第二十四个实施方案中，本发明提供了由结构式xiv表示的化合物：或其药学上可接受的盐；并且变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第十、第十五、第十六、第十七、第十八和/或第十九个实施方案中所定义。在第二十五个实施方案中，本发明提供了根据结构式i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xi、xii、xiii(a)、xiii(b)、xiv的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为异丙基、叔丁基、环丁基、环戊基、苄基、氧杂环丁烷基、四氢-2h-吡喃基或并且变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三和/或第二十四个实施方案中所定义。在替代实施方案中，r3为异丙基或氧杂环丁烷基。在另一个替代实施方案中，r3为异丙基。在第二十六个实施方案中，本发明提供了根据结构式i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xi、xii、xiii(a)、xiii(b)、xiv的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为叔丁基；并且变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四和/或第二十五个实施方案中所定义。在第二十七个实施方案中，本发明提供了根据结构式iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xi、xii、xiii(a)、xiii(b)、xiv的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为并且变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五和/或第二十六个实施方案中所定义。在替代实施方案中，r4为在另一个替代实施方案中，r4为在另一个替代实施方案中，r4为在又一个替代实施方案中，r4为在又一个替代实施方案中，r4为本发明提供了由结构式i’表示的化合物。在第一个实施方案中，本发明提供了由结构式i’表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：噻唑环任选地被-f或-cl取代；x4为nra或o；x5和x6各自独立地为nrb或o；r1为(c1-c5)烷基；r3为(c1-c5)烷基、-(c3-c7)环烷基或-(ch2)q杂环基(其中该杂环基为任选地被一次或多次出现的甲基取代的单环3-7元杂环)或苄基(其中该苄基环任选地被一次或多次出现的卤素、甲氧基、卤代甲氧基、甲基、卤代甲基或氰基取代)；ra、rb和rc各自独立地为氢或甲基；rd独立地为卤素、甲氧基、卤代甲氧基、甲基、卤代甲基或氰基；m为0、1、2或3；n为0、1或2；以及q为0或1。在第二个实施方案中，本发明提供了由结构式i’-1表示的化合物：或其药学上可接受的盐，并且变量如第一个实施方案中所定义。在第三个实施方案中，本发明提供了由结构式i’-2表示的化合物：或其药学上可接受的盐，并且变量如第一个实施方案中所定义。在第四个实施方案中，本发明提供了由结构式i’-3表示的化合物：或其药学上可接受的盐，并且变量如第一个实施方案中所定义。在第五个实施方案中，本发明提供了由结构式i’-4表示的化合物：或其药学上可接受的盐，并且变量如第一个实施方案中所定义。在第六个实施方案中，本发明提供了根据结构式i’、i’-1、i’-2、i’-3或i’-4的化合物或其药学上可接受的盐，其中x4为nh，并且其余变量如第一个实施方案中所定义。在第七个实施方案中，本发明提供了根据结构式i’、i’-1、i’-2、i’-3或i’-4的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为(c1-c4)烷基、-(c4-c6)环烷基、-(ch2)q杂环基(其中该杂环基为任选地被一个甲基取代的单环4-6元杂环)或苄基，并且其余变量如第一和/或第六个实施方案中所定义。在一个特定的实施方案中，r3为异丙基、叔丁基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、苄基、四氢-2h-吡喃基或在另一个特定的实施方案中，r3为异丙基或氧杂环丁烷基。在第八个实施方案中，本发明提供了根据结构式i’、i’-1、i’-2、i’-3或i’-4的化合物或其药学上可接受的盐，其中rd为卤素，以及m为0或1，并且其余变量如第一、第六、和/或第七个实施方案中所定义。在一个特定的实施方案中，在第九个实施方案中，本发明提供了根据结构式i’、i’-1、i’-2、i’-3或i’-4的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为叔丁基，并且其余变量如第一、第六、第七和/或第八个实施方案中所定义。在第十个实施方案中，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自：在第十一个实施方案中，本发明提供了由结构式ii’表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：噻唑环任选地被-f或-cl取代；x4为nra或o；x5和x6各自独立地为nrb或o；r1为(c1-c5)烷基；r4为(c1-c4)烷基、-(c3-c7)环烷基、-(ch(rc))q-杂环基(其中该杂环基为任选地被一次或多次出现的甲基取代的单环3-7元杂环)、-(ch(rc))q-苯基(其中该苯基环任选地被一次或多次出现的卤素、甲氧基、卤代甲氧基、甲基、卤代甲基或氰基取代)或-(ch(rc))q-2-吡啶基(其中该2-吡啶基环任选地被一次或多次出现的卤素、甲氧基、卤代甲氧基、甲基、卤代甲基或氰基取代)；ra、rb和rc各自独立地为氢或甲基；n为0、1或2；以及q为0或1。在第十二个实施方案中，本发明提供了由结构式ii’-1表示的化合物：或其药学上可接受的盐，并且变量如第十一个实施方案中所定义。在第十三个实施方案中，本发明提供了由结构式ii’-2表示的化合物：或其药学上可接受的盐，并且变量如第十一个实施方案中所定义。在第十四个实施方案中，本发明提供了根据结构式ii’、ii’-1或ii’-2的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为异丙基、氧杂环丁烷基、环丁基、-ch2-2-吡咯烷基、-ch2-n-甲基-2-吡咯烷基、-ch2-3-哌啶基、-ch2-2-吡嗪基、-ch2-2-嘧啶基、-ch(rc)-苯基或–ch(rc)-2-吡啶基，并且苯基和2-吡啶基环各自独立地且任选地被一次或多次出现的卤素取代，并且其余变量如第十一个实施方案中所定义。在一个特定的实施方案中，r4为在另一个特定的实施方案中，r4为在第十五个实施方案中，本发明提供了根据结构式ii’、ii’-1或ii’-2的化合物或其药学上可接受的盐，其中x4为nh，并且其余变量如第十一和/或第十四个实施方案中所定义。在第十六个实施方案中，本发明提供了根据结构式ii’、ii’-1或ii’-2的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为叔丁基，并且其余变量如第十一、第十四和第十五个实施方案中所定义。在第十七个实施方案中，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自：还包括示例中公开的化合物，其为药学上可接受的盐形式和中性形式。术语"药学上可接受的盐"是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激和过敏反应并且与合理的效益/风险比相称的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，s.m.berge等人在j.pharm.sci.,1977,66,1-19中描述了药学上可接受的盐。本文公开的化合物的药学上可接受的盐包括在本教导中。具有碱性基团的化合物可与药学上可接受的一种或多种酸形成药学上可接受的盐。本文所述化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)和有机酸(如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸、甲磺酸、琥珀酸和三氟乙酸)的盐。具有酸性基团的本教导的化合物(如羧酸)可与药学上可接受的一种或多种碱形成药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的碱式盐包括铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如镁盐和钙盐)。定义本文所用的术语"卤(代)"是指卤素，并包括氟、氯、溴和碘。单独使用或作为较大部分(如"烷氧基"或"卤代烷基"等)的一部分使用的术语"烷基"是指饱和脂族直链或支链一价烃基。除非另有说明，否则烷基通常具有1-5个碳原子，即(c1-c5)烷基。如本文所用的"(c1-c5)烷基"是指具有1-5个碳原子的线性或分支排列的基团。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基等。术语"烷氧基"是指通过氧连接原子连接的烷基，由-o-烷基表示。例如，"(c1-c4)烷氧基"包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。术语"卤代烷基"和"卤代烷氧基"是指视情况被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基。"亚烷基"是饱和的脂族支链或直链二价烃基。除非另有说明，否则亚烷基通常具有2-6个碳原子，例如(c2-c6)亚烷基。术语"烯基"是指包含至少一个双键的支链或直链一价烃基。烯基可以是单不饱和的或多不饱和的，并且可以e或z构型存在。除非另有说明，否则烯基通常具有2-6个碳原子，即(c2-c6)烯基。例如，"(c2-c4)烯基"是指具有2-4个碳原子的线性或分支排列的基团。术语"环烷基"是指单环饱和烃环系统。例如，c3-c6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非另有描述，否则"环烷基"具有三至七个环碳原子。桥连的环烷基是指双环非芳族烃环系统，其中两个环共享至少三个相邻的环碳原子。桥连的环烷基通常具有6-12个环碳原子。实例包括但不限于双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[4.3.1]癸基、双环[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降冰片基、降冰片烯基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基、三环丁基和金刚烷基。术语“杂环基”、“杂环”和“杂环基团”在本文中可互换使用，并且是指含有1至4个环杂原子的饱和或不饱和的非芳族4-10元环状基团，其可以相同或不同，所述杂原子选自n、o或s。其可以是单环、双环或三环(例如，稠合或桥连的双环或三环)。实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰氨基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氢咪唑、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻吩基、二氢苯硫基、二氢噻喃基、四氢咪唑、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基和四氢噻喃基。杂环任选地含有一个或多个双键和/或任选地与一个或多个芳环稠合(例如，四氢萘啶、吲哚啉酮、二氢吡咯并三唑、咪唑并嘧啶、喹啉酮、二氧杂螺癸烷)。3-7元单环杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰氨基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氢咪唑、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻吩基、二氢苯硫基、二氢噻喃基、四氢咪唑、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基和四氢噻喃基。桥连的杂环基是指含有1至4个环杂原子的双环非芳族环系统，其中两个环共享至少三个相邻的环原子。桥连的杂环基通常具有6-12个环原子。实例包括但不限于，氮杂降冰片基、奎宁环基、异奎宁环基、托烷基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.2.2]壬基、氮杂双环[3.3.0]壬基和氮杂双环[3.3.1]壬基。术语"杂芳基"、"杂芳族"、"杂芳基环"、"杂芳基基团"、"杂芳环"和"杂芳族基团"在本文中可互换使用。当单独使用或作为在如"杂芳烷基"或"杂芳基烷氧基"的较大部分中的一部分使用时，"杂芳基"是指具有选自碳和至少一个(通常1至4个，更通常1或2个)杂原子(例如氧、氮或硫)的五至十个环原子的芳环基团。"杂芳基"包括单环和多环，其中单环杂芳环与一个或多个其它芳环或杂芳环稠合。"杂芳基"包括单环系统和双环系统。"单环5-6元杂芳环(或杂芳基)"是指具有选自碳和至少一个(通常1至3个，更通常1或2个)杂原子(例如氧、氮或硫)的五个或六个环原子的单环杂芳环。单环5-6元杂芳环基团的实例包括呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(例如n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁二唑基(例如2-噁二唑基、5-噁二唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡唑基(例如3-吡唑基、4-吡唑基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基、三唑基(例如2-三唑基、5-三唑基)、四唑基(例如四唑基)和噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)。如果基团被描述为"取代的"，则非氢取代基代替在取代基的碳或氮上的氢。因此，例如，取代的烷基是其中至少一个非氢取代基代替在烷基取代基上的氢取代基的烷基。为了说明，单氟烷基是被一个氟取代基取代的烷基，以及二氟烷基是被两个氟取代基取代的烷基。应当认识到，如果在取代基上存在多于一个取代基，则每个非氢取代基可以相同或不同(除非另有说明)。如本文所用，许多部分(例如烷基、环烷基或杂环)被称为"取代的"或"任选地取代的"。当部分被这些术语之一修饰时，除非另有说明，否则其表示本领域技术人员已知的可进行取代的部分的任何部分可以被取代，其包括一个或多个取代基。如果存在多于一个取代基，则独立地选择每个取代基。这样的取代方法是本领域众所周知的和/或由本公开教导的。任选的取代基可以是适于连接到该部分的任何取代基。本领域普通技术人员将认识到，所提供的化合物和定义不包括不允许的取代基模式(例如，被5个不同基团取代的甲基等)。本领域普通技术人员清楚地认识这样的不允许的取代模式。当基团被描述为任选地被“一个或多个”取代基取代时，它表示该基团任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代。在一个实施方案中，基团任选地被1-3个取代基取代。在一个实施方案中，基团任选地被1-2个取代基取代。在一个实施方案中，基团任选地被一个取代基取代。合适的取代基是对化合物抑制rad51的能力不具有明显不利影响的那些。当没有具体列举合适的取代基时，示例性的取代基包括但不限于：卤素、-cn、烷基、烷氧基、卤代甲基、卤代甲氧基、(c1-c5)烷基、卤代(c1-c5)烷基、(c1-c5)烷氧基、-no2、-orc’、-nra’rb’、-s(o)ira’、-nras(o)irb’、-s(o)inra’rb’、-c(＝o)ora’、-oc(＝o)ora’、-c(＝s)ora’、-o(c＝s)ra’、-c(＝o)nra’rb’、-nra’c(＝o)rb’、-c(＝s)nra’rb’、-nra’c(＝s)rb’、-nra’(c＝o)orb’、-o(c＝o)nra’rb’、-nra’(c＝s)orb’、-o(c＝s)nra’rb’、-nra’(c＝o)nra’rb’、-nra’(c＝s)nra’rb’、-c(＝s)ra’、-c(＝o)ra’、(c3-c6)环烷基、单环杂芳基和苯基，其中所述(c3-c6)环烷基、单环杂芳基和苯基取代基任选地且独立地被-ch3、卤代甲基、卤素、甲氧基或卤代甲氧基取代。每个ra’和每个rb’独立地选自-h和(c1-c5)烷基，其中由ra’或rb’表示的(c1-c5)烷基任选地被羟基或(c1-c3)烷氧基取代；rc’为-h、卤代(c1-c5)烷基或(c1-c5)烷基，其中由rc表示的(c1-c5)烷基任选地被羟基或(c1-c3)烷氧基取代；以及i为0、1或2。＝o也是烷基、环烷基和杂环的合适取代基。具有一个或多个手性中心的化合物可以各种立体异构形式存在。立体异构体是仅在其空间排列上不同的化合物。立体异构体包括所有非对映体、对映体和差向异构形式以及其外消旋体和混合物。术语“几何异构体”是指具有至少两个取代基的环状化合物，其中两个取代基均在环的同一侧(顺式)或其中取代基各自在环的相对侧(反式)。当所公开的化合物通过结构命名或描述而不表明立体化学时，应当理解，该名称或结构涵盖一种或多种可能的立体异构体或几何异构体或所涵盖的立体异构体或几何异构体的混合物。当通过名称或结构描述几何异构体时，应当理解，命名或描述的异构体比另一种异构体存在的程度更大，即命名或描述的几何异构体的几何异构体纯度大于50％，如按重量计至少为60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯度。几何异构体纯度通过将混合物中命名或描述的几何异构体的重量除以混合物中所有几何异构体的总重量来确定。外消旋混合物是指50％的一种对映体和50％的相应对映体。当命名或描述具有一个手性中心的化合物而不指出手性中心的立体化学时，应当理解，该名称或结构涵盖化合物的两种可能的对映体形式(例如，两种对映体纯的、对映体富集的或外消旋的)。当命名或描述具有两个或更多个手性中心的化合物而不指出手性中心的立体化学时，应当理解，该名称或结构涵盖化合物的所有可能的非对映形式(例如，非对映体纯的、非对映体富集的和一种或多种非对映体的等摩尔的混合物(例如，外消旋混合物)。对映体和非对映体混合物可通过众所周知的方法如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、使化合物结晶为手性盐复合物或使化合物在手性溶剂中结晶而拆分成它们的组分对映体或立体异构体。对映体和非对映体也可通过众所周知的不对称合成方法从非对映体纯或对映体纯的中间体、试剂和催化剂获得。当化合物由表示单一对映体的名称或结构指定时，除非另有说明，否则该化合物为至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％光学纯(也称为"对映体纯")。光学纯度是所命名或描述的对映体的混合物的重量除以两种对映体的混合物的总重量。当所公开的化合物的立体化学通过结构命名或描述时，并且所命名或描述的结构涵盖多于一种立体异构体(例如，以非对映体对形式)时，应当理解，包括所涵盖的立体异构体之一或所涵盖的立体异构体的任何混合物。还应当理解，所命名或描述的立体异构体的立体异构体纯度为按重量计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％。在这种情况下，立体异构体纯度通过将该名称或结构所涵盖的立体异构体的混合物的总重量除以所有立体异构体的混合物的总重量来确定。药物组合物本文公开的化合物是rad51抑制剂。本发明的药物组合物包含一种或多种rad51抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。"药学上可接受的载体"和"药学上可接受的稀释剂"是指有助于配制和/或给予受试者活性剂和/或被受试者吸收的物质，并且可以包括在本公开的组合物中而不引起对受试者的显著不利的毒理学作用。药学上可接受的载体和/或稀释剂的非限制性实例包括水、nacl、生理盐水溶液、乳酸化林格氏溶液、标准蔗糖、标准葡萄糖、粘结剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和着色剂等。可以将这样的制剂灭菌，并且如果需要，可以与助剂混合，所述助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色剂和/或芳香物质等，其不会有害地与本文提供的化合物反应或干扰其活性。本领域普通技术人员将认识到，其它药物赋形剂适合用于所公开的化合物。本教导的药物组合物任选地包括用于其的一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂，如乳糖、淀粉、纤维素和右旋糖。还可以包括其它赋形剂，如调味剂、甜味剂和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯)。合适的赋形剂的更完整列表可在handbookofpharmaceuticalexcipients(第5版，pharmaceuticalpress(2005))中找到。本领域技术人员知道如何制备适用于各种类型给药途径的制剂。选择和制备合适制剂的常规程序和成分描述于例如remington’spharmaceuticalsciences(2003-第20版)和1999年出版的theunitedstatespharmacopeia:thenationalformulary(usp24nf19)中。载体、稀释剂和/或赋形剂在与药物组合物的其它成分相容的意义上是"可接受的"，并且对其接受者无害。治疗方法本发明提供了治疗患有可通过抑制rad51改善的疾病的受试者的方法，该方法通过向受试者给予有效量的一种或多种所公开的化合物或其药学上可接受的盐或相应的药物组合物来进行。可以通过抑制rad51来改善的疾病包括治疗癌症、自身免疫疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病。在一个方面，本文描述了治疗癌症、自身免疫疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病的方法，该方法包括将治疗上有效剂量的本文所述的组合物，例如包含本发明化合物的组合物，给予需要治疗癌症、自身免疫疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病的受试者。在一些实施方案中，受试者可以是被确定在一种或多种细胞类型中发生的具有相对于参考水平增加的dna损伤水平的受试者。如本文所用，“dna损伤”是指细胞中存在的dna的断裂，切口和突变。在一些实施方案中，dna损伤可包括单链断裂(例如“切口”)、双链断裂(dsb)和突变中的一种或多种。在一些实施方案中，dna损伤可以是一个或多个dsb。如本文所用，“突变”是指与参考野生型细胞相比，细胞遗传物质的变化或差异，例如缺失、插入、snp、基因重排和/或外源基因或序列的引入。在一些实施方案中，如果确定受试者具有增加的dna损伤过程或dna编辑酶的水平和/或活性，则可以确定受试者具有增加的dna损伤水平。如本文所用，“dna损伤过程”是指细胞中引起一种或多种类型的dna损伤发生的任何活性或过程。在一些实施方案中，增加的dna损伤水平可以是增加的突变水平，例如通过确定细胞的全部或部分基因组中的总体突变状态。总体突变状态比参考细胞中的总体突变状态高至少2％(例如高2％或更多、高3％或更多、高5％或更多、高10％或更多或高20％或更多)可指示增加的、升高的和/或显著的水平的dna编辑酶活性。在一些实施方案中，可以确定超突变的水平。在一些实施方案中，可以使用fish、全基因组测序、高通量测序、外显子组测序、杂交和/或pcr来确定整个基因组或其部分中的总体突变状态。在一些实施方案中，可以通过确定特定靶基因的超突变水平来测量dna编辑酶的活性，所述靶基因包括但不限于igh、bcl6、myc、bcll1a、cd93、piml和/或pax5。在某些实施方案中，dna编辑酶是aid。在一些实施方案中，包括igh、bcl6、myc、bcll1a、cd93、piml和/或pax5的特定靶基因中的突变水平比参考细胞中igh、bcl6、myc、bcll1a、cd93、piml和/或pax5的突变水平高至少2％(例如高2％或更多、高3％或更多、高5％或更多、高10％或更多或高20％或更多)可指示增加的、升高的和/或显著的水平的aid活性。在一些实施方案中，增加的dna损伤水平可以是增加的双链断裂(dsb)水平。作为非限制性实例，可以通过核型分析、通过γ-h2ax中心形成和/或通过使用fish分析来检测dna双链断裂(例如dna断裂检测fish(dbd-fish)(volpi和bridger,biotechniques,vol.45,no.4,october2008,pp.385-409))来确定dsb的水平。在一些实施方案中，增加的dna损伤水平可以是增加的单链断裂水平。作为非限制性实例，可以通过comet试验、fish或使用单链断裂特异性探针来确定dna中的单链断裂的水平。单链和双链两种dna断裂的检测在本领域中是已知的，并在例如kumari等人，exclijournal20097:44-62和motalleb等人，researchjournalofappliedsciences,engineeringandtechnology.20124:1888-1894中进一步描述，其各自通过引用以其整体并入本文。在一些实施方案中，增加的dna损伤过程活性水平可以包括增加的dna编辑酶的水平和/或活性。在一些实施方案中，本文描述的技术涉及用本发明的化合物处理具有活性dna编辑酶的细胞。在一些实施方案中，本文描述的技术涉及用本发明的化合物处理具有增加的dna编辑酶水平和/或活性的细胞。如本文所用，“dna编辑酶”是指通常催化dna片段的突变、交换或切除的酶，特别是可以产生点突变、dna单链断裂、dna双链断裂或蛋白-dna加合物或促进其产生的酶。如本文所指，dna编辑酶的作用不一定是位点特异性的。类似地，它不一定是细胞特异性的。在一些实施方案中，细胞是表达可检测量的这样的酶的b细胞。dna编辑酶的非限制性实例包括但不限于重组活化基因1(rag1；ncbigeneid:5896)，重组活化基因1(rag2；ncbigeneid:5897)，孢子形成特异性蛋白11(spol1；ncbigeneid:23626)，apobec家族成员1型拓扑异构酶、2型拓扑异构酶和/或aid。在一些实施方案中，dna编辑酶可以是aid。在一些实施方案中，dna编辑酶可以是apobec(载脂蛋白bmrna编辑酶催化多肽样)家族的成员。如本文所用，“apobec家族”是指具有n端锌依赖性胞苷脱氨酶催化结构域和c端假催化结构域的胞苷脱氨酶家族。apobec家族成员的非限制性实例包括aid、apobec1(例如ncbigeneid:339)、apobec2(例如ncbigeneid:10930)、apobec3a(例如ncbigeneid:200315)、apobec3c(例如ncbigeneid:27350)、apobec3e(例如ncbigeneid:140564)、apobec3f(例如ncbigeneid:200316)、apobec3g(例如ncbigeneid:60489)、apobec3h(例如ncbigeneid:164668)和apobec4(例如ncbigeneid:403314)。在一些实施方案中，dna编辑酶可以是1型拓扑异构酶。在一些实施方案中，dna编辑酶可以是2型拓扑异构酶。拓扑异构酶在dna中产生断裂，以帮助解链或放松链。ii型拓扑异构酶水解atp以生成dsb切口，而i型拓扑异构酶产生单链断裂。ii型拓扑异构酶的非限制性实例可包括拓扑异构酶ii(例如，ncbigeneid:7153和7155)。i型拓扑异构酶的非限制性实例可包括拓扑异构酶i(例如，ncbigeneid:7150)。本文描述的技术的实施方案基于以下发现：本文描述的化合物可以抑制dna修复机制，例如同源修复。活化诱导的胞苷脱氨酶(aid或aicda，也称为arp2、cda2或higm2)(其是载脂蛋白bmrna编辑酶催化多肽样(apobec)成员的dna编辑酶)会导致同源重组能力降低的细胞(例如dna双链断裂修复能力降低的细胞)中广泛的基因组断裂和细胞死亡。因此，本文提供了引起细胞死亡的方法，该方法包括检测在细胞中dna编辑酶(例如aid)的表达增加，然后使细胞与本发明的化合物接触；从而导致细胞死亡。因此，本文提供了引起细胞死亡的方法，该方法包括增加dna编辑酶(例如aid)在细胞中的表达，然后使细胞与本发明的化合物接触；从而导致细胞死亡。因此，本文提供了引起细胞死亡的方法，该方法包括向细胞给予治疗上有效量的dna编辑酶(例如aid)，然后使细胞与本发明的化合物接触；从而导致细胞死亡。由aicda基因(ncbigeneid:57379)编码的aid是正常b细胞功能所必需的，并且在中心母细胞b细胞中最显著地表达。该蛋白参与体细胞超突变，基因转换和免疫球蛋白基因的类别转换重组。aid通常几乎只在抗原活化的生发中心b细胞中表达，在那里它启动免疫球蛋白同种型类别转换(manis等人，2002,trendsimmunol,23,31-39；chaudhuri和alt,natrevimmunol,2004,4,541-552；longerich等人，curropinimmunol,2006,18,164-174；chaudhuri等人，advimmunol2007,94,157-214)。aid是体细胞超突变和活化的b细胞中的免疫球蛋白类别转换必须的。aid表达受cd40配体、b细胞受体、il4r或toll样受体刺激的调节(crouch等人，jexpmed2007204:1145-1156；muramatsu等人，jbiolchem1999274:18470-6)。活化后，aid瞬时上调，在免疫球蛋白基因内以序列非特异性方式诱导点突变或dna双链断裂，然后下调(longerich等人，curropinimmunol,2006,18,164-176；chaudhuri等人，advimmunol2007,94,157-214)。总体而言，在任何给定时间，aid仅在极少数群体的正常细胞(抗原活化的b细胞)中为活性的。由aid控制的基因组重排和突变导致功能适应性免疫所需的抗原识别多样性、受体编辑和淋巴效应器功能的发展(mills等人，immunolrev2003194:77-95)。最近有报道说aid具有脱靶点突变活性(liu,m.等人，nature2008,451,841-845；liu和schatz,trendsimmunol.2009,30,173-181；perez-duran等人，carcinogenesis.2007,28(12):2427-33)。robbiani等已经报道了b细胞中aid的脱靶活性，特别是c-myc/igh易位(robbiani等人，molcell2009,36(4):631-41)。aid表达加快bcl6转基因小鼠的肿瘤发展速度(pasqualucci等人，2008,nat.genet.40,108-112)。但是，失调的aid本身并不一定在b细胞中导致恶性肿瘤或易位相关的癌症(muto等人，2006,proc.natl.acad.sci.usa103,2752-2757；okazaki等人，2003,j.exp.med.197,1173-1181；shen等人，2008,mol.immunol.45,1883-1892)。此外，尽管在c-myc/igh易位中其起着至关重要的作用，但aid分别在il-6转基因或经姥鲛烷处理的小鼠中不是浆细胞增多或浆细胞瘤的发展所需的(kovalchuk等人，2007,j.exp.med.204,2989-3001；ramiro等人，2004,j.exp.med.200,1103-1110)。然而，大多数人类b细胞淋巴瘤相关的易位不涉及c-myc，以及许多不涉及ig基因(kuppers,2005,oncogene20,5580-5594)。已报道慢性淋巴细胞性白血病(cll)中aid的过表达(hancer等人，leuklymphoma.2011jan；52(l):79-84；heintel等人，leukemia.2004年4月；18(4):756-62)。此外，已经显示aid表达与急变期b系白血病和骨髓性白血病的治疗抗性相关，并且与慢性b淋巴细胞性白血病的一般不良预后相关(mao等人，brjdermatol2001,145:117-122；chaudhuri等人，nature2004,430:992-8)。已经报道了aid在来自多种癌症的肿瘤细胞中的进一步表达，包括但不限于肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肠癌、肝癌和胆管癌(greeve等人，blood2003,1010,3574-3580；feldhahn等人，jexpmed2007,204,1157-1166；kotani等人，pnasusa2007,104,1616-1620；engels等人，2008,applimmunohistochemmolmorphol16,521-529；klemm等人，2009,cancercell6,232-245；palacios等人，2010,blood115(22),4488-4496；leuenberger等人，2009,modpathol32,177-186；gruber等人，2010,cancerres70,7411-7420、炎性癌症(marusawa2008,intjbiochemcellbiol.40,399-402)、滤泡性淋巴瘤(hardianti等人，2004,leukemia18,826-831；shikata等人，2012,cancersci.103(3):415-21)；甲状腺癌(qiu等人，2012,modpathol25(l),36-45)、乳腺癌(borchert等人，2011,bmccancer11:347)、marusawa,等人，2011,advimmunol111:109-41；zhang等人，2012,humpathol43(3):423-34；komori等人，2008,hepatology47(3):888-896；hockley2010,leukemia24(5):1084-6、成人t细胞白血病(nakamura等人，2011,brjdermatol.165(2):437-9)。前面段落中的所有参考文献均通过引用以其整体并入本文。已报道关节炎中(xu等人，scand.j.immunol.2009,296,2033-6)和mrl/fas(lpr/lpr)、小鼠狼疮模型中(white等人，2011,autoimmunity44(8),585-98)aid水平升高。前面段落中的所有参考文献均通过引用以其整体并入本文。当dsb修复被抑制时，由aid产生的dsb的程度比以前怀疑的要高得多，并且基因组损伤的程度非常严重，以致导致细胞死亡。因此，在本文描述的技术的一个实施方案中，提供了治疗方法，其包括：(a)选择具有表达升高水平的活化诱导的胞苷脱氨酶(aid)的细胞的受试者；和(b)向受试者给予治疗上有效量的双链断裂修复的抑制剂(例如本发明的化合物)；其中升高的aid水平是高于来自健康个体的相同类型细胞中的aid水平的aid水平。在一些实施方案中，表达升高水平的aid的细胞是b细胞。在一些实施方案中，表达升高水平的aid的b细胞是癌性b细胞或与自身免疫疾病相关的b细胞。在一些实施方案中，受试者可以是人类受试者。本文提供的方法通过抑制dna双链断裂修复来治疗癌症和/或自身免疫病症。这种抑制证明对表达aid的细胞是致死的，因为aid产生广泛的基因组断裂，并且用双链断裂修复抑制剂的治疗阻止了细胞自身正产生的这些损害的修复。这导致受试者中的细胞死亡，该细胞死亡对表达aid的细胞(例如癌性b细胞和/或自身免疫细胞)是特异性的。因此，如本文所述，在一个实施方案中，提供了治疗范例，其选择性地诱导某些患病细胞的自毁，同时减少健康组织中的不希望的副作用。在一些实施方案中，增加的dna编辑酶的水平和/或活性可以是dna编辑酶mrna的增加的水平。可以使用例如生物化学和分子生物学技术，例如northern印迹或其他杂交试验、核酸酶保护试验、逆转录(定量rt-pcr)技术、rna-seq、高通量测序等评估mrna水平。这样的试验是本领域技术人员众所周知的。在一个实施方案中，使用核“连缀”(或“失控”)转录试验(参见例如methodsinmolecularbiology，第49卷，1995年9月27日，页码范围：229-238)。也可以使用阵列；阵列和使用这样的阵列分析mrna的方法在之前已经描述过，例如描述于ep0834575、ep0834576、w096/31622、美国专利号5,837,832或wo98/30883。wo97/10365提供了使用高密度寡核苷酸阵列监测多个基因表达水平的方法。在一些实施方案中，如果受试者已经暴露于已知会引起这样的dna损伤的药剂，则可以确定受试者具有在一种或多种细胞类型中发生的相对于参考水平的增加的dna损伤水平。这样的药剂的非限制性实例可包括dna整合病毒(例如，腺相关病毒、逆转录病毒、人嗜t淋巴细胞病毒、hiv-1、致癌病毒、肝炎病毒、乙型肝炎病毒)的病毒感染，损伤dna的化学物质(例如乙醛、多环芳烃、苯、亚硝胺、烟草烟雾、黄曲霉毒素等)，损伤dna的化疗剂(例如博来霉素、丝裂霉素、氮芥(例如双氯乙基甲胺、环磷酰胺、米尔法兰、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和白消安)、亚硝基脲(例如n-亚硝基-n-甲基脲(mnu)、卡莫司汀(bcnu)、洛莫司汀(ccnu)和司莫司汀(meccnu)、福莫司汀和链脲佐菌素)、四嗪(例如达卡巴嗪、米托唑胺和替莫唑胺)、氮杂环丙烷类(例如三胺硫磷、丝裂霉素和亚丝醌(azq))、顺铂类(例如顺铂、卡铂和奥沙利铂)、甲基苄肼和六甲基三聚氰胺)，和电离辐射或紫外辐射。暴露于这样的药剂可能是事故、感染和/或环境暴露的结果，或者是这样的药剂的治疗性给予的结果。在一些实施方案中，增加的dna损伤水平可以发生在受癌症、自身免疫疾病和/或神经退行性疾病影响的细胞类型中。在一些实施方案中，确定受试者具有在这样的细胞中发生的增加水平的dna损伤，所述细胞选自癌细胞、免疫系统细胞或神经系统细胞。在一些实施方案中，dna编辑酶可以是aid。在一些实施方案中，aid水平可以是血细胞中的aid水平。在一些实施方案中，aid的水平可以是b细胞中的aid水平。在一些实施方案中，增加的aid水平可以是可检测的aid水平，例如如下文所述。在一些实施方案中，受试者可以是人类受试者。本文提供的方法通过抑制dna双链断裂修复来治疗癌症和/或自身免疫病症。这种抑制证明对表达aid的细胞是致死的，因为aid产生广泛的基因组断裂，并且用双链断裂修复抑制剂的治疗阻止了细胞自身正产生的这些损害的修复。这导致受试者中的细胞死亡，该细胞死亡对表达aid的细胞(例如癌性b细胞和/或自身免疫细胞)是特异性的。因此，如本文所述，在一个实施方案中，提供了治疗范例，其选择性地诱导某些患病细胞的自毁，同时减少健康组织中的不希望的副作用。在有dna损伤水平增加或dna编辑酶水平增加的患者中使癌症缺损的方法在wo2016/094897中公开，其通过引用并入本文。在某些实施方案中，待治疗的癌症是有dna编辑酶高表达的类型。在某些实施方案中，待治疗的癌症是b细胞瘤。另一个实施方案是通过向受试者给予有效量的一种或多种所公开的化合物或其药学上可接受的盐或相应的药物组合物来治疗癌症的方法。一方面，该癌症选自淋巴瘤，白血病和浆细胞的瘤。在另一方面，所述癌症选自癌和肉瘤。在某些实施方案中，待治疗的癌症是淋巴瘤。可以通过所公开的方法治疗的淋巴瘤包括非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、malt淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤和t细胞淋巴瘤。淋巴瘤是免疫系统淋巴细胞(例如b细胞，t细胞或自然杀伤(nk)细胞)的恶性肿瘤。淋巴瘤通常起源于淋巴结，并以实体肿瘤的形式存在。它们可以转移到其他器官，例如脑、骨或皮肤。结外部位通常位于腹部。淋巴瘤与淋巴性白血病密切相关，并且在一些情况下，特定形式的癌症被归为淋巴瘤和白血病两者。可以通过所公开的方法治疗的白血病包括急性淋巴细胞白血病(all)、伯基特氏白血病、b细胞白血病、b细胞急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性骨髓性白血病(cml)和t细胞急性淋巴细胞白血病(t-all)。在某些实施方案中，待治疗的癌症是b细胞瘤、b细胞白血病、b细胞急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、伯基特氏白血病、急性骨髓性白血病和/或t-all。当外源抗原已被中和时，b细胞的成熟最典型地停止或显著降低。但是，偶尔特定b细胞的增殖会继续不减弱；这样的增殖可导致被称为“b细胞淋巴瘤”或“b细胞白血病”的癌症。在某些实施方案中，待治疗的癌症是慢性淋巴细胞性白血病(cll)或慢性骨髓性白血病(cml)。在某些实施方案中，待治疗的癌症是浆细胞的瘤。浆细胞的瘤的实例包括多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞白血病和浆细胞瘤。可以通过所公开的方法治疗的癌包括结肠癌、肝癌、胃癌、肠癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、肺癌和甲状腺癌。可以通过所公开的方法治疗的肉瘤包括软组织肉瘤和骨肉瘤。任何以高水平的dna损伤和/或dna编辑酶表达为特征的癌症都可以用本文所述的化合物(例如本发明的化合物)治疗。例如肉瘤、上皮细胞癌(癌症)、结肠癌、胃癌、肠癌、肝癌、肝细胞癌、乳腺癌、甲状腺癌、食道癌、肺癌、脑癌、头颈癌、黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、血管瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤和胆管癌的特征可能在于高水平的dna编辑酶表达，例如aid。在某些实施方案中，待治疗的癌症是结肠癌、肝癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌和/或胆管癌。可以通过所公开的方法治疗的具体癌症包括膀胱癌、血癌、骨癌、骨髓癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、食管癌、胃肠癌、牙龈癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、颈癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、舌癌或子宫癌。此外，癌症可以具体地为以下组织学类型，但其不限于这些：恶性瘤、癌、未分化癌、巨细胞和梭形细胞癌、肉瘤、小细胞癌、乳头状癌、鳞状细胞癌、淋巴上皮癌、基底细胞癌、毛母质癌、移行细胞癌、乳头状移行细胞癌、腺癌、恶性胃泌素瘤、胆管癌、肝细胞癌、组合的肝细胞癌和胆管癌、小梁状腺癌、腺样囊性癌、腺瘤性息肉中的腺癌、家族性结肠息肉病腺癌、实体癌、恶性类癌瘤、细支气管肺泡腺癌、乳头状腺癌、嫌色细胞癌、嗜酸细胞癌、嗜酸性细胞腺癌、嗜碱细胞癌、透明细胞腺癌、颗粒细胞癌、滤泡性腺癌、乳头状和滤泡性腺癌、未包囊硬化癌(nonencapsulatingsclerosingcarcinoma)、肾上腺皮质癌、子宫内膜样癌、皮肤附属器癌、大汗腺腺癌、皮脂腺癌、盯聍腺癌、粘液表皮样癌、囊腺癌、乳头状囊腺癌、乳头状浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、粘液性腺癌、印戒细胞癌、浸润性导管癌、髓样癌、小叶癌、炎性癌、乳腺佩吉特病、腺泡细胞癌、腺鳞癌、腺癌伴鳞状上皮化生、恶性胸腺瘤、恶性卵巢基质肿瘤、恶性卵泡膜细胞瘤、恶性颗粒细胞肿瘤、恶性男性母细胞瘤、足细胞癌、恶性莱氏细胞肿瘤、恶性脂质细胞肿瘤、恶性副神经节瘤、恶性乳腺外副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、血管球肉瘤(glomangiosarcoma)、恶性黑色素瘤、无黑色素黑色素瘤、浅表播散黑色素瘤、巨大色素痣中的恶性黑色素瘤、上皮样细胞黑色素瘤、恶性蓝痣、肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、胚胎横纹肌肉瘤、肺泡横纹肌肉瘤、基质肉瘤、恶性混合肿瘤、缪勒氏混合肿瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、癌肉瘤、恶性间质瘤、恶性brenner肿瘤、恶性叶状瘤肿瘤、滑膜肉瘤、恶性间皮瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、恶性畸胎瘤、恶性卵巢甲状腺肿、绒毛膜癌、恶性中肾瘤、血管肉瘤、恶性血管内皮瘤、卡波西肉瘤、恶性血管周皮细胞瘤、淋巴管肉瘤、骨肉瘤、近皮质骨肉瘤、软骨肉瘤、恶性成软骨细胞瘤、间叶性软骨肉瘤、骨巨细胞肿瘤、尤文氏肉瘤、恶性牙源性肿瘤、成釉细胞牙肉瘤、恶性成釉细胞瘤、成釉质纤维肉瘤、恶性松果体瘤、脊索瘤、恶性胶质瘤、室管膜瘤、星形细胞瘤、原浆型星形细胞瘤、纤维型星形细胞瘤、成星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、成少突神经胶质细胞瘤、原始神经外胚层、小脑肉瘤、神经节神经母细胞瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、嗅觉神经源性肿瘤、恶性脑膜瘤、神经纤维肉瘤、恶性神经鞘膜瘤、恶性颗粒细胞肿瘤、恶性淋巴瘤、霍奇金氏病、霍奇金氏、副肉芽肿、恶性小淋巴细胞性淋巴瘤、恶性弥漫性大细胞淋巴瘤、恶性滤泡性淋巴瘤、蕈样真菌病、其它特定的非霍奇金氏淋巴瘤、恶性组织细胞增多病、多发性骨髓瘤、肥大细胞肉瘤、免疫增殖性小肠疾病、白血病、淋巴性白血病、浆细胞白血病、红白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、骨髓性白血病、嗜碱性粒细胞白血病、嗜酸性粒细胞白血病、单核细胞白血病、肥大细胞白血病、成巨核细胞白血病、骨髓性肉瘤和毛细胞白血病。在所公开方法的另一个实施方案中，癌症的特征在于muts同源物(例如msh2、msh3和msh6)、mutl同源物(例如mlh1)或错配修复核酸内切酶pms2的突变。突变是遗传密码的变化。它们包括点突变和移码突变。在点突变中，一个核苷酸被换成另一个。因此，突变发生在dna链内的单个点或位置。移码突变是由于核苷酸的插入或缺失。这导致整个dna链尺寸的伸长或缩小。因此，移码突变可以改变在缺失或插入后出现的所有密码子。本文所指的突变包括但不限于插入，缺失，重复，倒置或其他公认的的点突变。现已发现，rad51抑制剂在治疗具有msh(例如msh6)、mlh或pms2突变的癌症中特别有效。muts同源物2(msh2)是由位于2号染色体上的msh2基因编码人类蛋白。msh2是肿瘤抑制基因，以及更具体地说是基因看管者，其编码dna错配修复(mmr)蛋白msh2，其与msh6形成异源二聚体，从而成为人类mutsα错配修复复合物。它也与msh3二聚形成mutsβdna修复复合物。msh2参与许多不同形式的dna修复，包括转录偶联修复、同源重组和碱基切除修复。msh2中突变的实例包括但不限于g.47630253_47630254del、g.47702411_47702421del、g.47709913_47709915inv、g.47635629_47635634del、g.47637227_47637236dup、g.47639550_47639561del、g.(？_47630206)_(47710367_？)del、g.(？_47630206)_(47643569_47656880)del、g.47630263_47643568del、g.(？_47630206)_(47657081_47672686)del、g.47630263_47657080del、g.(？_47630206)_(47672797_47690169)del、g.47630263_47672796del、g.(？_47630206)_(47672797_47690169)del、g.(？_47630206)_(47693948_47698103)del、g.47630263_47693947del、g.(？_47630206)_(47698202_47702163)del、g.(？_47630206)_(47630542_47635539)del、g.(？_47630206)_(47708011_47709917)del、g.(？_47630206)_(47635695_47637232)del、g.(？_47630206)_(47635695_47637232)del、g.(？_47630206)_(47637512_47639552)del、g.(？_47630206)_(47639700_47641407)del、g.(？_47630206)_(47641558_47643434)del、g.47618487_47650860delins(155)、g.47628578_47638433del、g.47595033_47662777del、g.47583175_47667707del、g.47625602_47636880del、g.47554933_47699909del、g.47629508_47649552del、g.47629375_47651274del、g.(？_47630206)_(47630542_47635539)del、g.(？_47630206)_(47635695_47637232)del、g.47643509_47643510del、g.47643529_47643530dup、g.47656746_47657199dup、g.47656661_47663325del、g.(47643569_47656880)_(47710367_？)del、g.(47643569_47656880)_(47710367_？)del、g.47656881_47657080del、g.(47643569_47656880)_(47657081_47672686)del、g.(47643569_47656880)_(47657081_47672686)del、g.(47643569_47656880)_(47657081_47672686)del、g.(47643569_47656880)_(47657081_47672686)dup、g.(47643569_47656880)_(47657081_47672686)dup、g.(47643569_47656880)_(47672797_47690169)del、g.(47643569_47656880)_(47693948_47698103)del、g.47656881_47693947del、g.(47643569_47656880)_(47702410_47703505)del、g.47656881_47656882ins(173)、g.47656901_47656902insa、g.47656903del、g.47656912del、g.47630440del、g.47656923del、g.47656931_47656932dup、g.47656943del、g.47656943_47656949delinscccaga、g.47656948dup、g.47656996dup、g.47657000_47657001dup、g.47630449del、g.47657007dup、g.47657008del、g.47657020_47657023dup、g.47657025_47657026del、g.47657026dup、g.47657030_47657031del、g.47657047_47657050del、g.47657053del、g.47657053_47657057del、g.47657064del、g.47657073dup、g.47657312_47676594del、g.47668611_47674615del、g.47672116_47675123del、g.47666463_47677632del、g.47666403_47677572del、g.(47657081_47672686)_(47710367_？)del、g.(47657081_47672686)_(47710367_？)inv、g.47671507_47675022delinscattctctttgaaaa、g.47657278_47676557del、g.47672687_47672796del、g.(47657081_47672686)_(47672797_47690169)del、g.(47657081_47672686)_(47672797_47690169)del、g.(47657081_47672686)_(47693948_47698103)del、g.(47657081_47672686)_(47698202_47702163)del、g.(47657081_47672686)_(47708011_47709917)del、g.47672691dup、g.47672697dup、g.47672721_47672744delins47672748_47672771inv、g.47672728_47672729del、g.47672731dup、g.47672750_47672751insgg、g.47672755_47672758del、g.47672762_47672763del、g.47630466_47630494del、g.47686194_47697740del、g.(47672797_47690169)_(47710367_？)del、g.(47672797_47690169)_(47690294_47693796)del、g.(47672797_47690169)_(47693948_47698103)del、g.47690170_47693947del、g.(47672797_47690169)_(47693948_47698103)del、g.(47672797_47690169)_(47693948_47698103)dup、g.(47672797_47690169)_(47705659_47707834)del、g.47690173del、g.47690191del、g.47690216_47690217dup、g.47690227del、g.47690227dup、g.47690228_47690232del、g.47690230_47690231del、g.47690240del、g.47690240_47690243del、g.47630475del、g.47630475_47630476del、g.47690259_47690260delinsct、g.47690277dup、g.47690280del、g.47690283dup、g.(47690294_47693796)_(47702410_47703505)del、g.47630484_47630485insg、g.47693838_47693839del、g.47693862del、g.47693864del、g.47693873del、g.47693880dup、g.47693913del、g.47693924_47693925dup、g.47630493del、g.47697730_47706125del、g.(47693948_47698103)_(47710367_？)del、g.(47693948_47698103)_(47698202_47702163)del、g.(47693948_47698103)_(47705659_47707834)del、g.47698107del、g.47698109del、g.47698109_47698110insa、g.47630496del、g.47698118del、g.47698125del,g.47698129dup、g.47698138_47698139del、g.47698142_47698146del、g.47698144dup、g.47698147_47698148del、g.47698147_47698148dup、g.47698147_47698148inst、g.47698159del、g.47698162del、g.47698506_47703472del、g.47701803_47708848del、g.(47698202_47702163)_(47710367_？)del、g.(47698202_47702163)_(47702410_47703505)del、g.(47698202_47702163)_(47703711_47705410)del、g.(47698202_47702163)_(47705659_47707834)del、g.47702164del、g.47702175_47702176insa、g.47702183_47702186del、g.47702185_47702186insct、g.47702190_47702192del、g.47702191dup、g.47702192_47702193del、g.47702213del、g.47702231del、g.47702242dup、g.47702257del、g.47702262_47702263dup、g.47630516_47630517dup、g.47630517del、g.47630517dup、g.47702289_47702290inv、g.47702293_47702296del、g.47702301dup、g.47702315del、g.47702315del、g.47702328_47702329del、g.47630522dup、g.47702339del、g.47702371_47702374dup、g.47702384_47702385del、g.47702386_47702389del、g.47702388del、g.47702388_47702389del、g.47702390del、g.47702390_47702391del、g.47702400_47702401del、g.47703506_47703710del、g.47703506_47708010del、g.47703510del、g.47703515del、g.47703521_47703522del、g.47703535_47703536del、g.47703546_47703547del、g.47703548_47703611dup、g.47630534del、g.47703571dup、g.47703574_47703581del、g.47703585dup、g.47630350del、g.47632107_47668733del、g.47703613del、g.(47630542_47635539)_(47643569_47656880)del、g.(47630542_47635539)_(47643569_47656880)inv、g.(47630542_47635539)_(47657081_47672686)del、g.47635540_47657080del、g.(47630542_47635539)_(47672797_47690169)del、g.(47630542_47635539)_(47690294_47693796)del、g.(47630542_47635539)_(47705659_47707834)del、g.47635540_47635694del、g.(47630542_47635539)_(47635695_47637232)del、g.(47630542_47635539)_(47635695_47637232)del、g.(47630542_47635539)_(47637512_47639552)del、g.47703635dup、g.47703641dup、g.47635542_47635549del、g.47703660_47703663del、g.47703667dup、g.47630351dup、g.47703704del、g.47703826_47707938del、g.(47703711_47705410)_(47705659_47707834)del、g.47705428_47705431del、g.47705437_47705438insa、g.47635551_47635552del、g.47705440_47705441del、g.47705461del、g.47705490del、g.47705494del、g.47705495del、g.47635557_47635558del、g.47705505del、g.47705535dup、g.47705547del、g.47705560_47705561dup、g.47705561dup、g.47705562dup、g.47705588del、g.47705608_47705609del、g.47705618dup、g.47705627dup、g.47635571_47635601delins(217)、g.(47705659_47707834)_(47710367_？)del、g.(47705659_47707834)_(47708011_47709917)del、g.47707842_47707843del、g.47707861del、g.47707861_47707874dup、g.47707878_47707884del、g.47707878_47707884del、g.47707883del、g.47707895_47707905del、g.47707897del、g.47707901_47707902del、g.47707905_47707906del、g.47707921del、g.47635583dup、g.47635583_47635584del、g.47707969_47707973del、g.47707996_47707997ins(115)、g.47708009_47708010del、g.(47708011_47709917)_(47710367_？)del、g.47635591_47635592del、g.47635597_47635618dup、g.47635606_47635607del、g.47630359dup、g.47635672del、g.47635675_47635678del、g.47630364dup、g.47635680dup、g.47636862_47639040del、g.47636781_47638831del、g.47636753_47638155del、g.47636552_47638597del、g.(47635695_47637232)_(47643569_47656880)del、g.(47635695_47637232)_(47643569_47656880)del、g.(47635695_47637232)_(47657081_47672686)del、g.(47635695_47637232)_(47672797_47690169)del、g.(47635695_47637232)_(47698202_47702163)del、g.(47635695_47637232)_(47637512_47639552)del、g.(47635695_47637232)_(47641558_47643434)del、g.47637234del、g.47637246_47637247del、g.47637253_47637254del、g.47637254_47637255del、g.47637254_47637255del、g.47637265del、g.47637274del、g.47637282del、g.47637320del、g.47637372_47637375del、g.47637377_47637449dup、g.47637379del、g.47637384del、g.47637394_47637395del、g.47637396_47637397del、g.47637417del、g.47637427_47637435del、g.47637437_47637439del、g.47637453del、g.47637458dup、g.47637479_47637482dup、g.47637482dup、g.47637504_47637505del、g.47637508_47637511del、g.47638050_47653430del、g.47638302_47648462del、g.47638478_47648643del、g.(47637512_47639552)_(47710367_？)del、g.(47637512_47639552)_(47643569_47656880)del、g.47639553_47643568del、g.(47637512_47639552)_(47657081_47672686)del、g.(47637512_47639552)_(47657081_47672686)del、g.(47637512_47639552)_(47672797_47690169)del、g.(47637512_47639552)_(47639700_47641407)del、g.(47637512_47639552)_(47641558_47643434)del、g.47639557_47639561del、g.47639582_47639586delinstaat、g.47639583_47639584del、g.47639594del、g.47639594dup、g.47639598del、g.47639603_47639604del、g.47639611_47639612del、g.47639612del、g.47639618_47639621del、g.47639624_47639628delinstta、g.47630401dup、g.47639632dup、g.47639638_47639641dup、g.47639638_47639641dup、g.47639639del、g.47639639del、g.47639642dup、g.47630403_47630404insc、g.47639653del、g.47639666del、g.47639666_47639669del、g.47639668del、g.47639670_47639673delinstt、g.47639674_47639675dup、g.47639695_47639696del、g.47639707_47642985del、g.47641402_47642007del、g.(47639700_47641407)_(47643569_47656880)del、g.47641408_47643568del、g.(47639700_47641407)_(47657081_47672686)del、g.(47639700_47641407)_(47672797_47690169)del、g.(47639700_47641407)_(47641558_47643434)del、g.(47639700_47641407)_(47641558_47643434)del、g.47641410del、g.47641425_47641426del、g.47641426_47641429del、g.47630412del、g.47641451del、g.47641454dup、g.47641455dup、g.47641469del、g.47641478del、g.47641488_47641491del、g.47641496_47641497del、g.47641503del、g.47641513_47641514dup、g.47641530_47641537dup、g.47642509_47655432del、g.(47641558_47643434)_(47643569_47656880)del、g.(47641558_47643434)_(47693948_47698103)del、g.47630424_47630433del、g.47643450dup、g.47643462_47643463del、g.47643462_47643463ins(4)、g.47643464_47643465insnc_000022.10:35788169_35788352、g.47643465dup。muts同源物3(msh3)是参与错配修复(mmr)系统的细菌错配修复蛋白muts的人类同源物。msh3通常与msh2形成异源二聚体mutsβ，以纠正dna合成期间微卫星中的长插入/缺失环和碱基-碱基错配。在大约15％的结肠直肠癌中发现mmr的能力缺陷，而在接近50％的mmr缺陷的结肠直肠癌中可以发现msh3基因的体细胞突变。msh3中突变的实例包括但不限于g.79970809del。msh6编码muts同源物6(msh6)，它是dna错配修复(mmr)中涉及的mutators(muts)蛋白家族的成员。msh6蛋白在人和酵母两者中均与muts同源物2(msh2)形成异源二聚体。人类msh2/6识别单个碱基-碱基错配和短的插入/缺失环。当识别出错配时，msh2/6复合物结合adp并将adp交换为atp，导致在碱基对溶解、碱基切除和修复之前复合物的构象变化。msh6突变包括移码和/或无义突变，并可能导致非功能性msh6和蛋白表达丧失。实例包括msh6氨基酸残基290处的移码突变和复合错义t1189i。可以通过常规诊断方法在癌症中检测失活性msh6突变。这些方法包括但不限于通过活检和血液测试和通过获得淋巴液或其他体液获得癌细胞和其他诊断指示物，例如外周血单核细胞(pbmc)、pbmc亚群、循环母细胞(cd34+细胞)，循环肿瘤细胞和循环外泌体癌细胞。然后从癌细胞或其他诊断指示物确定癌症是否通过本领域已知的方法(例如直接dna测序和依赖多重连接的探针扩增、rna测序(rna-seq)、微阵列、定量pcr或nanostringtm基因表达面板)表现出失活性msh6突变，或者通过免疫组织化学、流式细胞计数、免疫细胞化学或western印迹表现出msh6蛋白。鉴定失活性msh6突变的方法公开于houlleberghsh,goverdea,lusseveldj,dekkerm,brunomj等人，(2017)suspectedlynchsyndromeassociatedmsh6variants:afunctionalassaytodeterminetheirpathogenicity.plosgenetics13(5):e1006765.https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006765。msh6中突变的实例包括但不限于g.48032846_48032849del、g.48032846_48032849del、g.48032846_48032849del、g.48033337_48033342del、g.48033420_48033422del、g.(？_48010221)_(48034092)del、g.(？_48010221)_(48018263_48023032)del、g.47998510_48020183del、g.48007276_48020272del、g.48026207del、g.48026223del、g.48026223del、g.48026257_48026261del、g.48026261_48026265del、g.48026312_48026313del、g.48026398del、g.48026543_48026544dup、g.48026693dup、g.48026702del、g.48026712del、g.48026718dup、g.48026736_48026737delinsag、g.48026736_48026737delinsg、g.48026750_48026751del、g.48026754_48026757del、g.48026756_48026759del、g.48026759_48026760del、g.48026906del、g.48026928_48026931del、g.48026941dup、g.48026991del、g.48027023_48027024del、g.48027079del、g.48027079_48027082dup、g.48027167_48027168del、g.48027172_48027173dup、g.48027178_48027185del、g.48027184_48027185del、g.48027272_48027275del、g.48027470_48027471del、g.48027501_48027502del、g.48027501_48027502deltg、g.48027657dup、g.48027691_48027694del、g.48027733_48027736dup、g.48027794_48027796delinsc、g.48027841_48027842del、g.48027887del、g.48027890dup、g.48027973_48027980del、g.48028067del、g.48028098del、g.48028106del、g.48028175_48028176del、g.48028241_48028242del、g.48028241_48028242deltt、g.48028272_48028284dup、g.48028277_48028278del、g.48030558_48030559del、g.48030126_48032394del、g.48030568del、g.48030581_48030584del、g.48030584_48030585dup、g.48030607del、g.48030645_48030646inst、g.48030647del、g.48030647dup、g.48030649dup、g.48030654_48030660del、g.48030659dup、g.48030697_48030698del、g.48030698del、g.48030706del、g.48030710dup、g.48030727_48030728insc、g.48030765_48030829del、c.3438+797_3438+798instatins1839_3439-428、c.3438+797_3438+798instatins1839_3439-428、g.48032121_48032122del、g.48032123_48032124del、g.48032124dup、g.48032126_48032129del、g.48032129_48032130insa、g.48032129_48032132dup、g.(48032167_48032756)_(48034092_？)del、g.48032809_48032812del、g.48032835dup、g.48032846_48032849del、g.48033374_48033402dup、g.48033395_48033398del、g.48033421_48033433del、g.48033425_48033428dup、g.48033453_48033454insa、g.48033494_48033523del、g.48033495_48033496del、g.48033593dup、g.48033610_48033613dup、g.48033629_48033635del、g.48033636_48033639dup、g.48033676_48033682del、g.48033707dup、g.48033709_48033716dup、g.48033721_48033724dup、g.48033727_48033730dup、g.48033728_48033746dup、g.(48033742_48033743)_(48033742_48033743)ins(32)、g.48033746dup、g.48033748_48033751del、g.48033758_48033768del、g.48033773_48033774insatca、g.48033773_48033776dup、g.48033785_48033789dup、g.48033887_48033910inv、g.(48018263_48023032)_(48032167_48032756)del、g.(48018263_48023032)_(48023203_48025749)del、g.48023097_48023098del、g.48025773dup、g.48025832del、g.48025860_48025861inst、g.48025884_48025885del、g.48025967dup。mutl同源物1结肠癌非息肉性2型(大肠杆菌)是在人类中由位于3号染色体上的mlh1基因编码的蛋白。它是通常与遗传性非息肉性结肠直肠癌相关的基因。msh6中突变的实例包括但不限于g.37089113_37089115del、g.37089175del、g.37090379_37090393del、g.37038201_37038202del、g.37042531_37042542del、g.37053339_37053355del、g.37053354del、g.37053590_37053591inst、g.37034841_37092337del、g.(？_37034841)_(37092337_？)del、g.(？_37034841)_(37061955_37067127)del、g.(？_37034841)_(37035155_37038109)del、g.(？_37034841)_(37035155_37038109)del、g.(？_37034841)_(37070424_37081676)del、g.(？_37034841)_(37083823_37089009)del、g.37034841_37083822del、g.(？_37034841)_(37038201_37042445)del、g.(？_37034841)_(37042545_37045891)del、g.37034841_37042544del、g.(？_37034841)_(37042545_37045891)del、g.(？_37034841)_(37042545_37045891)del、g.(？_37034841)_(37045966_37048481)del、g.(？_37034841)_(37050397_37053310)del、g.(？_37034841)_(37059091_37061800)del、g.37034658_37038806del、g.36961079_37138741del、g.37061923del、g.37061927del、g.37061933del、g.37061939del、g.37061942dup、g.37035140_37035141del、g.37070417del、g.37070417_37070418inst、g.37070419dup、g.37070422_37070423inst、g.37080355_37083368del、g.(37070424_37081676)_(37092337_？)del、g.(37070424_37081676)_(37081786_37083758)del、g.(37070424_37081676)_(37083823_37089009)del、g.37038148_37038151del、g.37038149del、g.37038149dup、g.37081690_37081691del、g.37081691_37081692del、g.37081706_37081708del、g.37081710_37081711del、g.37035053_37035066del、g.37038154del、g.37038154_37038157del、g.37081738_37081739del、g.37081740del、g.37081753dup、g.37081757_37081761dup、g.37081782_37081783insaagt、g.37081787_37081793delinsattt、g.(37081786_37083758)_(37083823_37089009)del、g.(37081786_37083758)_(37089175_37090007)del、g.37083759del、g.37083780dup、g.37083781_37083784del、g.37083781_37083784delctca、g.37083808_37083809del、g.37083816del、g.37086069_37089606del、g.37084092_37089247del、g.37084590_37089786del、g.(37083823_37089009)_(37092337_？)del、g.(37083823_37089009)_(37089175_37090007)del、g.37089010_37089174del、g.(37083823_37089009)_(37090509_37091976)del、g.37089023del、g.37089026_37089027del、g.37089027del、g.37089036del、g.37089036dup、g.37038168dup、g.37089042del、g.37089047del、g.37089050_37089053del、g.37089056_37089057del、g.37089061_37089062del、g.37089078_37089096del、g.37089090dup、g.37089099dup、g.37089107_37089110dup、g.37089109_37089110del、g.37089130_37089132del、g.37089130_37089132delaag、g.37089131delinsttctt、g.37089133del、g.37089133delg、g.37089144del、g.37089155del、g.37089155_37089161del、g.37089158_37089161del、g.37089162_37089166del、g.37089171del、g.(37089175_37090007)_(37090101_37090394)del、g.37035056_37035072del、g.37090013del、g.37090015dup、g.37038183_37038184del、g.37090024_37090037dup、g.37090025_37090053dup、g.37090027dup、g.37038184dup、g.37090031_37090032inst、g.37090041del、g.37090057del、g.37090064_37090067del、g.37038188del、g.37090082del、g.37090086_37090087del、g.37090087_37090088del、g.37090097_37090101delinsc、g.37090099del、g.37038191dup、g.(37090101_37090394)_(37092337_？)del、g.37035057_37035073del、g.37090405dup、g.37090411_37090415del、g.37090414del、g.37038194del、g.37038198del、g.37090472_37090478del、g.37039445_37059613dup、g.37039760_37052440del、g.37090481_37090482del、g.37090483_37090484del、g.37090483_37092045del、g.37040732_37043185delinsacatagta、g.37042445_37042446del、g.(37038201_37042445)_(37042545_37045891)del、g.(37038201_37042445)_(37048555_37050304)del、g.(37038201_37042445)_(37050397_37053310)del、g.(37038201_37042445)_(37053591_37055922)del、g.37090497_37090498del、g.37090497_37090498deltc、g.37090504_37090507del、g.(37090509_37091976)_(37092337_？)del、g.(37090509_37091976)_(37092337_？)dup、g.37091977_37091978del、g.37091978_37091987del、g.37042448_37042451del、g.37091984_37091990del、g.37042451_37042453del、g.37092020_37092021del、g.37092022_37092068dup、g.37092027_37092028del、g.37092027_37092028dup、g.37092030dup、g.37092052_37092055del、g.37092054_37092055del、g.37092068_37092071dup、g.37092091dup、g.37092094_37092097delins(30)、g.37092096_37092106del、g.37092097del、g.37092125_37092126delaa、g.37092125_37092126del、g.37092139_37092142dup、g.37092142dup、g.37035060dup、g.37042469_37042470del、g.37042470del、g.37042482dup、g.37042485del、g.37042499del、g.37042546dup、g.37044472_37046589del、g.37045648_37049941del、g.37045095_37054651del、g.37045072_37046861del、g.(37042545_37045891)_(37045966_37048481)del、g.(37042545_37045891)_(37092337_？)del、g.(37042545_37045891)_(37048555_37050304)del、g.(37042545_37045891)_(37050397_37053310)del、g.37045892_37050396del、g.37035069del、g.37045926del、g.37045931del、g.37045939_37045940dup、g.37045957_37045958del、g.37045963del、g.37035075del、g.37048067_37049287del、g.(37045966_37048481)_(37048555_37050304)del、g.(37045966_37048481)_(37050397_37053310)del、g.37048483del、g.37048483_37048503delinst、g.37048486_37048487delinsgtt、g.37048489del、g.37048490del、g.37035076_37035077insccca、g.37035077_37035078dup、g.37048505_37048508del、g.37048521del、g.37048529dup、g.37035082dup、g.37049873_37052281del、g.37049839_37052249del、g.37049800_37052209del、g.37049640_37050445del、g.37050305_37050396del、g.(37048555_37050304)_(37050397_37053310)del、g.37050305_37050396del、g.37050319_37050320del、g.37050339del、g.37050348del、g.37050353_37050354del、g.37050354dup、g.37050364del、g.37050375_37050376insga、g.37035090del、g.37050382_37050383delinsat、g.37050382_37050383delinsct、g.37050390_37050396del、g.37052950_37060990del、g.(37050397_37053310)_(37067499_37070274)dup、g.(37050397_37053310)_(37053591_37055922)del、g.(37050397_37053310)_(37056036_37058996)del、g.37053353del、g.37053510_37053511del、g.37035099del、g.37053545_37053546inst、g.37053562del、g.37053578del、g.37053578dup、g.37053585del、g.37053586_37053589del、g.37053591del、g.37053590_37053591delinsat、g.37055920_37055921del、g.37055914_37055938del、g.(37053591_37055922)_(37070424_37081676)del、g.(37053591_37055922)_(37083823_37089009)del、g.(37053591_37055922)_(37059091_37061800)del、g.37035105del、g.37055928dup、g.37035106_37035116del、g.37055938del、g.37035108del、g.37055972_37055975del、g.37055976_37055979del、g.37035111del、g.37055990dup、g.37035114del、g.37035116del、g.37056036del、g.37056037dup、g.37058993_37059001del、g.(37056036_37058996)_(37070424_37081676)del、g.(37056036_37058996)_(37059091_37061800)del、g.37058997_37059000del、g.37059014_37059017del、g.37059017_37059021del、g.37059027_37059030dup、g.37035122del、g.37059062_37059063inst、g.37059065_37059066del、g.37059066del、g.37059066dup、g.37059072_37059073del、g.37059072_37059073dup、g.37059090_37059093del、g.37061595_37061913del、g.37061308_37066756del、g.37061207_37063077del、g.(37059091_37061800)_(37092337_？)del、g.(37059091_37061800)_(37061955_37067127)del、g.37061801_37061954del、g.(37059091_37061800)_(37083823_37089009)del、g.37061803dup、g.37061804del、g.37061817del、g.37061837_37061838dup、g.37061844del、g.37061851dup、g.37061855dup、g.37061870del、g.37061904_37061906del、g.37061910del、g.37035047del、g.[37049179_37051317delinstg；37051667_37054327delinsca]。人类pms2相关基因位于7p12、7p13、7q11和7q22带。这些同源物的外显子1至5与人类pms2具有高度同一性。该基因的产物参与dna错配修复。该蛋白与mlh1形成异源二聚体，并且该复合物与结合至错配碱基的msh2相互作用。该基因的缺陷与遗传性非息肉性结肠直肠癌、turcot综合征有关，并且是幕上原始神经外胚层肿瘤的病因。pms2中突变的实例包括但不限于g.(？_6012870)_(6048737_？)del、g.6012870_6048737del、g.(6027252_6029430)_(6048737_？)del、g.(6045663_6048627)_(6048737_？)del、g.6029554del、g.6029499dup、g.6029495_6029496del、g.6029462_6029463delinstaaa、g.5992485_6028601del、g.(6018328_6022454)_(6027252_6029430)del、g.(6013174_6017218)_(6027252_6029430)del、g.6027226_6027227ins(20)、g.6027175del、g.6027090dup、g.6036705_6044207delinscg、g.6026666dup、g.6026628del、g.6043671del、g.6026565dup、g.6026565dupt、g.6018315_6018316del、g.6018306_6018310del、g.6018306_6018310delagtta、g.6043633_6043634dup、g.6018256_6018259del、g.6015623_6017501del、g.6016429_6017479del、g.6017300_6017303del、g.6045579_6045674delinsattt、g.(6043690_6045522)_(6045663_6048627)del、g.(？_6012870)_(6042268_6043320)del、g.(6035265_6036956)_(6042268_6043320)del、g.6038283_6039384del、g.6038901del、g.6038851dup、g.(6035265_6036956)_(6037055_6038738)del、g.6037019_6037024delinscttcacacaca、g.6036980del、g.6036958dup、g.6035323_6035324insjn866832.1、g.(6022623_6026389)_(6035265_6036956)del、g.(6031689_6035164)_(6035265_6036956)del、g.6035204_6035207del、g.6035205_6035206del、g.(？_6012870)_(6031689_6035164)del、g.(6027252_6029430)_(6031689_6035164)del、g.(6029587_6031603)_(6031689_6035164)del、g.6028725_6029882del、g.(？_6012870)_(6029587_6031603)del。本发明提供了通过向受试者给予有效量的一种或多种所公开的化合物或其药学上可接受的盐，或相应的药物组合物治疗患有lynch综合征的患者以减少衍生自lynch综合征的癌症发生的可能性或治疗其的方法。lynch综合征是由错配修复基因突变引起的遗传性病症，其中受影响的个体发生结肠直肠癌、子宫内膜癌和各种其他类型的侵袭性癌症的机会高于正常的可能性，其通常发生在年轻时，也称为遗传性非息肉性结肠癌(hnpcc)。包括但不限于mlh1、msh2、msh6、pms2和epcam-tacstd1缺失的特定错配修复(mmr)基因的突变是lynch综合征的原因。这些基因在修复当复制dna准备细胞分裂时所犯的错误中起作用。基因中的缺陷不允许修复dna错误，并且随着细胞分裂，错误堆积和不可控制的细胞生长可能导致癌症。患有lynch综合征的那些人具有高达85％的收缩结肠癌的风险，而且子宫内膜癌、胃癌、胰腺癌、肾/输尿管癌、肝胆道癌、胃管癌、前列腺癌、卵巢癌、胆囊管癌、脑癌、小肠癌、乳腺癌和皮肤癌的风险也高于平均风险。因此，在所公开的方法的一个实施方案中，该方法是治疗衍生自lynch综合征的癌症的方法，所述癌症选自结肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胰腺癌、肾/输尿管癌、肝胆道癌、胃管癌、前列腺癌、卵巢癌、胆囊管癌、脑癌、小肠癌、乳腺癌和皮肤癌。在另一个实施方案中，该方法是治疗自身免疫疾病的方法。示例性的自身免疫疾病包括红斑狼疮、wiskott-aldrich综合征、自身免疫性淋巴细胞增生综合征、重症肌无力、类风湿性关节炎(ra)、狼疮肾炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、盘状狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮(包括冻疮红斑狼疮)、慢性关节炎、sjogren氏综合征、炎性慢性鼻窦炎、结肠炎、乳糜泻、炎性肠病、巴雷特氏食管、炎性胃炎、自身免疫肾炎、自身免疫血管炎、自身免疫肝炎、自身免疫心炎、自身免疫脑炎、自身免疫糖尿病、自身免疫糖尿病性肾炎、牛皮癣、移植物抗宿主病(gvhd)和自身免疫介导的血液疾病。在该实施方案的一个方面，该方法是治疗免疫缺陷的方法，所述免疫缺陷选自自身免疫性淋巴细胞增生综合征(alps)、自身免疫性多腺综合征1型(aps-1)、benta疾病、胱天蛋白酶8缺陷状态(ceds)、慢性肉芽肿病(cgd)、常见变异型免疫缺陷(cvid)、先天性中性粒细胞减少综合征、ctla4缺陷、dock8缺陷、gata2缺陷、具有免疫缺陷的糖基化病症、高免疫球蛋白e综合征(hies)、高免疫球蛋白m(hyper-igm)综合征、白细胞粘附缺陷(lad)、lrba缺陷、pi3激酶疾病、plcg2相关抗体缺陷和免疫失调(plaid)、重症联合免疫缺陷(scid)、stat3功能获得性疾病、疣、低丙种球蛋白血症、感染和中性粒细胞骨髓保留综合征(whims)、x连锁无丙种球蛋白血症(xla)、x连锁淋巴组织增生性疾病(xlp)和xmen疾病。如本文所用，术语“免疫缺陷”是指其中构成免疫系统的细胞组分的一部分或一些部分有缺陷或功能障碍，从而损伤正常的免疫机制的病况。换句话说，“免疫缺陷”是指以下病况：在该病况下，先天性免疫和/或获得性免疫被抑制和/或降低。在一些实施方案中，免疫缺陷受试者是免疫受损的受试者。免疫缺陷的非限制性实例可包括aids、低丙种球蛋白血症、无丙种球蛋白血症、粒细胞缺陷、慢性肉芽肿病、无脾、scid、补体缺陷和/或镰状细胞性贫血。在该实施方案的另一方面，该方法是治疗神经退行性病症的方法，所述神经退行性病症选自多发性硬化、帕金森氏病(pd)、阿尔茨海默氏病(ad)、齿状核红核苍白球路易体萎缩(drpla)、亨廷顿氏病(hd)、脊髓小脑性共济失调1型(sca1)、脊髓小脑性共济失调2型(sca2)、脊髓小脑性共济失调3型(sca3)、脊髓小脑性共济失调6(sca6)、脊髓小脑性共济失调7型(sca7)、脊髓小脑性共济失调8型(sca8)、脊髓小脑性共济失调12型(sca12)、脊髓小脑性共济失调17型(sca17)、脊髓延髓肌共济失调/肯尼迪病(sbma)、脆性x综合征(fraxa)、脆性xe智力迟钝(fraxe)和肌强直性营养不良(dm)。"受试者"是哺乳动物，优选人，但也可以是需要兽医治疗的动物，例如伴侣动物(例如狗、猫等)、农畜(例如牛、羊、猪、马等)和实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。在某些实施方案中，本文公开的方法还包括除了有效量的公开的rad51抑制剂、将有效量的dna修复抑制剂、dna损伤反应(ddr)抑制剂、dna损伤剂或免疫调节剂共同给予正在治疗癌症的受试者。术语“dna修复抑制剂”是指靶向细胞用来修复dna突变或变化并将dna恢复到其原始状态的组分/过程，并阻止dna修复的任何药剂。dna修复抑制剂的实例包括：rpa抑制剂、ape1抑制剂、dna连接酶抑制剂、dna聚合酶抑制剂、parp抑制剂等。术语“dna损伤反应抑制剂”是指靶向检测dna损害、dna损伤存在的信号传导和/或促进dna损伤修复涉及的组分/过程的任何药剂。dna损伤反应抑制剂的实例包括检查点抑制剂、atm和atr抑制剂、dna-pk抑制剂等。术语"dna损伤剂"指直接或间接损伤dna(同源重组可以修复该损伤)的任何药剂。所述dna损伤剂选自：暴露于损伤dna的化学物质、暴露于化疗剂、暴露于放射化学疗法和暴露于电离辐射或紫外辐射。损伤dna的化疗剂的具体实例包括烷基化试剂、亚硝基脲、抗代谢物、植物生物碱、植物提取物和放射性同位素。化疗剂的具体实例还包括dna损伤性药物，例如5-氟尿嘧啶(5-fu)、卡培他滨、s-1(替加氟、5-氯-2,4-二羟基吡啶和氧嗪酸)、5-乙炔基尿嘧啶、阿拉伯糖胞嘧啶(ara-c)、5-氮杂胞苷(5-ac)、2’,2’-二氟-2’-脱氧胞苷(dfdc)、嘌呤抗代谢物(巯基嘌呤、氮杂硫代嘌呤、硫鸟嘌呤)、吉西他滨盐酸盐(gemzar)、喷司他丁、别嘌呤醇、2-氟-阿拉伯糖基-腺嘌呤(2f-ara-a)、羟基脲、硫芥(双氯乙基硫醚)、双氯乙基甲胺、米尔法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、三胺硫磷、azq、丝裂霉素c、二去水卫矛醇、二溴卫矛醇、烷基磺酸酯(白消安)，亚硝基脲(bcnu、ccnu、4-甲基ccnu或acnu)、甲基苄肼、达卡巴嗪、蝴蝶霉素、蒽环类(如多柔比星(阿霉素；adr)、柔红霉素(cerubicine)、伊达比星(idamycin)和表柔比星(ellence))、蒽环类似物如米托蒽醌、放线菌素d、非插入式拓扑异构酶抑制剂如表鬼臼毒素(依托泊苷或vp16、替尼泊苷或vm-26)、鬼臼毒素、博来霉素(bleo)、培洛霉素、与核酸形成加合物的化合物(包括铂衍生物，例如顺铂(cddp)、顺铂的反式类似物、卡铂、异丙铂、四铂和奥沙利铂)，以及喜树碱、托泊替康、伊立替康(cpt-11)和sn-38。核酸损伤处理的具体实例包括辐射，例如紫外(uv)、红外(ir)或α-、β-或γ辐射，以及环境冲击，例如高温。“免疫调节剂”是指调节对抗原的免疫反应但不是抗原也不是衍生自抗原的药剂。如本文所用，“调节”是指诱导、增强、抑制、引导或重引导免疫反应。这样的药剂包括免疫刺激剂，例如佐剂，其刺激(或增强)对抗原的免疫反应但不是抗原也不是衍生自抗原。免疫调节剂有几种不同类型，包括但不限于toll样受体(tlr)激动剂和toll样受体(tlr)拮抗剂。这样的药剂还包括免疫抑制剂。免疫调节剂选自免疫检查点调节剂、toll样受体(tlr)激动剂、基于细胞的治疗、细胞因子和癌症疫苗。在某些实施方案中，确定受试者具有提高的dna损伤过程或dna编辑酶水平和/或活性。在该实施方案的一个方面中，dna编辑酶选自活化诱导的胞苷脱氨酶(aid或aicda)、apobec2、apobec3a、apobec3c、apobec3d、apobec3f、apobec3g、apobec3h、apobec4、1型拓扑异构酶、2型拓扑异构酶、重组活化基因1(rag1)和重组活化基因2(rag2)。在某些实施方案中，已经确定从受试者获得的血细胞具有可检测水平的活化诱导的胞苷脱氨酶(aid)。在某些实施方案中，已经确定从受试者获得的b细胞具有可检测水平的活化诱导的胞苷脱氨酶(aid)。在某些实施方案中，活化诱导的胞苷脱氨酶(aid)的可检测水平在统计学上显著高于在来自健康受试者的未活化b细胞或正常非免疫细胞中表达的aid水平。给药方法和剂型给予以向受试者提供"有效量"的化合物的精确量将取决于给药模式、疾病的类型和严重程度，并取决于受试者的特征，例如总体健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。技术人员将能够根据这些和其它因素确定适当的剂量。当与其他治疗剂组合给药时，例如当与抗癌剂组合给药时，任何另外的一种或多种治疗剂的"有效量"将取决于所用药物的类型。对于批准的治疗剂，合适的剂量是已知的，并且可以由本领域技术人员根据受试者的病况、正在治疗的一种或多种病况的类型和正在使用的本发明化合物的量通过遵循例如文献中报道的和physician'sdeskreference(第57版，2003)中推荐的剂量来调整。术语"有效量"是指当给予受试者时，与对照相比，导致有益或期望的结果(包括临床结果，例如抑制、压制或减轻受试者中被治疗的病况的症状)的量。例如，治疗上有效的量可以单位剂型给予(例如每天0.1mg至约50g，或者每天1mg至约5克)。本文所用的术语"给予"、"给药"等是指可用于使组合物能够递送至生物作用的期望部位的方法。这些方法包括但不限于关节内(在关节中)、静脉内、肌内、肿瘤内、皮内、腹膜内、皮下、口服、局部、鞘内、吸入、经皮、直肠给药等。可与本文所述的药剂和方法一起应用的给药技术可见于例如goodman和gilman，thepharmacologicalbasisoftherapeutics，现行版；pergamon；和remington，pharmaceuticalsciences(现行版)，mackpublishingco.easton,pa。此外，所公开的rad51抑制剂可与其它治疗剂共同给药。如本文所用，术语"共同给药"、"与……组合给药"及其语法上的等同体，是指包括向单个受试者给予两种或更多种治疗剂，并且旨在包括其中通过相同或不同的给药途径或者在相同或不同的时间给予所述药剂的治疗方案。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物将与其它药剂共同给药。这些术语包括向受试者给予两种或更多种药剂，使得两种药剂和/或它们的代谢物同时存在于受试者中。它们包括在分开的组合物中同时给药、在分开的组合物中在不同时间给药和/或在其中存在两种药剂的组合物的形式给药。因此，在一些实施方案中，本文所述的化合物和其它一种或多种药剂在单一组合物中给予。在一些实施方案中，本文所述的化合物和其它一种或多种药剂在组合物中混合。具体的给药模式和剂量方案将由主治临床医师考虑病例的细节(例如，受试者、疾病、涉及的疾病状态、具体的治疗)来选择。治疗可以包括在几天至几个月或甚至几年的期间内每日或每日多次或少于每日(例如每周或每月等)的剂量。然而，查看作为指导的使用所公开的rad51抑制剂用于治疗rad51介导的疾病的批准组合物的剂量，本领域普通技术人员将立即认识到适当的和/或等效的剂量。如本领域技术人员所理解的，本文教导的化合物或相应的药物组合物可以以多种形式给予患者，这取决于所选择的给药途径。本教导的化合物可以例如通过口服、肠胃外、口腔、舌下、鼻腔、直肠、贴剂、泵或经皮给药，并相应地配制药物组合物来给药。肠胃外给药包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、鼻腔、肺内、鞘内、直肠和局部给药模式。肠胃外给药可以通过在选定的一段时间内连续输注。本发明的药物组合物被配制成与其预期的给药途径相容。在一个实施方案中，根据常规程序将组合物配制成适于静脉内、皮下、肌内、口服、鼻内或局部给予人的药物组合物。在优选的实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内给药。通常，对于口服治疗性给药，本教导的化合物可以与赋形剂合并，并且以可吸收片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。通常对于肠胃外给药，本教导的化合物的溶液通常可以在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中制备。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇、dmso及其混合物中(有或没有醇)以及在油中制备。在普通的储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物的生长。通常，对于注射用途，本文所述的化合物的无菌水溶液或分散体和无菌粉末用于临时制备无菌可注射溶液或分散体是合适的。示例缩写：ac乙酰基acn乙腈aq水性bn苄基boc叔丁氧基羰基br.宽d双峰(仅当用于1hnmr谱时)dcm二氯甲烷diea(dipea)二异丙基乙胺dma二甲基乙酰胺dmap4-二甲基氨基吡啶dmfn,n-二甲基甲酰胺dmso二甲基亚砜dppf1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁eq当量etoac乙酸乙酯hr小时hbtun,n,n',n',-四甲基-o-(1h-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐hplc高效液相色谱法lc-ms液相色谱法-质谱联用m多重峰msesi质谱、电喷雾电离nbsn-溴琥珀酰亚胺nmr核磁共振prep制备型py吡啶s单重峰sat饱和的sfc超临界流体色谱法t三重峰tea三乙胺tfa三氟乙酸thf四氢呋喃tlc薄层色谱法tol甲苯一般方法反应名称a取代反应bsuzuki反应acboc基团的脱保护a(tfa)d酰化反应e脲形成fboc基团的脱保护b(hcl)g用fe还原h氨基甲酸酯形成i氢化j溴化ksuzuki反应bl硫代m环化n偶合反应o水解反应实施例1.(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(4-(2-(4-((苄基氨基甲酰基)氧基)哌啶-1-基)噻唑-5-基)-3-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基甲酸酯的合成流程1：制备磺酰胺化合物12的一般方法d向5-氨基-2-(2-溴噻唑-5-基)-n-叔丁基-苯磺酰胺(5g，12.8mmol，1eq.)在dcm(30ml)中的溶液加入dmap(156mg，1.3mmol，0.1eq.)和ac2o(1.96g，19.2mmol，1.5eq.)。将混合物在20℃搅拌1hr，然后用1mhcl(50ml)和饱和na2co3水溶液(50ml)洗涤。有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝5:1至2:1)纯化，以得到n-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]乙酰胺(1.5g，3.5mmol，27％产率)，为黄色固体。esi[m+h]＝433.9/431.9。制备磺酰胺化合物13的一般方法a。向n-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]乙酰胺(700mg，1.6mmol，1eq.)在dmf(20ml)中的溶液加入k2co3(448mg，3.3mmol，2eq.)和哌啶-4-醇(246mg，2.4mmol，1.5eq.)。将混合物在100℃搅拌12hrs，然后倒入h2o(100ml)。水相用etoac(50mlx3)萃取，合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝1:2)纯化，以得到n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-(4-羟基-1-哌啶基)噻唑-5-基]苯基]乙酰胺(550mg，1.2mmol，13.2％产率)，为黄色固体。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ＝8.26(dd,j＝2.2,8.6hz,2h),7.93(d,j＝2.4hz,1h),7.37(d,j＝8.4hz,1h),7.31(s,1h),4.02-3.94(m,1h),3.88-3.80(m,2h),3.30(ddd,j＝3.5,9.2,13.1hz,2h),2.21(s,3h),2.03-1.95(m,2h),1.67(dtd,j＝4.0,8.7,13.0hz,2h),1.09(s,9h)。esi[m+h]＝453.1。制备磺酰胺化合物15的一般方法f。将n-苄基氨基甲酸[1-[5-[4-乙酰氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]-4-哌啶基]酯(380mg，649umol，1eq.)溶于hcl/meoh(4m，20ml)并将混合物在20℃搅拌1hr。浓缩混合物，用饱和na2co3水溶液(20ml)稀释并用etoac(20mlx3)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)纯化，以得到n-苄基氨基甲酸[1-[5-[4-氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]-4-哌啶基]酯(300mg，552umol，85％产率)，为黄色固体。esi[m+h]＝544.2。制备实施例1的一般方法h。向[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇(42mg，367umol，2eq.)和diea(71.11mg，550umol，3eq.)在mecn(5ml)中的溶液加入n-苄基氨基甲酸[1-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[(4-硝基苯氧基)羰基氨基]苯基]噻唑-2-基]-4-哌啶基]酯(130mg，184umol，1eq.)在dcm(2ml)中的溶液，并将混合物回流1hr。浓缩混合物并将残余物通过prep-hplc纯化，以得到(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基(4-(2-(4-((苄基氨基甲酰基)氧基)哌啶-1-基)噻唑-5-基)-3-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(19.87mg，28.8umol，15.7％产率，99.3％纯度)，为淡黄色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.06(s,1h),8.26(d,j＝2.0hz,1h),7.71(t,j＝6.2hz,1h),7.60(dd,j＝2.3,8.5hz,1h),7.37-7.14(m,7h),6.94(s,1h),4.81-4.71(m,1h),4.16(brd,j＝6.2hz,2h),4.10-4.03(m,1h),4.02-3.96(m,1h),3.73-3.63(m,2h),3.28(brs,2h),2.94-2.87(m,1h),2.44-2.37(m,1h),2.30(s,3h),2.18-2.05(m,1h),1.99-1.82(m,3h),1.68-1.52(m,5h),1.12-1.03(m,9h)。esi[m+h]＝685.2。实施例2.n-苄基氨基甲酸[1-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基羰基氨基]苯基]噻唑-2-基]-4-哌啶基]酯的合成。通过关键中间体16经由相同方法合成以下化合物。n-苄基氨基甲酸[1-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基羰基氨基]苯基]噻唑-2-基]-4-哌啶基]酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.07(s,1h),8.29(d,j＝2.2hz,1h),7.73(t,j＝6.2hz,1h),7.63(dd,j＝2.3,8.5hz,1h),7.39-7.19(m,7h),6.94(s,1h),4.80(td,j＝4.1,8.0hz,1h),4.20(brd,j＝6.1hz,2h),4.14-4.07(m,1h),4.06-3.99(m,1h),3.72(brd,j＝13.6hz,2h),3.29-3.22(m,2h),2.98-2.92(m,1h),2.45-2.41(m,1h),2.33(s,3h),2.22-2.13(m,1h),2.02-1.79(m,3h),1.72-1.56(m,5h),1.20-1.03(m,9h)。esi[m+h]＝685.2。实施例3.n-异丙基氨基甲酸[1-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]-4-哌啶基]酯的合成。流程2：制备化合物23。一般方法a，1-苄基-3-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-(4-羟基-1-哌啶基)噻唑-5-基]苯基]脲。esi[m+h]＝544.1。制备ex.3。向1-苄基-3-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-(4-羟基-1-哌啶基)噻唑-5-基]苯基]脲(50mg，91.96umol，1eq.)在tol.(2ml)中的溶液加入dmap(22.47mg，183.92umol，2eq.)和[异丙基(甲基)-亚氮烷基]甲酮(78.26mg，919.62umol，10eq.)。将混合物在100℃搅拌4hr，然后浓缩。将残余物通过prep-tlc(石油醚/etoac＝1:3)然后通过酸性prep-hplc纯化，以得到n-异丙基氨基甲酸[1-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]-4-哌啶基]酯(28.31mg，99.2％纯度)，为黄色固体。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.29(d,j＝2.0hz,1h),7.71(dd,j＝2.0,8.3hz,1h),7.43(d,j＝8.8hz,1h),7.35(d,j＝3.9hz,5h),7.27(dt,j＝2.7,5.7hz,1h),4.98-4.93(m,1h),4.43(s,2h),3.90-3.59(m,5h),2.19-2.07(m,2h),1.99-1.86(m,2h),1.22(s,9h),1.16(d,j＝6.8hz,6h)。esi[m+h]＝629.1。实施例4.4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(2-吡啶基甲基氨基甲酰基氨基)苯基]噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸异丙酯的合成。流程3：制备化合物45一般方法d，(4-溴-3-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基甲酸4-硝基苯基酯。esi[m+h]＝474.1。制备磺酰胺化合物46的一般方法e。向2-吡啶基甲胺(352mg，3.3mmol，5eq.)和diea(84mg，650umol，1eq.)在dcm(3ml)中的溶液加入n-[4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯(307mg，650umol，1eq.)在dcm(3ml)中的溶液。将混合物在25℃搅拌1hr，然后用dcm(30ml)稀释并用h2o(20mlx2)洗涤。将有机层浓缩并将残余物通过prep-tlc(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化，以得到1-[4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]-3-(2-吡啶基甲基)脲(180mg，粗品)，为黄色固体。esi[m+h]＝441.2/443.2。制备化合物47将1-[4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]-3-(2-吡啶基甲基)脲(140mg，317.21umol，1eq.)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(322.21mg，1.27mmol，4eq.)、pd(dppf)cl2(116.05mg，158.61umol，0.5eq.)和koac(93.39mg，951.64umol，3eq.)在二噁烷(4ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在80℃在n2气氛下搅拌12hr。浓缩混合物并将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1:1)纯化，以得到1-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-(2-吡啶基甲基)脲(50mg，89.37umol，28.17％产率，87.3％纯度)。esi[m+h]＝489.4。制备化合物ex.4的一般方法k。将1-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-(2-吡啶基甲基)脲(26.38mg，54.01umol，1.2eq.)、4-(5-溴噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(15mg，45.01umol，1eq.)、na2co3(9.54mg，90.02umol，2eq.)、kf(7.85mg，135.04umol，3eq.)和pd(pph3)4(5.20mg，4.50umol，0.1eq.)在h2o(0.1ml)/etoh(0.3ml)/tol.(0.3ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在85℃在n2气氛下搅拌12hr。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物通过prep-tlc(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/2)再通过prep-hplc(tfa条件)纯化，以得到4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(2-吡啶基甲基氨基甲酰基氨基)苯基]噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸异丙酯(6.36mg，8.21umol，18.24％产率，94.07％纯度，tfa)，为淡黄色固体。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.75(brd,j＝5.6hz,1h),8.53(brt,j＝7.9hz,1h),8.34(d,j＝2.0hz,1h),8.04(brd,j＝8.1hz,1h),7.92(brt,j＝6.5hz,1h),7.75(s,1h),7.69(dd,j＝2.3,8.4hz,1h),7.39(d,j＝8.3hz,1h),4.94-4.92(m,1h),4.77(s,2h),4.24(brd,j＝13.4hz,2h),3.31-3.25(m,1h),3.02(brs,2h),2.15(brd,j＝11.5hz,2h),1.76(dq,j＝4.2,12.3hz,2h),1.28(d,j＝6.2hz,6h),1.11(s,9h)。esi[m+h]＝615.2。实施例5.4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基]噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酸异丙酯的合成流程4：制备化合物56。一般方法a，4-[5-[4-乙酰氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。esi[m+h]＝538.2。制备磺酰胺化合物57的一般方法c。向4-[5-[4-乙酰氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg，205umol，1eq.)在dcm(2ml)中的溶液加入tfa(1ml)并将混合物在25℃搅拌30min。浓缩混合物以得到n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-(2-哌嗪-1-基噻唑-5-基)苯基]乙酰胺(80mg，183umol，89.4％产率)，为黄色固体。esi[m+h]＝438.2。制备化合物58。一般方法d，4-[5-[4-乙酰氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酸异丙酯。esi[m+h]＝524.1。制备化合物59。一般方法f，4-[5-[4-氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酸异丙酯。esi[m+h]＝482.1。制备化合物ex.5。一般方法d，4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基]噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.22(d,j＝2.1hz,1h),7.56(dd,j＝2.2,8.3hz,1h),7.30(d,j＝8.3hz,1h),7.20(s,1h),4.94-4.81(m,2h),3.61-3.43(m,8h),1.20(dd,j＝6.2,14.5hz,12h),1.07(s,9h)。esi[m+h]＝568.3。实施例6.4-[5-[4-(苄氧基羰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酸异丙酯的合成流程5：制备化合物ex.6。一般方法d，4-[5-[4-(苄氧基羰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.33(d,j＝2.0hz,1h),7.68(dd,j＝2.2,8.4hz,1h),7.45-7.27(m,7h),5.21(s,2h),4.94-4.88(m,1h),3.68-3.51(m,8h),1.27(d,j＝6.4hz,6h),1.19-1.11(m,9h)。esi[m+h]＝616.3。实施例7.反式-n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(环戊氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯的合成。流程6：一般方法b制备磺酰胺化合物83。向(反式-4-(5-溴噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，3.6mmol，2eq.)和n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸异丙酯(800mg，1.8mmol，1eq.)在二噁烷(12ml)和h2o(2ml)中的混合物中加入na2co3(579mg，5.5mmol，3eq.)和pd(dppf)cl2(133mg，182umol，0.1eq.)。将混合物在80℃在n2气氛下搅拌12hr，然后浓缩。将残余物用h2o(5ml)稀释并用乙酸乙酯(5mlx3)萃取，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)纯化，以得到反式-n-[4-[2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙酯(660mg，粗品)，其中60mg通过prep-hplc(柱：ageladurashellc18150x255u；流动相：[水(0.04％nh3h2o)-acn]；b％：60％-90％，10min)纯化，以得到纯化合物83(40.92mg，99.64％纯度)，为白色固体供给。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.06(s,1h),8.32(d,j＝2.1hz,1h),7.70-7.60(m,2h),7.38(d,j＝8.4hz,1h),6.96(s,1h),6.81(brd,j＝7.9hz,1h),4.99-4.87(m,1h),3.27(brs,1h),2.94-2.84(m,1h),2.13(brd,j＝11.7hz,2h),1.90(brd,j＝11.1hz,2h),1.63-1.49(m,2h),1.39(s,9h),1.33(brd,j＝14.4hz,2h),1.28(d,j＝6.4hz,6h),1.07(s,9h)。esi[m+h]＝595.3。制备化合物84。一般方法f，反式-n-[4-[2-(4-氨基环己基)噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙酯。esi[m+h]＝495.2。制备ex.7。一般方法d，反式-n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(环戊氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.04(s,1h),8.29(d,j＝2.2hz,1h),7.61-7.59(m,2h),7.35(d,j＝8.8hz,1h),7.00(brd,j＝7.9hz,1h),6.96-6.93(m,1h),4.96-4.87(m,2h),3.29-3.22(m,1h),2.87(brt,j＝11.8hz,1h),2.10(brd,j＝12.7hz,2h),1.88(brd,j＝12.7hz,2h),1.75(brs,2h),1.61-1.48(m,8h),1.36-1.27(m,2h),1.25(d,j＝6.1hz,6h),1.04(s,9h)。esi[m+na]＝629.3。实施例8.n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基酯的合成。流程7：制备化合物85。一般方法d，反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯。esi[m+h]＝660.2。制备化合物ex.8。一般方法h，n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.38(s,1h),7.80-7.73(m,1h),7.69(dd,j＝2.2,8.4hz,1h),7.40(d,j＝8.3hz,1h),5.05-5.00(m,1h),4.48(brdd,j＝3.0,12.8hz,1h),4.21(brdd,j＝7.2,12.6hz,1h),3.78-3.66(m,2h),3.57-3.46(m,1h),3.22(td,j＝8.3,11.2hz,1h),3.07-3.01(m,3h),2.43-1.99(m,8h),1.98-1.88(m,1h),1.80-1.66(m,2h),1.47(q,j＝12.5hz,2h),1.34(d,j＝6.2hz,6h),1.20-1.12(m,9h)。esi[m+h]＝636.2。实施例9.(3-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-((1s,4r)-4-(((((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯基)氨基甲酸异丙酯的合成。通过关键中间体85经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(甲醇-d4,400mhz):δ＝8.34(d,j＝2.2hz,1h),7.71(s,1h),7.66(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),7.36(d,j＝8.4hz,1h),4.93-5.04(m,1h),4.46(dd,j＝13.0,2.9hz,1h),4.18(dd,j＝13.0,7.1hz,1h),3.64-3.75(m,2h),3.42-3.58(m,1h),3.12-3.25(m,1h),3.00-3.06(m,3h),1.97-2.39(m,8h),1.84-1.96(m,1h),1.64-1.77(m,2h),1.44(q,j＝12.6hz,2h),1.31(d,j＝6.2hz,6h),1.13(s,9h)。esi[m+h]＝636.3。实施例10.反式-n-[4-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯的合成。一般方法b，反式-n-[4-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.24(d,j＝2.4hz,1h),7.72-7.66(m,2h),7.37-7.29(m,5h),7.28-7.21(m,1h),4.40(s,2h),3.39(brt,j＝11.6hz,1h),2.98(tt,j＝3.4,12.1hz,1h),2.25-2.17(m,2h),2.04(brd,j＝11.5hz,2h),1.67(dq,j＝2.9,12.9hz,2h),1.44(s,9h),1.41-1.32(m,2h),1.10(s,9h)。esi[m+h]＝642.3。实施例11.n-[4-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基酯的合成。流程8：制备化合物86。一般方法f，反式-1-[4-[2-(4-氨基环己基)噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]-3-苄基-脲。esi[m+h]＝542.3。制备化合物87。一般方法d，反式-n-[4-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯。制备ex.11。一般方法h，n-[4-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.30(d,j＝2.2hz,1h),7.79(s,1h),7.70(dd,j＝2.3,8.4hz,1h),7.42-7.31(m,5h),7.27(dt,j＝2.6,5.7hz,1h),4.54-4.41(m,3h),4.21(dd,j＝7.1,12.7hz,1h),3.79-3.66(m,2h),3.52(brt,j＝11.6hz,1h),3.26-3.17(m,1h),3.04(s,3h),2.42-1.98(m,8h),1.97-1.87(m,1h),1.80-1.65(m,2h),1.54-1.40(m,2h),1.15(s,9h)。esi[m+h]＝683.3。实施例12.((1r,4s)-4-(5-(4-(3-苄基脲基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基酯的合成通过关键中间体87经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.29(d,j＝2.3hz,1h),7.83-7.74(m,1h),7.73-7.65(m,1h),7.43-7.31(m,5h),7.30-7.22(m,1h),4.55-4.35(m,3h),4.21(brdd,j＝7.1,12.7hz,1h),3.79-3.61(m,2h),3.58-3.42(m,1h),3.23(brs,1h),3.08-3.02(m,3h),2.43-1.98(m,8h),1.97-1.86(m,1h),1.80-1.65(m,2h),1.54-1.39(m,2h),1.19-1.07(m,9h)。esi[m+h]＝683.3。实施例13.(s)-(4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(1-苯基乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸异丙酯的合成。流程9：制备化合物89。一般方法d，4-(异丙氧基羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸酯。制备化合物90的一般方法o。向4-(异丙氧基羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(400mg，1.49mmol，1eq.)在meoh(5ml)中的溶液加入lioh(106.70mg，4.46mmol，3eq.)和h2o(5ml)，并将混合物在50℃搅拌1hr。浓缩混合物以除去meoh，然后用mtbe(10ml*2)萃取。通过添加4nhcl溶液将水相的ph调节至1-2，然后用etoac(10ml*3)萃取。合并的有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩，以得到4-(异丙氧基羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(270mg，粗品)，为黄色固体。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ＝4.86(brd,j＝6.4hz,1h),4.46(brs,1h),2.00-1.80(m,12h),1.23(brd,j＝5.9hz,6h)。制备化合物91的一般方法n向4-(异丙氧基羰基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(270mg，1.06mmol，1eq.)在dcm(5ml)中的溶液加入dmf(7.73mg，105.75umol，0.1eq.)和(cocl)2(201.34mg，1.59mmol，1.5eq.)。将混合物在26℃搅拌0.2hr，然后浓缩。将残余物溶于thf(5ml)中，并逐滴加入在二噁烷(5ml)中的nh3.h2o(741.24mg，5.29mmol，5eq.)。然后将混合物在26℃搅拌0.3hr。浓缩混合物，并用etoac(20ml)稀释并用h2o(10ml)洗涤。有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩，以得到n-(1-氨基甲酰基-4-双环[2.2.2]辛基)氨基甲酸异丙酯，为黄色固体。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ＝5.43(brs,1h),5.17(brs,1h),4.85-4.71(m,1h),4.35(brs,1h),1.82(s,12h),1.13(d,j＝6.2hz,6h)。esi[m+h]＝255.2。制备化合物92的一般方法l向n-(1-氨基甲酰基-4-双环[2.2.2]辛基)氨基甲酸异丙酯(60mg，235.92umol，1eq.)在2-me-thf(2ml)中的溶液加入2,4-双(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫代-1,3,2,4二硫杂二磷杂环丁烷(95.42mg，235.92umol，1eq.)，并将混合物在80℃搅拌0.5hr。将混合物倒入饱和na2co3水溶液(10ml)并用etoac(10ml*3)萃取。合并的有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过prep-tlc(石油醚/乙酸乙酯＝2:3)纯化，以得到n-(1-氨基硫代甲酰基-4-双环[2.2.2]辛基)氨基甲酸异丙酯(30mg，粗品)，为黄色固体。esi[m+h]＝271.1。制备化合物93的一般方法m。向n-(1-氨基硫代甲酰基-4-双环[2.2.2]辛基)氨基甲酸异丙酯(85mg，314.36umol，1eq.)在etoh(2ml)中的溶液加入tsoh.h2o(119.59mg，628.72umol，2eq.)和2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(123.90mg，628.72umol，2eq.)。将混合物在80℃搅拌1hr，然后浓缩并用etoac(30ml)稀释。混合物用饱和na2co3水溶液(10ml*2)洗涤，以及合并的有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过prep-tlc(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，以得到n-(1-噻唑-2-基-4-双环[2.2.2]辛基)氨基甲酸异丙酯(80mg，粗品)，为黄色固体。esi[m+h]＝295.3。制备化合物94。一般方法j，n-[1-(5-溴噻唑-2-基)-4-双环[2.2.2]辛基]氨基甲酸异丙酯。esi[m+h]＝375.2/373.2。制备化合物95。一般方法b，n-[1-[5-[4-氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]-4-双环[2.2.2]辛基]氨基甲酸异丙酯。esi[m+h]＝521.2。制备化合物96。一般方法d，n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)-1-双环[2.2.2]辛基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯。esi[m+h]＝686.4。制备ex.13一般方法e，n-[1-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[[(1s)-1-苯基乙基]氨基甲酰基氨基]苯基]噻唑-2-基]-4-双环[2.2.2]辛基]氨基甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.21(d,j＝2.3hz,1h),7.75(s,1h),7.67(dd,j＝2.3,8.3hz,1h),7.41-7.32(m,5h),7.29-7.23(m,1h),4.99-4.93(m,1h),4.83-4.76(m,1h),2.17-2.08(m,6h),2.07-1.99(m,6h),1.51(d,j＝7.0hz,3h),1.22(brd,j＝6.0hz,6h),1.12(s,9h)。esi[m+h]＝668.3。实施例14.(r)-(4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(1-苯基乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸异丙酯的合成。通过关键中间体96经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.18(d,j＝2.6hz,1h),7.74-7.69(m,1h),7.64(dd,j＝2.2,8.3hz,1h),7.38-7.29(m,5h),7.26-7.19(m,1h),4.92(q,j＝7.0hz,1h),4.82-4.71(m,1h),2.15-2.05(m,6h),2.04-1.95(m,6h),1.48(d,j＝7.0hz,3h),1.20(brd,j＝6.1hz,6h),1.09(s,9h)。esi[m+h]＝668.3。实施例15.(s)-(4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(1-(吡啶-2-基)乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸异丙酯的合成。通过关键中间体96经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.72(d,j＝5.6hz,1h),8.46(t,j＝7.9hz,1h),8.28(d,j＝2.3hz,1h),8.02(d,j＝7.9hz,1h),7.85(t,j＝6.6hz,1h),7.72(s,1h),7.63(dd,j＝2.3,8.4hz,1h),7.35(d,j＝8.4hz,1h),5.13(q,j＝7.1hz,1h),4.84-4.74(m,1h),2.15-2.07(m,6h),2.07-1.98(m,6h),1.65(d,j＝7.1hz,3h),1.22(brd,j＝6.1hz,6h),1.09(s,9h)。esi[m+h]＝669.2。实施例16.(r)-(4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(1-(吡啶-2-基)乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸异丙酯的合成。通过关键中间体96经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.75(d,j＝5.1hz,1h),8.57(dt,j＝1.5,7.9hz,1h),8.29(d,j＝2.2hz,1h),8.11(d,j＝8.1hz,1h),7.98-7.90(m,1h),7.75(s,1h),7.62(dd,j＝2.3,8.3hz,1h),7.36(d,j＝8.4hz,1h),5.15(q,j＝7.1hz,1h),4.84-4.75(m,1h),2.16-2.07(m,6h),2.06-1.97(m,6h),1.67(d,j＝7.2hz,3h),1.22(brd,j＝6.1hz,6h),1.09(s,9h)。esi[m+h]＝669.2。实施例17.n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)-1-双环[2.2.2]辛基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯的合成。流程10：制备化合物ex.17一般方法b，n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)-1-双环[2.2.2]辛基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.33(d,j＝2.0hz,1h),7.74(s,1h),7.66(dd,j＝2.2,8.4hz,1h),7.36(d,j＝8.4hz,1h),5.03-4.91(m,1h),4.78(brd,j＝6.4hz,1h),2.16-2.05(m,6h),2.04-1.95(m,6h),1.31(d,j＝6.4hz,6h),1.20(brd,j＝6.0hz,6h),1.11(s,9h)。esi[m+h]＝607.3。实施例18.(4-(5-(4-(3-苄基脲基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸异丙酯的合成。通过关键中间体94经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.26(d,j＝2.2hz,1h),7.77(s,1h),7.72(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),7.38-7.33(m,5h),7.27(td,j＝2.6,8.6hz,1h),4.80(brd,j＝5.7hz,1h),4.43(s,2h),2.17-2.10(m,6h),2.06-2.00(m,6h),1.25-1.20(m,6h),1.13(s,9h)。esi[m+h]＝654.1。实施例19.(4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(吡啶-2-基甲基)脲基)苯基)噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸异丙酯的合成。通过关键中间体94经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.73(d,j＝5.7hz,1h),8.51(dt,j＝1.3,7.9hz,1h),8.31(d,j＝2.2hz,1h),8.02(d,j＝8.3hz,1h),7.90(t,j＝6.8hz,1h),7.72(s,1h),7.66(dd,j＝2.2,8.3hz,1h),7.35(d,j＝8.3hz,1h),4.75(s,3h),2.15-1.93(m,12h),1.20(brd,j＝6.1hz,6h),1.07(s,9h)。esi[m+h]＝655.3。实施例20.反式-n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙基氨基甲酰基氧基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯的合成。流程11：制备化合物111。向反式-4-羟基环己烷甲酸(1g，6.94mmol，1eq.)在mecn(10ml)中的溶液加入hbtu(2.89g，7.63mmol，1.1eq.)和tea(2.11g，20.81mmol，2.90ml，3eq.)，然后添加nh4cl(742.07mg，13.87mmol，2eq.)，并将混合物在26℃搅拌1hr。再将混合物过滤并干燥以得到反式-4-羟基环己烷甲酰胺(1g，粗品)，为白色固体，其可不经任何纯化即使用。制备化合物112。向反式-4-羟基环己烷甲酰胺(12g，83.81mmol，1eq.)在dcm(150ml)中的溶液加入咪唑(11.41g，167.62mmol，2eq.)和叔丁基-氯-二苯基-甲硅烷(27.64g，100.57mmol，25.83ml，1.2eq.)。将混合物在26℃搅拌12hr，然后倒入1nhcl(200ml)且有机相用饱和na2co3水溶液(100ml)洗涤。有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物用溶液(石油醚：etoac＝10:1，100ml)洗涤然后过滤。将滤饼干燥以得到反式4-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基环己烷甲酰胺(31.5g，粗品)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.72-7.64(m,4h),7.49-7.36(m,6h),3.69-3.55(m,1h),2.21-2.08(m,1h),1.96-1.83(m,2h),1.82-1.69(m,2h),1.50-1.23(m,4h),1.12-0.98(m,9h)。制备化合物113。一般方法l，反式-4-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基环己烷硫代甲酰胺。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.73-7.64(m,4h),7.52-7.36(m,6h),3.73-3.59(m,1h),2.59-2.44(m,1h),1.91(brd,j＝8.3hz,2h),1.80-1.66(m,2h),1.57-1.35(m,4h),1.08-1.04(m,9h)。esi[m+h]＝398.1。制备化合物114。一般方法m，反式-叔丁基-二苯基-(4-噻唑-2-基环己氧基)甲硅烷。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.63-7.55(m,5h),7.42-7.25(m,7h),4.05-3.96(m,1h),2.97(tt,j＝3.7,11.7hz,1h),2.05(dq,j＝3.2,12.5hz,2h),1.84-1.62(m,4h),1.44(tt,j＝2.9,13.5hz,2h),1.01-0.98(m,9h)。esi[m+h]＝422.2。制备化合物114a。一般方法j，反式-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己氧基]-叔丁基-二苯基-甲硅烷(1.8g，粗品)。esi[m+h]＝502.0。制备化合物115。向反式-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己氧基]-叔丁基-二苯基-甲硅烷(1.5g，3.00mmol，1eq.)在thf(10ml)中的溶液加入tbaf(1m，4.49ml，1.5eq.)，并将混合物在26℃搅拌12hr，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20:1-1:1)纯化，以得到反式-4-(5-溴噻唑-2-基)环己醇(500mg，1.91mmol，63.64％产率)，为黄色固体。制备化合物116。向反式-4-(5-溴噻唑-2-基)环己醇(500mg，1.91mmol，1eq.)在dmf(5ml)中的溶液加入2-异氰酸基丙烷(486.93mg，5.72mmol，3eq.)和diea(739.47mg，5.72mmol，3eq.)。将混合物在100℃搅拌40hr，然后倒入h2o(50ml)并用etoac(10ml*3)萃取。合并的有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:1)纯化，以得到反式-n-异丙基氨基甲酸[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]酯(180mg，518.33umol，27.18％产率)，为黄色固体。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ＝7.61(s,1h),3.85-3.64(m,2h),3.15-2.99(m,1h),1.98-1.83(m,6h),1.73(brd,j＝13.5hz,2h),1.14-1.12(m,6h)。esi[m+h]＝347.1/349.1。制备ex.20。一般方法b，反式-n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙基氨基甲酰基氧基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.34(d,j＝2.0hz,1h),7.75(s,1h),7.67(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.37(d,j＝8.4hz,1h),5.05-4.93(m,1h),4.89(brs,1h),3.83-3.64(m,1h),3.15(brs,1h),2.12-1.88(m,6h),1.84-1.64(m,2h),1.31(d,j＝6.2hz,6h),1.19-1.04(m,15h)。esi[m+h]＝581.4。实施例21.异丙基氨基甲酸(1r,4r)-4-(5-(4-(3-苄基脲基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基酯的合成。通过关键中间体116经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.24(d,j＝2.2hz,1h),7.74(s,1h),7.69(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),7.40-7.28(m,5h),7.28-7.17(m,1h),4.89(brs,1h),4.41(s,2h),3.79-3.64(m,1h),3.14(brs,1h),2.04-1.94(m,6h),1.84-1.65(m,2h),1.16-1.08(m,15h)。esi[m+h]＝628.4。实施例22.反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(4-吡啶基甲基氨基甲酰基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯的合成。流程12：制备化合物117。一般方法k，反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.68-7.57(s,1h),7.43(d,j＝2.4hz,1h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),6.82(dd,j＝2.4,8.2hz,1h),4.84-4.77(m,1h),3.44(tt,j＝3.9,11.5hz,1h),2.97(tt,j＝3.6,12.1hz,1h),2.26-2.13(m,2h),2.11-2.02(m,2h),1.67(dq,j＝3.0,12.9hz,2h),1.49-1.32(m,2h),1.22(dd,j＝2.5,6.7hz,6h),1.09(s,9h)。esi[m+h]＝495.2。制备化合物118。一般方法d，反式-n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯。esi[m+h]＝660.1。制备ex.22。一般方法e，反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(4-吡啶基甲基氨基甲酰基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.79(d,j＝6.7hz,2h),8.34(d,j＝2.3hz,1h),8.07(d,j＝6.6hz,2h),7.76(s,1h),7.69(dd,j＝2.3,8.4hz,1h),7.39(d,j＝8.3hz,1h),4.85-4.83(m,1h),4.73(s,2h),3.47(tt,j＝3.6,11.5hz,1h),3.04(tt,j＝3.4,12.0hz,1h),2.30-2.19(m,2h),2.09(brd,j＝10.1hz,2h),1.71(dq,j＝3.0,12.9hz,2h),1.43(dq,j＝3.3,12.6hz,2h),1.24(brd,j＝6.1hz,6h),1.12(s,9h)。esi[m+h]＝629.2。实施例23.((1r,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(4-氟苄基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成通过关键中间体118经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.27(d,j＝2.3hz,1h),7.77(s,1h),7.71(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),7.38(td,j＝2.7,8.6hz,3h),7.12-7.04(m,2h),5.00-4.92(m,1h),4.41(s,2h),3.54-3.41(m,1h),3.05(tt,j＝3.5,12.0hz,1h),2.13-2.05(m,2h),2.05-2.04(m,2h),1.72(dq,j＝3.0,12.8hz,2h),1.43(dq,j＝3.2,12.5hz,2h),1.24(brd,j＝6.1hz,6h),1.14(s,9h)。esi[m+h]＝646.2。实施例24.((1r,4r)-4-(5-(2-(n-异丙基氨磺酰基)-4-(3-((r)-1-苯基乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成通过关键中间体118经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.20(d,j＝2.2hz,1h),7.73(s,1h),7.64(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),7.38-7.29(m,5h),7.26-7.19(m,1h),4.94-4.89(m,1h),4.81(brd,j＝6.2hz,1h),3.44(tt,j＝3.9,11.6hz,1h),3.01(tt,j＝3.5,12.0hz,1h),2.26-2.17(m,2h),2.10-2.01(m,2h),1.68(dq,j＝2.9,12.8hz,2h),1.48(d,j＝7.1hz,3h),1.43-1.33(m,2h),1.21(brd,j＝6.2hz,6h),1.10(s,9h)。esi[m+h]＝642.3。实施例25.((1r,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成。通过关键中间体118经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.84(s,1h),8.74(d,j＝5.7hz,1h),8.60(d,j＝8.2hz,1h),8.30(d,j＝2.2hz,1h),8.04(dd,j＝5.8,7.8hz,1h),7.72(s,1h),7.65(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),7.36(d,j＝8.4hz,1h),4.85-4.77(m,1h),4.60(s,2h),3.44(tt,j＝3.9,11.5hz,1h),3.10-2.93(m,1h),2.28-2.17(m,2h),2.13-2.01(m,2h),1.69(dq,j＝3.0,12.8hz,2h),1.50-1.33(m,2h),1.22(brd,j＝6.2hz,6h),1.09(s,9h)。esi[m+h]＝629.3。实施例26.((1s,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-((s)-1-苯基乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成。通过关键中间体118经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.19(d,j＝2.4hz,1h),7.70(s,1h),7.65(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),7.39-7.30(m,5h),7.26-7.21(m,1h),4.93(q,j＝6.5hz,1h),4.83-4.81(m,1h),3.49-3.40(m,1h),3.05-2.96(m,1h),2.22(brd,j＝11.7hz,2h),2.06(brd,j＝11.5hz,2h),1.73-1.62(m,2h),1.49(d,j＝6.8hz,3h),1.43-1.36(m,2h),1.22(brd,j＝6.0hz,6h),1.10(s,9h)。esi[m+h]＝642.3。实施例27.((1r,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(3-氟苄基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成。通过关键中间体118经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.27(d,j＝2.2hz,1h),7.74(s,1h),7.71(dd,j＝2.3,8.3hz,1h),7.40-7.32(m,2h),7.18(d,j＝7.7hz,1h),7.10(brd,j＝9.9hz,1h),6.99(dt,j＝2.2,8.5hz,1h),4.87(brs,1h),4.44(s,2h),3.47(tt,j＝3.8,11.6hz,1h),3.02(tt,j＝3.5,12.0hz,1h),2.24(brd,j＝12.2hz,2h),2.14-2.04(m,2h),1.71(dq,j＝3.0,12.9hz,2h),1.50-1.36(m,2h),1.24(brd,j＝6.1hz,6h),1.14(s,9h)。esi[m+h]＝646.2。实施例28.((1r,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(2-氟苄基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成。通过关键中间体118经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.23(d,j＝2.2hz,1h),7.71(s,1h),7.68(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),7.41(dt,j＝1.5,7.6hz,1h),7.35(d,j＝8.4hz,1h),7.29(ddt,j＝1.8,5.5,7.7hz,1h),7.15(dt,j＝1.0,7.6hz,1h),7.11-7.05(m,1h),4.81(brs,1h),4.46(s,2h),3.45(tt,j＝3.7,11.6hz,1h),3.00(tt,j＝3.5,12.0hz,1h),2.27-2.18(m,2h),2.06(brd,j＝10.1hz,2h),1.69(dq,j＝3.1,12.9hz,2h),1.46-1.34(m,2h),1.22(brd,j＝6.2hz,6h),1.11(s,9h)。esi[m+h]＝646.2。实施例29.((1r,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(吡啶-2-基甲基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成。通过关键中间体118经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.79-8.73(m,1h),8.56(dt,j＝1.5,7.9hz,1h),8.35(d,j＝2.2hz,1h),8.06(d,j＝8.1hz,1h),7.94(t,j＝6.4hz,1h),7.77(s,1h),7.69(dd,j＝2.3,8.4hz,1h),7.39(d,j＝8.3hz,1h),4.86-4.83(m,1h),4.79(s,2h),3.47(tt,j＝3.9,11.6hz,1h),3.05(tt,j＝3.5,12.0hz,1h),2.29-2.21(m,2h),2.09(brd,j＝10.1hz,2h),1.71(dq,j＝2.9,12.8hz,2h),1.43(dq,j＝3.3,12.6hz,2h),1.24(brd,j＝6.2hz,6h),1.11(s,9h)。esi[m+h]＝629.3。实施例30.((1r,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-((r)-1-(吡啶-2-基)乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成。通过关键中间体118经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.73(d,j＝5.7hz,1h),8.53(dt,j＝1.8,7.9hz,1h),8.28(d,j＝2.2hz,1h),8.08(d,j＝8.3hz,1h),7.94-7.85(m,1h),7.80-7.68(m,1h),7.61(dd,j＝2.2,8.3hz,1h),7.35(d,j＝8.3hz,1h),5.13(q,j＝7.0hz,1h),4.85-4.78(m,1h),3.49-3.39(m,1h),3.08-2.96(m,1h),2.22(brd,j＝12.3hz,2h),2.06(brd,j＝10.1hz,2h),1.76-1.61(m,5h),1.49-1.34(m,2h),1.22(brd,j＝6.1hz,6h),1.14-1.02(m,9h)。esi[m+h]＝643.3。实施例31.((1r,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-((3-氟吡啶-2-基)甲基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成。通过关键中间体118经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.42(d,j＝4.8hz,1h),8.28(d,j＝2.2hz,1h),7.78-7.62(m,3h),7.44(td,j＝4.4,8.5hz,1h),7.38(d,j＝8.4hz,1h),4.86-4.81(m,1h),4.65(s,2h),3.47(ddd,j＝4.0,7.7,11.4hz,1h),3.10-3.00(m,1h),2.25(brd,j＝12.1hz,2h),2.09(brd,j＝10.5hz,2h),1.72(dq,j＝3.0,12.9hz,2h),1.43(dq,j＝3.2,12.6hz,2h),1.24(brd,j＝6.1hz,6h),1.14(s,9h)。esi[m+h]＝647.2。实施例32.((1s,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-((s)-1-(吡啶-2-基)乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成。通过关键中间体118经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.72(d,j＝5.3hz,1h),8.50(dt,j＝1.8,7.9hz,1h),8.27(d,j＝2.2hz,1h),8.05(d,j＝8.3hz,1h),7.88(t,j＝6.6hz,1h),7.72(s,1h),7.61(dd,j＝2.6,8.3hz,1h),7.34(d,j＝8.8hz,1h),5.12(q,j＝7.0hz,1h),4.87-4.68(m,1h),3.51-3.38(m,1h),3.01(tt,j＝3.3,12.0hz,1h),2.21(brd,j＝11.8hz,2h),2.10-1.97(m,2h),1.76-1.57(m,5h),1.48-1.33(m,2h),1.22(d,j＝6.1hz,6h),1.13-1.00(m,9h)。esi[m+h]＝643.3。实施例33.反式-n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸4-哌啶基甲基酯的合成。流程13：制备化合物119。一般方法h，反式-4-[[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酰基氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。esi[m+h]＝736.5。制备ex.33。一般方法c，反式-n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸4-哌啶基甲基酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.37(d,j＝2.2hz,1h),7.78(s,1h),7.68(brd,j＝7.9hz,1h),7.40(d,j＝8.4hz,1h),4.86-4.78(m,1h),4.11(d,j＝6.2hz,2h),3.50-3.39(m,3h),3.11-2.96(m,3h),2.23(brd,j＝12.3hz,2h),2.13-1.98(m,5h),1.70(dq,j＝2.8,12.8hz,2h),1.60-1.34(m,4h),1.22(brd,j＝6.2hz,6h),1.11(s,9h)。esi[m/2+h]＝318.6。实施例34.((1r,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(((((r)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)羰基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成。通过关键中间体118经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.41(d,j＝2.2hz,1h),7.80-7.73(m,2h),7.45(d,j＝8.4hz,1h),4.86-4.81(m,1h),4.67(dd,j＝3.2,12.8hz,1h),4.35(dd,j＝7.1,12.8hz,1h),3.85-3.71(m,2h),3.47(tt,j＝3.9,11.6hz,1h),3.26(td,j＝8.1,11.5hz,1h),3.10(s,3h),3.08-2.98(m,1h),2.46-2.35(m,1h),2.30-2.18(m,3h),2.15-1.95(m,4h),1.72(dq,j＝3.1,12.9hz,2h),1.43(dq,j＝3.3,12.6hz,2h),1.25(brd,j＝6.2hz,6h),1.13(s,9h)。esi[m+h]＝636.3。实施例35.((1s,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(((((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)羰基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成。通过关键中间体118经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.41(d,j＝2.0hz,1h),7.80-7.71(m,2h),7.44(d,j＝8.3hz,1h),4.86-4.79(m,1h),4.67(dd,j＝3.2,13.0hz,1h),4.40-4.31(m,1h),3.87-3.66(m,2h),3.47(tt,j＝3.8,11.6hz,1h),3.26(td,j＝8.3,11.4hz,1h),3.10(s,3h),3.04(tt,j＝3.4,12.0hz,1h),2.48-2.33(m,1h),2.30-2.16(m,3h),2.15-1.92(m,4h),1.72(dq,j＝2.7,12.8hz,2h),1.51-1.36(m,2h),1.25(brd,j＝6.4hz,6h),1.13(s,9h)。esi[m/2+h]＝318.6。实施例36.((1r,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(((((r)-吡咯烷-2-基)甲氧基)羰基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成。通过关键中间体118经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.38(brd,j＝2.2hz,1h),7.75-7.66(m,2h),7.41(d,j＝8.4hz,1h),4.81(brs,1h),4.48(brdd,j＝3.4,12.5hz,1h),4.33(dd,j＝7.8,12.5hz,1h),3.93(dq,j＝3.6,8.0hz,1h),3.49-3.33(m,3h),3.00(ddd,j＝3.5,8.5,12.0hz,1h),2.30-2.18(m,3h),2.10-2.00(m,3h),1.85(qd,j＝8.5,12.9hz,2h),1.74-1.61(m,2h),1.46-1.34(m,2h),1.22(brd,j＝6.2hz,6h),1.09(s,9h)。esi[m/2+h]＝311.6。实施例37.((1s,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(((((s)-吡咯烷-2-基)甲氧基)羰基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成。通过关键中间体118经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.38(d,j＝1.8hz,1h),7.79-7.68(m,2h),7.41(d,j＝8.2hz,1h),4.85-4.78(m,1h),4.49(dd,j＝3.4,12.5hz,1h),4.33(dd,j＝7.9,12.3hz,1h),3.94(dq,j＝3.4,8.0hz,1h),3.49-3.40(m,1h),3.40-3.33(m,2h),3.08-2.97(m,1h),2.31-2.19(m,3h),2.17-2.00(m,4h),1.85(qd,j＝8.5,13.0hz,1h),1.75-1.62(m,2h),1.46-1.35(m,2h),1.22(brd,j＝6.2hz,6h),1.10(s,9h)。esi[m/2+h]＝311.6。实施例38.((1r,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(((氧杂环丁烷-3-基氧基)羰基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成。通过关键中间体118经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(甲醇-d4,400mhz):δ＝8.33(s,1h),7.63-7.72(m,2h),7.38(d,j＝8.4hz,1h),5.50(brt,j＝5.5hz,1h),4.92(t,j＝6.9hz,2h),4.81-4.83(m,1h),4.64-4.73(m,2h),3.44(brt,j＝11.7hz,1h),2.99(brt,j＝11.8hz,1h),2.21(brd,j＝12.3hz,2h),2.06(brd,j＝11.7hz,2h),1.59-1.75(m,2h),1.30-1.47(m,2h),1.21(brd,j＝6.0hz,6h),1.10ppm(s,9h)。esi[m+h]＝595.1。实施例39.(3-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-((1r,4r)-4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯基)氨基甲酸苄基酯的合成。通过关键中间体118经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.36(s,1h),7.75-7.67(m,2h),7.46-7.28(m,6h),5.28-5.14(m,2h),4.85-4.76(m,1h),3.47(brd,j＝11.8hz,1h),3.01(brs,1h),2.23(brd,j＝12.7hz,2h),2.07(brd,j＝14.5hz,2h),1.70(brd,j＝11.0hz,2h),1.40(brd,j＝12.7hz,2h),1.22(brd,j＝6.1hz,6h),1.12(s,9h)。esi[m+h]＝629.2。实施例40.(3-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-((1r,4r)-4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯基)氨基甲酸2-氟苄基酯的合成。通过关键中间体118经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.36(s,1h),7.77-7.63(m,2h),7.52(t,j＝7.0hz,1h),7.44-7.31(m,2h),7.23-7.08(m,2h),5.29(s,2h),4.83(brs,1h),3.46(brd,j＝11.8hz,1h),3.00(brt,j＝11.8hz,1h),2.22(brd,j＝12.7hz,2h),2.07(brd,j＝11.4hz,2h),1.76-1.62(m,2h),1.47-1.35(m,2h),1.22(brd,j＝6.1hz,6h),1.12(s,9h)。esi[m+h]＝647.2。实施例41.(3-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-((1r,4s)-4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯基)氨基甲酸(s)-1-苯基乙基酯的合成。通过关键中间体118经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.35(brs,1h),7.81-7.65(m,2h),7.48-7.36(m,5h),7.31(brd,j＝6.8hz,1h),5.89(brd,j＝6.2hz,1h),4.85(brd,j＝5.5hz,1h),3.47(brs,1h),3.03(brs,1h),2.24(brd,j＝11.2hz,2h),2.08(brd,j＝11.0hz,2h),1.71(q,j＝11.9hz,2h),1.61(brd,j＝6.4hz,3h),1.49-1.37(m,2h),1.24(brd,j＝5.4hz,6h),1.13(s,9h)。esi[m+h]＝643.2。实施例42.(3-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-((1r,4r)-4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯基)氨基甲酸吡啶-2-基甲基酯的合成。通过关键中间体118经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.56(brd,j＝4.5hz,1h),8.38(d,j＝1.8hz,1h),7.94-7.87(m,1h),7.78-7.72(m,2h),7.59(brd,j＝7.8hz,1h),7.44-7.38(m,2h),5.32(s,2h),4.85(td,j＝5.9,12.0hz,1h),3.47(brt,j＝11.8hz,1h),3.07-2.96(m,1h),2.24(brd,j＝12.3hz,2h),2.13-2.04(m,2h),1.77-1.65(m,2h),1.48-1.37(m,2h),1.24(brd,j＝6.1hz,6h),1.14(s,9h)。esi[m+h]＝630.2。实施例43.(3-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-((1r,4r)-4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯基)氨基甲酸(r)-1-苯基乙基酯的合成。通过关键中间体118经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.28(d,j＝2.2hz,1h),7.70-7.57(m,2h),7.47-7.24(m,7h),7.05-6.84(m,2h),5.82(q,j＝6.6hz,1h),4.79-4.65(m,1h),3.35-3.24(m,1h),2.88(tt,j＝3.4,11.9hz,1h),2.11(brd,j＝11.7hz,2h),1.89(brd,j＝9.9hz,2h),1.54(d,j＝6.6hz,5h),1.30(brs,2h),1.14(d,j＝6.2hz,6h),1.08-0.99(m,9h)。esi[m+h]＝643.3。实施例44.反式-n-[4-[2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙酯的合成。流程14：一般方法b，反式-n-[4-[2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.06(s,1h),8.32(d,j＝2.1hz,1h),7.70-7.60(m,2h),7.38(d,j＝8.4hz,1h),6.96(s,1h),6.81(brd,j＝7.9hz,1h),4.99-4.87(m,1h),3.27(brs,1h),2.94-2.84(m,1h),2.13(brd,j＝11.7hz,2h),1.90(brd,j＝11.1hz,2h),1.63-1.49(m,2h),1.39(s,9h),1.33(brd,j＝14.4hz,2h),1.28(d,j＝6.4hz,6h),1.07(s,9h)。esi[m+h]＝595.1。实施例45.((1r,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(吡啶-2-基甲基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成。通过关键中间体82经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.17(d,j＝2.2hz,1h),7.75-7.59(m,2h),7.43-7.22(m,3h),7.21-7.03(m,2h),4.53(m,2h),3.43(brt,j＝11.8hz,1h),2.99(brt,j＝12.1hz,1h),2.22(brd,j＝12.7hz,2h),2.06(brd,j＝10.5hz,2h),1.77-1.60(m,2h),1.58-1.34(m,11h),1.09(s,9h)。esi[m+h]＝643.3。实施例46.n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[3-(异丙氧基羰基氨基)氮杂环丁烷-1-基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯的合成。流程15：制备化合物129。将n-(氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯、氯化氢(72.40mg，346.94umol，1.50eq.)、n-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]乙酰胺(100mg，231.29umol，1eq.)、t-buona(66.68mg，693.87umol，3eq.)、[2-(2-氨基乙基)苯基]-氯-钯、二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(15.88mg，23.13umol，0.1eq.)在叔戊醇(2ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在100℃在n2气氛下搅拌12hr，然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯(20ml)稀释并用h2o(20ml)洗涤。将有机层干燥并浓缩，并将残余物通过prep-tlc(etoac)纯化，以得到n-[1-[5-[4-乙酰氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(46mg，粗品)，为黄色固体。esi[m+h]＝524.3。制备化合物130。一般方法f，5-氨基-2-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)噻唑-5-基]-n-叔丁基-苯磺酰胺。esi[m+h]＝382.0。制备实施例46一般方法d，n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[3-(异丙氧基羰基氨基)氮杂环丁烷-1-基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.35(d,j＝2.0hz,1h),7.67(dd,j＝2.2,8.4hz,1h),7.45-7.32(m,2h),5.04-4.94(m,1h),4.92-4.88(m,1h),4.73-4.63(m,1h),4.56(brt,j＝8.5hz,2h),4.27(brs,2h),1.31(d,j＝6.2hz,6h),1.27-1.19(m,15h)。esi[m+h]＝554.2。实施例47.反式-n-[4-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯的合成流程16：制备化合物131。一般方法f，反式-4-(5-溴噻唑-2-基)环己胺。esi[m+h]＝260.9/262.9。制备化合物132。向氧杂环丁烷-3-醇(1.15g，15.51mmol，3eq.)在dce(10ml)中的溶液加入diea(3.34g，25.84mmol，4.50ml，5eq.)和三光气(1.53g，5.17mmol，1eq.)。将混合物在25-50℃搅拌1hr，然后添加反式-4-(5-溴噻唑-2-基)环己胺(1.35g，5.17mmol，1eq.)、diea(3.34g，25.84mmol，4.50ml，5eq.)在dce(10ml)中的溶液。将混合物在25℃搅拌0.5hr。浓缩混合物并将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至5:1)纯化，以得到反式-n-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯(1.5g，粗品)，为白色固体。esi[m+h]＝363.1/361.1。制备ex.47一般方法k，反式-n-[4-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.23(d,j＝2.2hz,1h),7.71-7.66(m,2h),7.37-7.29(m,5h),7.24(brs,1h),5.40-5.27(m,2h),4.66-4.55(m,3h),4.40(s,2h),3.45(brd,j＝11.0hz,1h),3.00(brt,j＝11.8hz,1h),2.22(brd,j＝13.0hz,2h),2.07(brd,j＝11.2hz,2h),1.74-1.63(m,2h),1.47-1.37(m,2h),1.10(s,9h)。esi[m+h]＝642.3。实施例48.((1r,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-((异丙氧基羰基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯的合成。通过关键中间体132经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.33(d,j＝2.0hz,1h),7.71-7.64(m,2h),7.36(d,j＝8.4hz,1h),5.41-5.27(m,2h),4.98(td,j＝6.4,12.6hz,1h),4.87(brs,1h),4.63-4.56(m,2h),3.45(brd,j＝12.3hz,1h),3.00(brt,j＝12.0hz,1h),2.22(brd,j＝13.0hz,2h),2.11-2.02(m,2h),1.74-1.63(m,2h),1.42(q,j＝12.7hz,2h),1.31(d,j＝6.2hz,6h),1.11(s,9h)。esi[m+h]＝595.3。实施例49.反式-n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯的合成流程17：制备化合物133。一般方法k，反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯。esi[m+h]＝509.0。制备化合物134。一般方法d，反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[(4-硝基苯氧基)羰基氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯。esi[m+h]＝674.2。制备实施例49。一般方法h，反式-n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.39(s,1h),8.28(d,j＝2.2hz,1h),7.71-7.58(m,2h),7.48-7.34(m,2h),6.97(s,1h),5.50-5.39(m,1h),5.32-5.20(m,1h),4.87-4.68(m,4h),4.61-4.36(m,4h),3.30-3.23(m,1h),3.01-2.82(m,1h),2.12(brd,j＝11.7hz,2h),1.90(brd,j＝10.4hz,2h),1.66-1.47(m,2h),1.43-1.26(m,2h),1.04(s,9h)。esi[m+h]＝609.2。实施例50.((1r,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(吡啶-2-基甲基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯的合成。通过关键中间体134经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.49(d,j＝4.8hz,1h),8.25(d,j＝2.2hz,1h),7.82(dt,j＝1.8,7.7hz,1h),7.73-7.63(m,2h),7.45(d,j＝7.9hz,1h),7.38-7.26(m,2h),5.39-5.28(m,1h),4.84(brs,1h),4.70-4.56(m,3h),4.53(s,2h),3.44(brt,j＝12.1hz,1h),3.06-2.92(m,1h),2.22(brd,j＝13.2hz,2h),2.07(brd,j＝11.0hz,2h),1.79-1.60(m,2h),1.50-1.35(m,2h),1.10(s,9h)。esi[m+h]＝643.2。实施例51.((1s,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-((s)-1-苯基乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯的合成。通过关键中间体134经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.19(d,j＝2.2hz,1h),7.70-7.63(m,2h),7.39-7.30(m,5h),7.27-7.20(m,1h),5.35(t,j＝5.7hz,1h),4.92(q,j＝6.8hz,2h),4.84(brs,1h),4.60(t,j＝6.4hz,2h),3.49-3.38(m,1h),3.05-2.95(m,1h),2.22(brd,j＝12.3hz,2h),2.10-2.02(m,2h),1.74-1.61(m,2h),1.49(d,j＝7.1hz,3h),1.45-1.34(m,2h),1.09(s,9h)。esi[m+h]＝656.3。实施例52.((1r,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-((r)-1-苯基乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯的合成。通过关键中间体134经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.19(d,j＝2.2hz,1h),7.75-7.61(m,2h),7.42-7.18(m,6h),5.35(quin,j＝5.7hz,1h),5.01-4.87(m,3h),4.70-4.52(m,2h),3.51-3.38(m,1h),3.06-2.92(m,1h),2.22(brd,j＝11.9hz,2h),2.07(brd,j＝11.7hz,2h),1.77-1.62(m,2h),1.54-1.35(m,5h),1.10(s,9h)。esi[m+h]＝656.2。实施例53.((1r,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(2-氟苄基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯的合成。通过关键中间体134经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.23(d,j＝2.4hz,1h),7.75-7.63(m,2h),7.46-7.24(m,3h),7.20-7.03(m,2h),5.43-5.28(m,1h),4.85(brs,2h),4.67-4.56(m,2h),4.47(s,2h),3.53-3.37(m,1h),3.08-2.93(m,1h),2.29-1.99(m,4h),1.78-1.61(m,2h),1.53-1.35(m,2h),1.11(s,9h)。esi[m+h]＝660.2。实施例54.((1r,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-((r)-1-(2-氟苯基)乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯的合成。通过关键中间体134经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.20(d,j＝2.3hz,1h),7.73-7.65(m,2h),7.45-7.39(m,1h),7.38-7.26(m,2h),7.21-7.04(m,2h),5.37(quin,j＝5.7hz,1h),5.20(q,j＝7.0hz,1h),4.89-4.86(m,2h),4.65-4.59(m,2h),3.52-3.41(m,1h),3.08-2.96(m,1h),2.24(brd,j＝12.2hz,2h),2.13-2.05(m,2h),1.76-1.64(m,2h),1.52(d,j＝7.0hz,3h),1.47-1.39(m,2h),1.12(s,9h)。esi[m+h]＝674.2。实施例55.((1s,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-((s)-1-(2-氟苯基)乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯的合成。通过关键中间体134经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.17(d,j＝2.2hz,1h),7.75-7.59(m,2h),7.43-7.22(m,3h),7.21-7.03(m,2h),5.39-5.28(m,1h),5.17(q,j＝7.0hz,1h),4.90-4.87(m,1h),4.84(s,1h),4.66-4.54(m,2h),3.43(brt,j＝11.8hz,1h),2.99(brt,j＝12.1hz,1h),2.22(brd,j＝12.7hz,2h),2.06(brd,j＝10.5hz,2h),1.77-1.60(m,2h),1.58-1.34(m,5h),1.09(s,9h)。esi[m+h]＝674.2。实施例56.n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[5-(异丙氧基羰基氨基)-3-甲氧基-2-吡啶基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸4-哌啶基甲基酯的合成流程18：制备化合物136。将na(8.75g，380.60mmol，9.02ml，1.51eq.)分部分加入meoh(300ml)并在na溶解后，浓缩混合物至干。将所得灰色固体(naome)加入dmf(300ml)，并在0℃加入3-氯吡啶-2-甲腈(35g，252.61mmol，1eq.)。反应混合物在20℃搅拌12hr，然后用h2o(800ml)稀释并过滤。将滤饼干燥以得到3-甲氧基吡啶-2-甲腈(25g，粗品)，为白色固体。esi[m+h]＝135.1。制备化合物137在0℃下，向3-甲氧基吡啶-2-甲腈(24.5g，182.65mmol，1eq.)在dcm(450ml)中的溶液逐滴加入bu4nno3(83.30g，273.59mmol，1.5eq.)和tfaa(57.54g，273.98mmol，38.11ml，1.5eq.)在dcm(150ml)中的混合物。将混合物在20℃搅拌12hr，然后在0℃下倒入饱和nahco3水溶液(300ml)，并且有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10:1)纯化，以得到3-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-甲腈(27g，粗品)，为白色固体。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.06(d,j＝2.2hz,1h),8.13(d,j＝2.2hz,1h),4.16-4.08(m,3h)。esi[m+h]＝180.1。制备化合物138的一般方法g。向3-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-甲腈(27g，151mmol，1eq.)在thf(100ml)/etoh(500ml)中的溶液加入fe(4g，754mmol，5eq.)以及nh4cl(24.2g，452mmol，3eq.)在h2o(50ml)中的溶液。将混合物在80℃搅拌30min，然后用thf(500ml)稀释并过滤。将滤液浓缩，用h2o(500ml)稀释，然后用dcm(400mlx3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，以得到5-氨基-3-甲氧基-吡啶-2-甲腈(14.5g，粗品)，为淡黄色固体。esi[m+h]＝150.1。制备化合物139。一般方法d，n-(6-氰基-5-甲氧基-3-吡啶基)氨基甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.13(d,j＝2.2hz,1h),7.95(d,j＝1.8hz,1h),5.04-4.95(m,1h),3.96(s,3h),1.31(d,j＝6.2hz,6h)。esi[m+h]＝236.1。制备化合物140。向n-(6-氰基-5-甲氧基-3-吡啶基)氨基甲酸异丙酯(16g，68.02mmol，1eq.)在dmf(200ml)中的溶液加入nahs(19.06g，340.08mmol，5eq.)，然后加入mgcl2(19.43g，204.05mmol，8.37ml，3eq.)。将混合物在25℃搅拌12hr，然后倒入h2o(500ml)，并用dcm(40ml*3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物用溶液(石油醚:etoac＝8:1)洗涤，过滤并将滤饼干燥以得到n-(6-氨基硫代甲酰基-5-甲氧基-3-吡啶基)氨基甲酸异丙酯(21g，粗品)，为黄色固体。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ＝9.92-9.84(m,2h),9.38(brs,1h),8.08(d,j＝1.8hz,1h),7.66(s,1h),4.89(spt,j＝6.3hz,1h),3.74(s,3h),1.24(d,j＝6.1hz,6h)。esi[m+h]＝270.0。制备化合物141。一般方法m，n-(5-甲氧基-6-噻唑-2-基-3-吡啶基)氨基甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.07(s,1h),8.26(d,j＝2.0hz,1h),7.88(d,j＝3.1hz,1h),7.85(d,j＝1.3hz,1h),7.71(d,j＝3.3hz,1h),4.91(spt,j＝6.2hz,1h),3.88(s,3h),1.26(d,j＝6.4hz,6h)。esi[m+h]＝294.1。制备化合物142。一般方法j，n-[6-(5-溴噻唑-2-基)-5-甲氧基-3-吡啶基]氨基甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.17(s,1h),8.28(d,j＝1.8hz,1h),8.08-7.86(m,2h),4.99(brs,1h),3.93(s,3h),1.29(d,j＝6.4hz,6h)。esi[m+h]＝371.8/373.8。制备化合物143。一般方法b，n-[6-[5-[4-乙酰氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]-5-甲氧基-3-吡啶基]氨基甲酸异丙酯。esi[m+h]＝562.0。制备化合物144。一般方法f，n-[6-[5-[4-氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]-5-甲氧基-3-吡啶基]氨基甲酸异丙酯。esi[m+h]＝520.2。制备化合物145。一般方法d，n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[5-(异丙氧基羰基氨基)-3-甲氧基-2-吡啶基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯。esi[m+h]＝685.1。制备化合物146。一般方法h，4-[[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[5-(异丙氧基羰基氨基)-3-甲氧基-2-吡啶基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酰基氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。esi[m+h]＝761.4。制备ex.56一般方法c，n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[5-(异丙氧基羰基氨基)-3-甲氧基-2-吡啶基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸4-哌啶基甲基酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.19-10.10(m,2h),8.35(d,j＝2.1hz,1h),8.30(d,j＝1.8hz,1h),7.89(s,2h),7.68(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.46(d,j＝8.4hz,1h),7.12(brs,1h),4.95(td,j＝6.2,12.5hz,1h),3.98(d,j＝6.5hz,2h),3.93(s,3h),3.00(brd,j＝12.1hz,2h),2.70-2.56(m,2h),1.77(brd,j＝4.0hz,1h),1.67(brd,j＝12.1hz,2h),1.30(d,j＝6.2hz,6h),1.16(brdd,j＝3.4,12.0hz,2h),1.09(s,9h)。esi[m+h]＝661.3。实施例57反式-n-[4-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]-4-氟-噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯的合成。流程19：制备化合物147向反式-n-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸异丙酯(1.50g，4.32mmol，1eq.)在acn(20ml)中的溶液加入1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2]辛烷、二四氟硼酸盐(3.06g，8.64mmol，2eq.)，并将混合物在80℃搅拌12hr。再浓缩混合物并将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至3:1)纯化，以得到反式-n-[4-(5-溴-4-氟-噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸异丙酯(0.2g，547.55umol，12.68％产率)，为黄色胶。esi[m+h]＝365.1/367.1。制备ex.57一般方法b，反式-n-[4-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]-4-氟-噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.24(d,j＝2.0hz,1h),7.67(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.37-7.29(m,5h),7.24(brd,j＝2.6hz,1h),4.82-4.77(m,1h),4.40(s,2h),3.42(brt,j＝11.6hz,1h),2.87(brt,j＝12.0hz,1h),2.20(brd,j＝12.3hz,2h),2.05(brd,j＝11.0hz,2h),1.69-1.57(m,2h),1.43-1.30(m,2h),1.21(brd,j＝5.7hz,6h),1.15(s,9h)。esi[m+h]＝646.2。实施例58((1r,4r)-4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-((异丙氧基羰基)氨基)苯基)-4-氟噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成通过关键中间体147经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.35(s,1h),7.69(brd,j＝8.1hz,1h),7.37(d,j＝8.3hz,1h),5.01(td,j＝6.1,12.4hz,1h),4.83(brs,1h),3.53-3.39(m,1h),2.96-2.85(m,1h),2.23(brd,j＝12.3hz,2h),2.08(brd,j＝10.5hz,2h),1.75-1.60(m,2h),1.47-1.38(m,2h),1.34(d,j＝6.2hz,6h),1.24(brd,j＝6.0hz,6h),1.18(s,9h)。esi[m+h]＝599.2。实施例59反式-n-[6-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸异丙酯的合成流程20：制备化合物149向2-氧代乙酸乙酯(250g，1.22mol，1eq.)在tol.(1.5l)中的溶液加入1,3-丁二烯(92.72g，1.71mol，149.55ml，1.4eq.)和2,6-二叔丁基-4-甲基-苯酚(5.40g，24.49mmol，0.02eq.)。将混合物在高压管中在170℃、1mpa下搅拌8hr，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100:1-10:1)纯化，以得到3,6-二氢-2h-吡喃-2-甲酸乙酯(26g，166.48mmol，13.60％产率)，为黄色油。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ＝5.82-5.74(m,1h),5.71-5.64(m,1h),4.36-4.27(m,1h),4.23-4.12(m,4h),2.39-2.23(m,2h),1.24(t,j＝7.1hz,3h)。制备化合物150一般方法o，3,6-二氢-2h-吡喃-2-甲酸。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ＝5.88(qdd,j＝2.3,5.1,10.2hz,1h),5.80-5.71(m,1h),4.43-4.19(m,3h),2.53-2.31(m,2h)。制备化合物151一般方法n，3,6-二氢-2h-吡喃-2-甲酰胺。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ＝6.50(brs,1h),5.89-5.76(m,1h),5.67(brd,j＝9.8hz,1h),5.50(brs,1h),4.22(brs,2h),3.97(dd,j＝3.9,10.8hz,1h),2.49-2.35(m,1h),2.28-2.09(m,1h)。制备化合物152一般方法l，3,6-二氢-2h-吡喃-2-硫代甲酰胺。esi[m+h]＝144.1。制备化合物153一般方法m，2-(3,6-二氢-2h-吡喃-2-基)噻唑。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.69(d,j＝2.9hz,1h),7.26(d,j＝2.9hz,1h),5.93-5.83(m,1h),5.70-5.63(m,1h),4.86(dd,j＝3.9,9.8hz,1h),4.33(brs,2h),2.61-2.37(m,2h)。esi[m+h]＝168.1。制备化合物154向2-(3,6-二氢-2h-吡喃-2-基)噻唑(13g，77.74mmol，1eq.)在thf(150ml)中的溶液在0℃逐滴加入bh3-me2s(10m，15.55ml，2eq.)，并将混合物在26℃搅拌2hr。再将混合物通过在h2o(150ml)中的naoh(62.19g，1.55mol，20eq.)在0℃缓慢猝灭，然后添加h2o2(264.42g，2.33mol，224.09ml，30％纯度，30eq.)。将混合物在26℃搅拌另外的12hr。将混合物通过饱和na2so3水溶液(1l)猝灭，并用etoac(1l*2)萃取。合并的有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱(石油醚:etoac＝5:1-1:1)纯化，以得到6-噻唑-2-基四氢吡喃-3-醇(7g，粗品)，为黄色固体。esi[m+h]＝186.2。制备化合物155向6-噻唑-2-基四氢吡喃-3-醇(7g，37.79mmol，1eq.)在dcm(100ml)中的溶液在0℃逐滴加入tea(7.65g，75.58mmol，10.52ml，2eq.)和甲磺酰氯(6.49g，56.68mmol，4.39ml，1.5eq.)并将混合物在26℃搅拌2hr。混合物用dcm(100ml)稀释，并用水(200ml)洗涤。有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩，以得到粗品甲磺酸(6-噻唑-2-基四氢吡喃-3-基)酯(7g，粗品)，为黄色油，其可直接使用。向甲磺酸(6-噻唑-2-基四氢吡喃-3-基)酯(7g，26.58mmol，1eq.)在dmf(60ml)中的溶液加入叠氮化钠(8.64g，132.91mmol，5eq.)并将混合物在80℃搅拌12hr，然后倒入饱和na2co3水溶液(500ml)，并用etoac(200ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤并经na2so4干燥，过滤并浓缩，以得到粗品2-(5-叠氮基四氢吡喃-2-基)噻唑(5g，粗品)，为黄色油，其可不经任何纯化即使用。制备化合物156向2-(5-叠氮基四氢吡喃-2-基)噻唑(5g，23.78mmol，1eq.)在thf(80ml)和h2o(40ml)中的溶液加入pph3(9.36g，35.67mmol，1.5eq.)。将混合物在50℃搅拌12hr，然后倒入4nhcl溶液(100ml)并用etoac(50ml*2)萃取。再将水相通过饱和na2co3水溶液碱化直至ph>12，并用溶液(dcm/meoh＝5:1)(100ml*3)萃取。合并的有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩，以得到粗品6-噻唑-2-基四氢吡喃-3-胺(3g，粗品)，为黄色油。esi[m+h]＝185.2。制备化合物157一般方法d，反式-n-(6-噻唑-2-基四氢吡喃-3-基)氨基甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.74(d,j＝3.3hz,1h),7.55(d,j＝3.3hz,1h),4.86-4.77(m,2h),4.64(dd,j＝2.4,10.8hz,1h),4.12(ddd,j＝2.0,4.6,10.8hz,1h),3.75-3.55(m,1h),2.32-2.20(m,1h),2.16-2.03(m,1h),1.81-1.54(m,2h),1.22(brd,j＝6.2hz,6h)。esi[m+h]＝271.2。注：cpd.157通过prep-tlc再通过prep-hplc纯化以分离出其他异构体。制备化合物158一般方法j，反式-n-[6-(5-溴噻唑-2-基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸异丙酯。esi[m+h]＝351.1/349.1。制备化合物ex.59一般方法b，反式-n-[6-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.24(d,j＝2.2hz,1h),7.74(s,1h),7.68(dd,j＝2.2,8.4hz,1h),7.37-7.29(m,5h),7.27-7.19(m,1h),4.84-4.78(m,2h),4.64(dd,j＝2.0,11.0hz,1h),4.40(s,2h),4.12(brdd,j＝3.2,10.7hz,1h),3.69-3.58(m,1h),2.33-2.26(m,1h),2.13(brd,j＝10.4hz,1h),1.82-1.71(m,1h),1.69-1.57(m,1h),1.26-1.19(m,6h),1.10(s,9h)。esi[m+h]＝630.3。制备化合物ex.59a和ex.59bex.59进一步通过sfc分离(条件：仪器：tharsfc80制备型sfc；柱：chiralpakic-h250*30mmi.d.5u；流动相：a为co2以及b为meoh(0.1％nh3.h2o)；梯度：b％＝42％；流速70g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100巴)以得到ex.59a。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.27(d,j＝2.2hz,1h),7.77(s,1h),7.72(dd,j＝2.3,8.3hz,1h),7.40-7.33(m,5h),7.30-7.23(m,1h),4.89-4.79(m,2h),4.67(dd,j＝2.3,11.0hz,1h),4.43(s,2h),4.16(brdd,j＝3.0,10.9hz,1h),3.67(brt,j＝10.9hz,1h),2.33(brdd,j＝2.6,13.1hz,1h),2.16(brd,j＝10.6hz,1h),1.88-1.58(m,2h),1.31-1.22(m,6h),1.13(s,9h)。esi[m+h]＝630.2。ex.59b:1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.25(d,j＝2.2hz,1h),7.76(s,1h),7.70(dd,j＝2.2,8.3hz,1h),7.37(s,1h),7.36-7.31(m,4h),7.28-7.18(m,1h),4.87-4.74(m,1h),4.65(brd,j＝9.2hz,1h),4.41(s,2h),4.19-4.04(m,1h),3.63(brd,j＝10.5hz,1h),3.34(brs,1h),2.31(brd,j＝13.2hz,1h),2.13(brd,j＝10.1hz,1h),1.84-1.72(m,1h),1.71-1.58(m,1h),1.22(d,j＝6.1hz,6h),1.11(s,9h)。esi[m+h]＝630.3。实施例60反式-n-[6-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基]噻唑-2-基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸异丙酯的合成流程21：制备ex.60一般方法b，反式-n-[6-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基]噻唑-2-基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.37(d,j＝2.0hz,1h),7.79(s,1h),7.70(dd,j＝2.4,8.3hz,1h),7.40(d,j＝8.3hz,1h),5.01(spt,j＝6.3hz,1h),4.87-4.79(m,1h),4.68(dd,j＝2.4,11.2hz,1h),4.16(dd,j＝2.9,10.8hz,1h),3.72-3.60(m,1h),3.38-3.34(m,1h),2.39-2.29(m,1h),2.16(brd,j＝12.2hz,1h),1.89-1.74(m,1h),1.72-1.59(m,1h),1.39-1.21(m,12h),1.14(s,9h)。esi[m+h]＝583.3。制备化合物ex.60a和ex.60bex.60进一步通过sfc分离(条件：仪器：tharsfc80制备型sfc；柱：chiralpakic-h250*30mmi.d.5u；流动相：a为co2以及b为meoh(0.1％nh3.h2o)；梯度：b％＝38％；流速：65g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100巴)以得到ex.60a：1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.37(d,j＝2.2hz,1h),7.78(s,1h),7.70(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.40(d,j＝8.3hz,1h),5.05-4.95(m,1h),4.90-4.81(m,1h),4.67(dd,j＝2.4,11.1hz,1h),4.70-4.64(m,1h),4.16(brdd,j＝2.9,10.9hz,1h),3.73-3.62(m,1h),2.33(brdd,j＝2.8,13.2hz,1h),2.16(brd,j＝11.9hz,1h),1.86-1.74(m,1h),1.70-1.61(m,1h),1.34(d,j＝6.2hz,6h),1.25(brd,j＝6.1hz,6h),1.14(s,9h)。esi[m+h]＝583.3。ex.60b：1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.34(d,j＝2.2hz,1h),7.80-7.72(m,1h),7.67(dd,j＝2.0,8.6hz,1h),7.36(d,j＝8.3hz,1h),4.98(spt,j＝6.2hz,1h),4.85-4.75(m,1h),4.65(dd,j＝2.4,11.2hz,1h),4.13(brdd,j＝3.1,11.0hz,1h),3.72-3.56(m,1h),3.33(s,1h),2.30(brdd,j＝2.6,13.2hz,1h),2.13(brd,j＝11.4hz,1h),1.85-1.71(m,1h),1.69-1.57(m,1h),1.31(d,j＝6.1hz,6h),1.27-1.17(m,6h),1.11(s,9h)。esi[m+h]＝583.2。实施例61n-异丙基氨基甲酸[1-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]-4-双环[2.2.2]辛基]酯的合成。流程22：制备化合物160。向4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(0.4g，2.17mmol，1eq.)在dcm(10ml)中的溶液加入tmscl(23.59mg，217.12umol，0.1eq.)和2-异氰酸基丙烷(554.33mg，6.51mmol，3eq.)。将混合物在25℃搅拌12hr，然后用1nhcl(20ml)和饱和na2co3水溶液(20ml)洗涤。有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩，以得到4-(异丙基氨基甲酰基氧基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(0.45g，粗品)，为黄色胶。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ＝4.34(brs,1h),3.72-3.61(m,1h),3.56(s,3h),1.94(brd,j＝7.7hz,6h),1.90-1.81(m,6h),1.08-1.00(m,6h)。esi[m+h]＝269.9。制备化合物161。一般方法o，4-(异丙基氨基甲酰基氧基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ＝4.32(brs,1h),3.71-3.60(m,1h),1.93(brs,6h),1.88(brd,j＝9.3hz,6h),1.05(d,j＝6.5hz,6h)。esi[m+h]＝256.0。制备化合物162。一般方法n，n-异丙基氨基甲酸(1-氨基甲酰基-4-双环[2.2.2]辛基)酯。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ＝5.56-5.31(m,2h),4.34(brs,1h),3.72-3.57(m,1h),1.96(brs,6h),1.97-1.93(m,1h),1.92-1.80(m,6h),1.05(d,j＝6.6hz,6h)。esi[m+h]＝255.3。制备化合物163。一般方法l，n-异丙基氨基甲酸(1-氨基硫代甲酰基-4-双环[2.2.2]辛基)酯。esi[m+h]＝271.3。制备化合物164。一般方法m，n-异丙基氨基甲酸(1-噻唑-2-基-4-双环[2.2.2]辛基)酯。esi[m+h]＝295.0。制备化合物165一般方法j，n-异丙基氨基甲酸[1-(5-溴噻唑-2-基)-4-双环[2.2.2]辛基]酯。esi[m+h]＝372.8/374.8。制备ex.61。一般方法k，n-异丙基氨基甲酸[1-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]-4-双环[2.2.2]辛基]酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.26(d,j＝2.2hz,1h),7.74-7.68(m,2h),7.38-7.32(m,4h),7.30-7.23(m,1h),4.43(s,2h),3.71-3.61(m,1h),2.18(s,12h),1.16-1.09(m,15h)。esi[m+h]＝654.3。实施例62异丙基氨基甲酸4-(5-(2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(吡啶-2-基甲基)脲基)苯基)噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基酯的合成。通过关键中间体165经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.77(brs,1h),8.62-8.52(m,1h),8.34(brs,1h),8.12-8.03(m,1h),7.96(brd,j＝5.5hz,1h),7.79-7.66(m,2h),7.43-7.35(m,1h),4.78(brs,2h),3.67(brdd,j＝6.2,13.0hz,1h),2.19(brs,12h),1.17-1.09(m,15h)。esi[m/2+h]＝328.2。实施例63反式-n-[6-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基]噻唑-2-基]-3-哌啶基]氨基甲酸异丙酯的合成流程23：制备化合物167的一般方法i。向5-羟基吡啶-2-甲酸(60g，431mmol，1eq.)在acoh(200ml)/h2o(600ml)中的溶液在n2下加入湿pd/c(2g，10％含量)。悬浮液在真空下脱气并用h2吹扫几次。混合物在h2(50psi)下在50℃搅拌12hr，然后过滤并浓缩，以得到5-羟基哌啶-2-甲酸(62.61g，粗品)，为黄色油。esi[m+h]＝146.5。制备化合物168向5-羟基哌啶-2-甲酸(62g，427.13mmol，1eq.)和boc2o(102.54g，469.84mmol，107.94ml，1.1eq.)在二噁烷(500ml)中的混合物中加入naoh(34.17g，854.25mmol，2eq.)，并将混合物在25℃搅拌18hr。再浓缩混合物以除去二噁烷，并通过添加1nhcl溶液将ph调节至2-3。水相用2-me-thf(500ml*3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，以得到1-叔丁氧基羰基-5-羟基-哌啶-2-甲酸(40g，粗品)，为黄色油。esi[m+na]＝267.9。制备化合物169一般方法a，5-羟基哌啶-1,2-二甲酸o2-苄基o1-叔丁基酯。esi[m+na+]＝358.0。制备化合物1705-羟基哌啶-1,2-二甲酸o2-苄基o1-叔丁基酯(10g，29.82mmol，1eq.)、tea(3.62g，35.78mmol，4.98ml，1.2eq.)在dcm(100ml)中的混合物在0℃加入甲磺酰氯(4.10g，35.78mmol，2.77ml，1.2eq.)，并将混合物在25℃搅拌1hr。然后将混合物用h2o(50ml)洗涤并将有机层干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝40/1至5:1)纯化，以得到5-甲基磺酰基氧基哌啶-1,2-二甲酸o2-苄基o1-叔丁基酯(9.5g，18.98mmol，63.65％产率，82.6％纯度)，为黄色油。5-甲基磺酰基氧基哌啶-1,2-二甲酸o2-苄基o1-叔丁基酯(9.5g，22.98mmol，1eq.)、nan3(8.96g，137.85mmol，6eq.)在dmf(20ml)中的混合物在100℃搅拌4hr。然后混合物用饱和na2so3水溶液(30ml)猝灭并用etoac(100ml*3)萃取。合并的有机层用盐水(40ml*3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，以得到5-叠氮基哌啶-1,2-二甲酸o2-苄基o1-叔丁基酯(8.82g，粗品)，为黄色油。制备化合物171将5-叠氮基哌啶-1,2-二甲酸o2-苄基o1-叔丁基酯(8g，22.20mmol，1eq.)、三苯基磷烷(8.73g，33.30mmol，1.5eq.)在h2o(50ml)和thf(50ml)中的混合物在45℃搅拌4hr。浓缩混合物以除去thf，并通过添加1nhcl溶液调节ph至2-3。水相用mtbe(30ml)萃取，然后将水相碱化以将ph调节至9，并用etoac(50ml*3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，以得到5-氨基哌啶-1,2-二甲酸o2-苄基o1-叔丁基酯(6g，粗品)，为黄色油。esi[m+h]＝335.2。制备化合物172一般方法d，5-(异丙氧基羰基氨基)哌啶-1,2-二甲酸o2-苄基o1-叔丁基酯。esi[m+h]＝421.2。制备化合物173一般方法o，1-叔丁氧基羰基-5-异丙氧基羰基氧基-哌啶-2-甲酸。esi[m+h]＝331.2。制备化合物174将1-叔丁氧基羰基-5-(异丙氧基羰基氨基)哌啶-2-甲酸(1.3g，3.93mmol，1eq.)、nh4cl(315.73mg，5.90mmol，1.5eq.)、tea(1.19g，11.80mmol，1.64ml，3eq.)和hbtu(1.64g，4.33mmol，1.1eq.)在acn(10ml)中的混合物在25℃搅拌2hr，然后浓缩。然后将混合物倒入h2o(20ml)，并用etoac(20ml*3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。混合物通过prep-hplc(柱：phenomenexgeminic18250*5010u；流动相：[水(0.05％氨水v/v)-acn]；b％：10％-40％，20min)纯化，以得到2-氨基甲酰基-5-(异丙氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，3.01mmol，76.38％产率，99％纯度)，为白色固体。esi[m+h]＝330.2。制备化合物175一般方法l，反式-2-氨基硫代甲酰基-5-(异丙氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。esi[m+h]＝346.1。制备化合物176向反式-2-氨基硫代甲酰基-5-(异丙氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(650mg，1.88mmol，1.0eq.)在tol.(20ml)中的溶液加入缓冲液(784.76mg，2.82mmol，1.5eq.)和2-氯乙醛(3.69g，18.82mmol，3.03ml，10eq.)。将混合物在100℃搅拌1.5hr，然后倒入水(20ml)，并用etoac(10mlx3)萃取。合并的有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过碱性prep-hplc纯化，以得到反式-5-(异丙氧基羰基氨基)-2-噻唑-2-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，216.52umol，11.51％产率)，为黄色固体。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.75(d,j＝3.4hz,1h),7.58(d,j＝2.9hz,1h),5.60(brs,1h),4.95-4.90(m,1h),4.23(brd,j＝14.7hz,1h),3.68(brs,1h),3.11-2.94(m,1h),2.42-2.31(m,1h),2.30-2.17(m,1h),1.93-1.79(m,1h),1.75-1.64(m,1h),1.50(s,9h),1.30-1.23(m,6h)。制备化合物177一般方法j，反式-2-(5-溴噻唑-2-基)-5-(异丙氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。esi[m+h]＝450.2/448.2。制备化合物178一般方法b，反式-2-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基]噻唑-2-基]-5-(异丙氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。esi[m+h]＝682.3。制备ex.63一般方法c，反式-n-[6-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基]噻唑-2-基]-3-哌啶基]氨基甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.40(d,j＝2.0hz,1h),7.86(s,1h),7.65(dd,j＝2.2,8.4hz,1h),7.38(d,j＝8.4hz,1h),5.05-4.94(m,1h),4.85-4.81(m,1h),4.67(dd,j＝2.9,11.9hz,1h),3.92-3.82(m,1h),3.60(brdd,j＝3.6,11.8hz,1h),2.92(t,j＝11.9hz,1h),2.48(brdd,j＝3.2,14.2hz,1h),2.22-2.03(m,2h),1.82-1.70(m,1h),1.32(d,j＝6.4hz,6h),1.24(brd,j＝6.2hz,6h),1.19(s,9h)。esi[m+h]＝582.2。实施例64((3r,6s)-6-(5-(4-(3-苄基脲基)-2-(n-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸异丙酯的合成。通过关键中间体178经由相同方法合成以下化合物。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.30(d,j＝2.2hz,1h),7.86(s,1h),7.66(dd,j＝2.2,8.4hz,1h),7.38-7.20(m,6h),4.85-4.82(m,1h),4.70(dd,j＝3.2,12.0hz,1h),4.42(s,2h),3.93-3.82(m,1h),3.62(brdd,j＝3.5,11.7hz,1h),3.00-2.90(m,1h),2.52-2.44(m,1h),2.23-2.04(m,2h),1.84-1.70(m,1h),1.26-1.21(m,6h),1.18(s,9h)。esi[m+h]＝629.2。实施例65n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[3-(异丙氧基羰基氨基)环丁基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯的合成流程24：制备化合物180向反式-3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷甲酸(500mg，2.32mmol，1eq.)、diea(750.54mg，5.81mmol，1.01ml，2.5eq.)在thf(10ml)中的溶液加入氯甲酸乙酯(277.29mg，2.56mmol，1.1eq.)并将混合物在0℃搅拌1hr。然后将其加入在thf(10ml)和二噁烷(10ml)中的nh3.h2o(1.30g，9.29mmol，1.43ml，25％纯度，4eq.)，并将混合物在25℃搅拌1hr。混合物用1nhcl(20ml)、饱和na2co3水溶液(20ml)洗涤，且有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩，以得到反式-n-(3-氨基甲酰基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.39g，粗品)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.20-7.07(m,2h),6.71(brs,1h),4.09-4.00(m,1h),2.72(brt,j＝9.3hz,1h),2.23(brt,j＝8.7hz,2h),2.01(q,j＝9.8hz,2h),1.34(s,9h)。esi[m+na]＝237.1。制备化合物181一般方法l，反式-n-(3-氨基硫代甲酰基环丁基)氨基甲酸叔丁酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.33(brs,1h),9.02(brs,1h),7.18(brd,j＝5.5hz,1h),4.16-4.03(m,1h),3.33(brs,1h),2.45(brd,j＝12.2hz,2h),2.15(brd,j＝6.5hz,2h),1.37(brs,9h)。制备化合物182。一般方法m，反式-n-(3-噻唑-2-基环丁基)氨基甲酸叔丁酯。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.62(d,j＝3.2hz,1h),7.14(dd,j＝3.3,8.3hz,1h),4.79(brs,1h),4.34(brs,1h),3.47-3.36(m,1h),2.81(brd,j＝8.8hz,1h),2.66(ddd,j＝4.5,7.9,12.8hz,1h),2.46-2.34(m,1h),2.17-2.09(m,1h),1.38(s,9h)。esi[m+h]＝255.3。制备化合物183。一般方法j，反式-n-[3-(5-溴噻唑-2-基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯。esi[m+h]＝335.1/333.1。制备化合物184。一般方法k，反式-n-[3-[5-[4-氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯。esi[m+h]＝481.0。制备化合物185一般方法f，反式-5-氨基-2-[2-(3-氨基环丁基)噻唑-5-基]-n-叔丁基-苯磺酰胺。esi[m+h]＝381.2。制备ex.65。一般方法d，n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[3-(异丙氧基羰基氨基)环丁基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.34(d,j＝1.5hz,1h),7.76-7.65(m,2h),7.38(t,j＝8.5hz,1h),5.04-4.94(m,1h),4.82(brd,j＝6.4hz,1h),4.42-4.32(m,0.5h),4.13(brt,j＝8.0hz,0.5h),3.87-3.78(m,0.5h),3.58-3.48(m,0.5h),2.82(dq,j＝2.6,7.9hz,1h),2.72-2.64(m,1h),2.60-2.50(m,1h),2.34-2.23(m,1h),1.31(d,j＝6.2hz,6h),1.22(brd,j＝6.0hz,6h),1.13(s,9h)。esi[m+h]＝553.4。实施例66a和66b流程25：制备化合物31。向2-溴苯磺酰氯(100.00g，391.36mmol，1.00eq.)在h2so4(1.0l)中的溶液在0℃逐滴加入在h2so4(0.50l)中hno3(79.95g，1.21mol，57.11ml，95％纯度，3.08eq.)的溶液。将混合物在26℃搅拌2hr。tlc(石油醚:etoac＝10:1，rf＝0.40)显示反应完成。将混合物伴随剧烈搅拌缓慢加入冰水(5l)，然后过滤。滤饼用h2o(1lx3)洗涤并干燥，以得到2-溴-5-硝基-苯磺酰氯(105.00g，粗品)，为黄色固体。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ＝8.98(d,j＝2.4hz,1h),8.37(dd,j＝2.5,8.7hz,1h),8.09(d,j＝8.6hz,1h)。制备化合物32。向2-甲基丙-2-胺(200g，2.73mol，287.36ml，3.29eq.)和dmap(10g，81.85mmol，0.1eq.)在dcm(2l)中的混合物中在0℃分部分加入2-溴-5-硝基-苯磺酰氯(250g，831.91mmol，1eq.)。混合物升温至15℃并搅拌1hr。lcms显示反应完成。混合物用hcl(1n，2l),饱和nahco3水溶液(500ml)和盐水(500ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，以得到2-溴-n-叔丁基-5-硝基-苯磺酰胺(240g，粗品)，为灰色固体。esi[m+h]＝336.9/338.9。制备化合物33。向2-溴-n-叔丁基-5-硝基-苯磺酰胺(35g，103.80mmol，1eq.)在dma(300ml)中的溶液加入噻唑(26.51g，311.40mmol，3eq.)、pd(oac)2(2.33g，10.38mmol，0.1eq.)和koac(30.56g，311.40mmol，3eq.)。将混合物在140℃在n2下搅拌16hr。lcms显示反应完成，将混合物倒入水(3l)并过滤。滤饼用水(200mlx3)洗涤，然后干燥，以得到n-叔丁基-5-硝基-2-噻唑-5-基-苯磺酰胺(25.1g，粗品)，为黑棕色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.30(s,1h),8.81(d,j＝2.4hz,1h),8.46(dd,j＝2.4,8.3hz,1h),8.12(s,1h),7.83(d,j＝8.3hz,1h),7.60(s,1h),1.07(s,9h)。esi[m+h]＝342.0。制备化合物34。向n-叔丁基-5-硝基-2-噻唑-5-基-苯磺酰胺(15g，43.94mmol，1eq.)在acoh(200ml)中的溶液加入koac(21.56g，219.68mmol，5eq.)和br2(35.11g，219.68mmol，5eq.)。将混合物在80℃搅拌3hr。lcms显示反应完成，将混合物通过饱和na2co3水溶液(1l)猝灭，并用etoac(300mlx3)萃取。合并的有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩，以得到2-(2-溴噻唑-5-基)-n-叔丁基-5-硝基-苯磺酰胺(18g，粗品)，为绿色固体，其不经任何纯化即使用。制备化合物35。向2-(2-溴噻唑-5-基)-n-叔丁基-5-硝基-苯磺酰胺(8.5g，20.22mmol，1eq.)在etoh(70ml)、thf(40ml)和h2o(20ml)中的溶液加入fe(3.39g，60.67mmol，3eq.)和nh4cl(3.25g，60.67mmol，2.12ml，3eq.)。将混合物在90℃搅拌1hr。lcms显示反应完成。将混合物过滤，将滤液浓缩以除去有机溶剂并用dcm(200mlx2)萃取。有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩，以得到5-氨基-2-(2-溴噻唑-5-基)-n-叔丁基-苯磺酰胺(6g，粗品)，为黄色固体。1hnmr显示结构正确。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.58-7.52(m,1h),7.30(d,j＝2.4hz,1h),7.11(d,j＝8.3hz,1h),6.99(s,1h),6.73(dd,j＝2.4,8.3hz,1h),5.94(s,2h),1.07(s,9h)。esi[m+h]＝390.0/392.0。制备化合物36。一般方法d，n-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯，为dcm溶液。esi[m+h]＝555.0/557.0。制备化合物37。一般方法h，1-苄基-3-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]脲。esi[m+h]＝523.0/525.0。制备化合物38。一般方法b(suzuki反应)，n-[4-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物38)。向化合物17(1eq.)在二噁烷和h2o中的溶液加入pd(dppf)cl2(0.1eq.)、化合物37(0.9eq.)和na2co3(3eq.)。将混合物在80℃在n2下搅拌12hr。lcms显示反应完成。浓缩混合物并将残余物通过prep-tlc(pe/etoac＝1:1)纯化，以得到产物38。esi[m+h]＝640.5。制备化合物39。n-[4-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯。向化合物38(1eq.)和acoh(0.1eq.)在etoac中的溶液加入pd/c(10％纯度，1.00eq.)。混合物在40℃在h2(15psi)下搅拌1hr。lcms显示反应完成，然后将混合物过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1:1)纯化，以得到化合物39。esi[m+h]＝642.5。制备化合物40。一般方法f，1-[4-[2-(4-氨基环己基)噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]-3-苄基-脲。esi[m+h]＝542.5。制备化合物41一般方法d，n-[4-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯，esi[m+h]＝628.3。制备化合物ex.66a和ex.66b。化合物41通过sfc分离(仪器：tharsfc80制备型sfc；柱：chiralpakad-h250*30mmi.d.5u；流动相：a为co2以及b为ipa(0.1％nh3h2o)；梯度：b％＝42％；流速：70g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100巴；循环时间：20min；注入量：每次注入4mg)，然后通过prep-hplc(柱：lunac18100*305u；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：35％-75％，5min)纯化。得到反式-n-[4-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯ex.66a(11.54mg，18.38umol，5.53％产率，100％纯度)和顺式-n-[4-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯ex.66b(9.38mg，14.94umol，4.50％产率，100％纯度)。反式-n-[4-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯，1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.24(d,j＝2.2hz,1h),7.72(s,1h),7.69(dd,j＝2.6,8.3hz,1h),7.37-7.30(m,5h),7.27-7.22(m,1h),4.85-4.78(m,1h),4.41(s,2h),3.50-3.39(m,1h),3.06-2.96(m,1h),2.22(brd,j＝11.8hz,2h),2.07(brd,j＝10.1hz,2h),1.76-1.62(m,2h),1.41(dq,j＝3.1,12.7hz,2h),1.22(brd,j＝6.1hz,6h),1.11(s,9h)。esi[m+h]＝628.2。顺式-n-[4-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.25(d,j＝2.2hz,1h),7.74(s,1h),7.70(dd,j＝2.2,8.3hz,1h),7.38-7.30(m,5h),7.28-7.22(m,1h),4.82(brd,j＝6.1hz,1h),4.41(s,2h),3.74(brs,1h),3.20-3.13(m,1h),2.03-1.95(m,4h),1.86-1.72(m,4h),1.23(d,j＝6.1hz,6h),1.12(s,9h)。esi[m+h]＝628.2。实施例67a和67b流程26：制备化合物42。一般方法d，n-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙酯。esi[m+h]＝476.0/478.0。制备化合物43一般方法b，n-[4-[2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烯-1-基]噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙酯。esi[m+h]＝593.3。制备化合物44。一般方法i，n-[4-[2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙酯。esi[m+h]＝595.3。制备化合物45。一般方法f，n-[4-[2-(4-氨基环己基)噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙酯。esi[m+h]＝495.2。制备化合物46。一般方法d，n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯。esi[m+h]＝581.2。制备ex.67a和ex.67b。化合物46通过sfc分离(仪器：tharsfc80制备型sfc；柱：chiralpakad-h250*30mmi.d.5u；流动相：a为co2以及b为ipa(0.1％nh3h2o)；梯度：b％＝30％；流速：70g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100巴；循环时间：8min；注入量：每次注入3mg)；然后通过prep-hplc(柱：ageladurashellc18150*255u；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：55％-85％，12min)纯化，得到反式-n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯ex.67a(5.76mg，100％纯度)和顺式-n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯ex.67b(3.95mg，100％纯度)，为淡黄色固体。反式-n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯(化合物s12)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.37(d,j＝2.3hz,1h),7.75(s,1h),7.69(dd,j＝2.2,8.4hz,1h),7.40(d,j＝8.3hz,1h),5.01(td,j＝6.3,12.5hz,1h),4.86-4.82(m,1h),3.52-3.42(m,1h),3.04(tt,j＝3.5,12.0hz,1h),2.35-2.19(m,2h),2.15-1.99(m,2h),1.72(dq,j＝3.0,12.9hz,2h),1.43(dq,j＝3.3,12.6hz,2h),1.34(d,j＝6.2hz,6h),1.25(brd,j＝6.1hz,6h),1.14(s,9h)。esi[m+h]＝581.2。顺式-n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯(化合物s13)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.37(d,j＝2.2hz,1h),7.76(s,1h),7.70(dd,j＝2.2,8.3hz,1h),7.40(d,j＝8.3hz,1h),5.01(td,j＝6.3,12.5hz,1h),4.84(brs,1h),3.77(brs,1h),3.23-3.15(m,1h),2.05-1.98(m,4h),1.89-1.72(m,4h),1.34(d,j＝6.2hz,6h),1.25(d,j＝6.1hz,6h),1.16(s,9h)。esi[m+h]＝581.2。实施例68n-[1-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸异丙酯的合成。流程27：制备化合物24。将1-苄基-3-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]脲(0.06g，114.62umol，1.0eq.)、n-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，199.72umol，1.74eq.)、xantphos(6.63mg，11.46umol，0.1eq.)、pd(oac)2(2.57mg，11.46umol，0.1eq.)和cs2co3(112.04mg，343.86umol，3.0eq.)在acn(3ml)中的混合物在n2下加热至80℃持续12hr。lcms显示反应完成，并浓缩混合物。将残余物通过prep-tlc(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，以得到n-[1-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(0.03g，粗品)，为黄色固体。esi[m+h]＝643.1。制备化合物25。将n-[1-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，46.67umol，1.0eq.)溶于hcl/meoh(4m，1ml)，并将混合物在20℃搅拌0.5hr。lcms显示反应完成，并浓缩混合物，以得到1-[4-[2-(4-氨基-1-哌啶基)噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]-3-苄基-脲(27mg，粗品，hcl盐)，为黄色固体。esi[m+h]＝543.2。制备ex.68。一般方法d，n-[1-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.24(d,j＝2.2hz,1h),7.69(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),7.39(d,j＝8.4hz,1h),7.36-7.19(m,6h),4.82-4.73(m,1h),4.40(s,2h),3.92(brd,j＝13.7hz,2h),3.75-3.68(m,1h),3.43(brt,j＝11.0hz,2h),2.10-2.02(m,2h),1.71-1.60(m,2h),1.22(brd,j＝6.2hz,6h),1.18(s,9h)。esi[m+h]＝629.2。实施例69n-[1-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基]噻唑-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸异丙酯的合成。流程28：制备化合物26。一般方法d，n-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙酯。esi[m+h]＝478.0/476.0。制备化合物27。向n-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙酯(0.05g，104.95umol，1.0eq.)在mecn(2ml)中的溶液加入cs2co3(102.59mg，314.86umol，3.0eq.)、ki(17.42mg，104.95umol，1.0eq.)和n-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(105.10mg，524.76umol，5.0eq.)。将混合物在95℃搅拌12hr，然后浓缩。将残余物通过prep-tlc(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝4:3)纯化，以得到n-[4-[2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-哌啶基]噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸酯(0.025g，粗品)，为白色固体。esi[m+h]＝596.2。制备化合物28。将n-[4-[2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-哌啶基]噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙酯(0.025g，41.96umol，1.0eq.)溶于hcl/meoh(4m，1.5ml)并将混合物在20℃搅拌0.5hr。lcms显示反应完成，并浓缩混合物，以得到n-[4-[2-(4-氨基-1-哌啶基)噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸酯(0.02g，粗品，hcl盐)，为白色固体。esi[m+h]＝496.2。制备ex.69。一般方法d，n-[1-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基]噻唑-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸异丙酯。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.35(s,1h),7.66(brd,j＝8.4hz,1h),7.42(d,j＝8.4hz,1h),7.31(s,1h),4.98(td,j＝6.2,12.5hz,1h),4.84-4.77(m,1h),3.93(brd,j＝13.5hz,2h),3.77-3.67(m,1h),3.44(brt,j＝12.3hz,2h),2.06(brdd,j＝3.1,13.2hz,2h),1.71-1.61(m,2h),1.31(d,j＝6.4hz,6h),1.23(brd,j＝6.2hz,6h),1.19(s,9h)。esi[m+h]＝582.2。实施例70反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[(2-氟苯基)甲氧基羰基氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯的合成。流程29：制备化合物2。向反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸(65.0g，267.2mmol，1.0eq.)、nh4cl(21.4g，400.7mmol，1.5eq.)和tea(801.5mmol，111.6ml，3eq.)在mecn(1.3l)中的混合物加入hbtu(111.5g，293.9mmol，1.1eq.)，并将混合物在25℃搅拌3hr。将混合物过滤，然后将滤饼用石油醚(200ml)洗涤并干燥以得到反式-n-(4-氨基甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(140g，粗品，2批)，为白色固体。1hnmr(甲醇-d4,400mhz)δ＝3.25-3.34(m,1h),2.14(tt,j＝12.3,3.5hz,1h),1.83-1.99(m,4h),1.52(qd,j＝13.1,2.9hz,2h),1.42(s,9h),1.21(qd,j＝12.7,3.5hz,2h)。制备化合物3。将反式-n-(4-氨基甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(90.0g，371.4mmol，1.0eq.)、na2co3(39.4g，371.4mmol，1.0eq.)和lawesson氏试剂(82.6g，204.3mmol，0.55eq.)在2-me-thf(600ml)中的混合物在80℃搅拌2hr，然后将反应混合物倒入h2o(200ml)。水相用etoac(500mlx2)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，以得到反式-n-(4-氨基硫代甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(180g，粗品，2批)，为白色固体。1hnmr(甲醇-d4,400mhz)δ＝3.35-3.46(m,1h),2.87-3.00(m,1h),2.09-2.20(m,2h),1.99-2.09(m,2h),1.54-1.68(m,2h),1.26-1.45(m,2h),1.14-1.25(m,9h)。制备化合物4。将反式-n-(4-氨基硫代甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(180.0g，696.7mmol，1.0eq.)、2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(137.3g，696.7mmol，1.0eq.)和tsoh.h2o(265g，1.4mol，2eq.)在etoh(2.0l)中的混合物在80℃搅拌6hr。然后将混合物冷却至rt并用饱和na2co3水溶液调节至ph＝9，并添加boc2o(152g，696.7mmol，1eq.)。将混合物在30℃搅拌3hr，然后浓缩并用h2o(2l)稀释。混合物用etoac(800mlx3)萃取，且合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物用石油醚(1.5l)磨碎，以得到反式-n-(4-噻唑-2-基环己基)氨基甲酸叔丁酯(70g，247.87mmol，35.58％产率)，为白色固体。1hnmr(甲醇-d4,400mhz)δ＝7.67(d,j＝3.1hz,1h),7.44(d,j＝3.5hz,1h),3.33-3.44(m,1h),2.93-3.06(m,1h),2.12-2.21(m,2h),2.00-2.09(m,2h),1.57-1.71(m,2h),1.41-1.48(m,9h),1.29-1.38(m,1h),1.13-1.28(m,1h)。制备化合物5。将反式-n-(4-噻唑-2-基环己基)氨基甲酸叔丁酯(68g，240.8mmol，1eq.)和nbs(47.1g，264.9mmol，1.1eq.)在dmf(500ml)中的混合物在25℃搅拌10hr，然后倒入h2o(2l)，并用etoac(500mlx3)萃取。合并的有机层用盐水(300mlx5)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝20:1至10:1)纯化，以得到反式-n-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(78g，粗品)，为黄色固体。esi[m+h]＝363.0/361.0。制备化合物6。将反式-n-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(50g，138.4mmol，1eq.)在hcl/meoh(4m，700ml)中的混合物在25℃搅拌0.5hr，然后浓缩，以得到反式-4-(5-溴噻唑-2-基)环己胺(45g，粗品，hcl盐)，为黄色固体。esi[m+h]＝263.0/261.0。制备化合物7。向反式-4-(5-溴噻唑-2-基)环己胺(45g，hcl盐，172.3mmol，1eq.)、吡啶(61.5mmol，69.5ml，5eq.)和dmap(4.2g，34.5mmol，0.2eq.)在dcm(300ml)中的溶液在0℃逐滴加入氯甲酸异丙酯(258.5mmol，35.9ml，1.5eq.)。将混合物在25℃搅拌0.5hr，然后用hcl(1n，1l)和饱和na2co3水溶液(1l)洗涤。有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝15:1至10:1)纯化，以得到反式-n-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸异丙酯(37g，106.55mmol，61.84％产率)，为黄色固体。1hnmr(甲醇-d4,400mhz)δ＝7.60(s,1h),4.81(dt,j＝12.2,6.2hz,1h),3.41(tt,j＝11.6,4.0hz,1h),2.88-3.00(m,1h),2.10-2.20(m,2h),1.98-2.07(m,2h),1.55-1.68(m,2h),1.30-1.43(m,2h),1.21(brd,j＝6.2hz,6h)。制备化合物8。将反式-n-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸异丙酯(16.2g，46.7mmol，1eq.)、5-氨基-n-叔丁基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(19.9g，56.1mmol，1.2eq.)、kf(4.1g，70.1mmol，1.5eq.)、na2co3(14.9g，140.2mmol，3eq.)和pd(pph3)4(1.6g，1.4mmol，0.03eq.)在甲苯(150ml)、etoh(150ml)和h2o(50ml)中的混合物在80℃在n2气氛下搅拌6hr。将反应混合物浓缩，且残余物用h2o(100ml)稀释并用etoac(100mlx2)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝20:1至1:1)纯化，以得到反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(13g，26.3mmol，56.2％产率)，为白色固体。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.65-7.60(m,1h),7.43(d,j＝2.2hz,1h),7.13(d,j＝8.3hz,1h),6.83(dd,j＝2.6,8.3hz,1h),4.81(brs,1h),3.76-3.71(m,1h),3.05-2.86(m,1h),2.20(brd,j＝12.3hz,2h),2.06(brd,j＝10.5hz,2h),1.75-1.60(m,2h),1.47-1.34(m,2h),1.22(brd,j＝6.1hz,6h),1.09(s,9h)。制备化合物9。向反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(250mg，505.4umol，1eq.)在dcm(4ml)中的溶液加入dmap(6.2mg，50.5umol，0.1eq.)、吡啶(120mg，1.5mmol，3eq.)和氯甲酸(4-硝基苯基)酯(153mg，758umol，1.5eq.)。将混合物在25℃搅拌0.5hr并直接用于下一步。esi[m+h]＝660.2。制备化合物ex.70。向(2-氟苯基)甲醇(45.9mg，363.8umol，3eq.)和diea(47mg，363.8umol，3eq.)在mecn(1ml)中的溶液加入上述溶液(1ml)。将混合物在80℃搅拌1hr，然后浓缩，并将残余物通过prep-hplc(柱：watersxbridge150*255u；流动相：[水(10mmnh4hco3)-acn]；b％：42％-72％，12min)纯化，以得到反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[(2-氟苯基)甲氧基羰基氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(16.34mg，25.26umol，20.83％产率，100％纯度)，为黄色固体。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.36(s,1h),7.77-7.63(m,2h),7.52(t,j＝7.0hz,1h),7.44-7.31(m,2h),7.23-7.08(m,2h),5.29(s,2h),4.83(brs,1h),3.46(brd,j＝11.8hz,1h),3.00(brt,j＝11.8hz,1h),2.22(brd,j＝12.7hz,2h),2.07(brd,j＝11.4hz,2h),1.76-1.62(m,2h),1.47-1.35(m,2h),1.22(brd,j＝6.1hz,6h),1.12(s,9h)。esi[m+h]＝647.2。实施例71反式-n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸[(1s)-1-苯基乙基]酯的合成。流程30：制备ex.71。向(1s)-1-苯基乙醇(29.6mg，242.5umol，2eq.)和diea(47mg，363.8umol，3eq.)在mecn(2ml)中的溶液加入反式-n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯(80mg，121.25umol，1eq.)在dcm(1ml)中的溶液。将混合物在80℃搅拌1hr，然后浓缩，并将残余物通过prep-hplc(柱：nano-microunisil5-100c18ultra100*250mm5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：55％-80％，11min)纯化，以得到反式-n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸[(1s)-1-苯基乙基]酯(12.19mg，18.77umol，15.48％产率，99％纯度)，为白色固体。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.35(brs,1h),7.81-7.65(m,2h),7.48-7.36(m,5h),7.31(brd,j＝6.8hz,1h),5.89(brd,j＝6.2hz,1h),4.85(brd,j＝5.5hz,1h),3.47(brs,1h),3.03(brs,1h),2.24(brd,j＝11.2hz,2h),2.08(brd,j＝11.0hz,2h),1.71(q,j＝11.9hz,2h),1.61(brd,j＝6.4hz,3h),1.49-1.37(m,2h),1.24(brd,j＝5.4hz,6h),1.13(s,9h)。esi[m+h]＝643.2。实施例72n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸酯的合成。流程31：制备ex.72。向2-吡啶基甲醇(26.5mg，242.5umol，2eq.)和diea(47mg，363.8umol，3eq.)在mecn(2ml)中的溶液加入反式-n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯(80mg，121.3umol，1eq.)在dcm(1ml)中的溶液。将混合物在80℃搅拌1hr，然后浓缩，并将残余物通过prep-hplc(柱：watersxbridge150*255u；流动相：[水(0.04％nh3h2o+10mmnh4hco3)-acn]；b％：35％-65％，10min)纯化，以得到反式-n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸2-吡啶基甲基酯(18.59mg，28.82umol，23.77％产率，97.65％纯度)，为淡黄色固体。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.56(brd,j＝4.5hz,1h),8.38(d,j＝1.8hz,1h),7.94-7.87(m,1h),7.78-7.72(m,2h),7.59(brd,j＝7.8hz,1h),7.44-7.38(m,2h),5.32(s,2h),4.85(td,j＝5.9,12.0hz,1h),3.47(brt,j＝11.8hz,1h),3.07-2.96(m,1h),2.24(brd,j＝12.3hz,2h),2.13-2.04(m,2h),1.77-1.65(m,2h),1.48-1.37(m,2h),1.24(brd,j＝6.1hz,6h),1.14(s,9h)。esi[m+h]＝630.2。实施例73反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[(4-羟基苯基)甲基氨基甲酰基氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯的合成。流程32：制备ex.73。向4-(氨基甲基)苯酚(74.7mg，606.5umol，3eq.)和diea(78.4mg，606.5umol，3eq.)在dcm(2ml)中的溶液加入在dcm(2ml)中的反式-n-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯(133.4mg，202.2umol，1eq.)。将混合物在25℃搅拌1hr，然后浓缩，并将残余物通过prep-hplc(tfa条件)纯化，以得到反式-n-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[(4-羟基苯基)甲基氨基甲酰基氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(23.56mg，35.99umol，17.80％产率，98.357％纯度)，为白色固体。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.24(d,j＝2.2hz,1h),7.77(s,1h),7.69(dd,j＝2.2,8.3hz,1h),7.36(d,j＝8.3hz,1h),7.16(d,j＝8.8hz,2h),6.75(d,j＝8.3hz,2h),4.85-4.74(m,1h),4.30(s,2h),3.45(s,1h),3.15-2.97(m,1h),2.23(brd,j＝12.3hz,2h),2.08(brd,j＝13.2hz,2h),1.79-1.63(m,2h),1.48-1.34(m,2h),1.22(brd,j＝6.1hz,6h),1.12(s,9h)。esi[m+h]＝644.2。实施例74反式-n-[4-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)氨磺酰基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯的合成。流程33：制备化合物11。向2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(3g，33.7mmol，5.1eq.)和dmap(80mg，654.8umol，0.98eq.)在dcm(50ml)中的混合物加入2-溴-5-硝基-苯磺酰氯(2g，6.66mmol，1eq.)。将混合物在20℃搅拌30min，然后用1nhcl(20ml)和饱和nahco3水溶液(20ml)洗涤。有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩，以得到2-溴-n-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-5-硝基-苯磺酰胺(1.7g，4.8mmol，72.3％产率)，为黄色胶。esi[m+h]＝355.0/353.0。制备化合物12。将2-溴-n-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-5-硝基-苯磺酰胺(1.7g，4.8mmol，1eq.)、fe(1.5g，26.9mmol，5.6eq.)和nh4cl(800mg，14.9mmol，3.1eq.)在etoh(15ml)/h2o(7.5ml)/thf(7.5ml)中的混合物在80℃搅拌2hr。将反应混合物浓缩以除去etoh，用h2o(100ml)稀释并用etoac(100mlx3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝100:1至1:1)纯化，以得到5-氨基-2-溴-n-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯磺酰胺(1.1g，3.4mmol，70.7％产率)，为淡黄色固体。esi[m+h]＝325.0/323.0。制备化合物13。将5-氨基-2-溴-n-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯磺酰胺(400mg，1.24mmol，1eq.)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(942.8mg，3.7mmol，3eq.)、pd(dppf)cl2(90.6mg，123.8umol，0.1eq.)和koac(364.4mg，3.7mmol，3eq.)在二噁烷(4ml)中的混合物在80℃在n2气氛下搅拌12hr，然后浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝50:1至3:1)纯化，以得到5-氨基-n-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(201mg，粗品)，为白色固体。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.28(d,j＝2.4hz,1h),6.75(dd,j＝6.4hz,1h),3.35(s,2h),1.36(s,12h),1.10(s,6h)。制备化合物14。将5-氨基-n-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(140.7mg，380.1umol，1.2eq.)、反式-n-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸异丙酯(110mg，316.7umol，1eq.)、na2co3(100.7mg，950.3umol，3eq.)、kf(27.6mg，475.1umol，1.5eq.)和pd(pph3)4(36.6mg，31.7umol，0.1eq.)在甲苯(1ml)/etoh(1ml)/h2o(0.3ml)中的混合物在80℃在n2气氛下搅拌12hr。将反应混合物浓缩，用h2o(10ml)稀释并用etoac(10mlx2)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过prep-tlc(sio2，乙酸乙酯)纯化，以得到反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)氨磺酰基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(117mg，粗品)，为黄色固体。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.63(d,j＝7.0hz,1h),7.44(d,j＝2.2hz,1h),7.15(d,j＝8.3hz,1h),6.83(dd,j＝2.4,8.1hz,1h),4.85-4.78(m,1h),3.50-3.39(m,1h),3.25(s,2h),3.03-2.91(m,1h),2.21(brt,j＝6.1hz,2h),2.12-2.00(m,2h),1.75-1.60(m,2h),1.45-1.33(m,2h),1.28-1.19(s,6h),1.03(s,6h)。制备化合物15。向反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)氨磺酰基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(90mg，176.3umol，1eq.)在dcm(1ml)中的溶液加入tea(53.5mg，528.7umol，3eq.)、dmap(2.2mg，17.6umol，0.1eq.)和tbscl(66.4mg，440.6umol，2.5eq.)。将混合物在30℃搅拌12hr，然后浓缩。将残余物通过prep-tlc(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，以得到反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1,1-二甲基-乙基]氨磺酰基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(120mg，粗品)，为淡黄色固体。esi[m+h]＝625.2。制备化合物16。向反式-n-[4-[5-[4-氨基-2-[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1,1-二甲基-乙基]氨磺酰基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(90mg，144umol，1eq.)在dcm(1ml)中的溶液加入dmap(1.8mg，14.4umol，0.1eq.)、吡啶(34.2mg，432umol，3eq.)和氯甲酸(4-硝基苯基)酯(43.5mg，216umol，1.5eq.)。将混合物在25℃搅拌0.5hr，且不经进一步的纯化直接用于下一步。esi[m+h]＝790.3。制备化合物17。向苯甲胺(36mg，336umol，3eq.)在dcm(1ml)中的溶液加入反式-n-[3-[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1,1-二甲基-乙基]氨磺酰基]-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯(88.5mg，112umol，1eq.)在dcm(1ml)中的溶液，并将混合物在25℃搅拌0.5hr。反应混合物用h2o(10ml)稀释并用etoac(10mlx2)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过prep-tlc(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，以得到反式-n-[4-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1,1-二甲基-乙基]氨磺酰基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(93mg，粗品)，为黄色胶。esi[m+h]＝758.4。制备ex.74。将反式-n-[4-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1,1-二甲基-乙基]氨磺酰基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(84.9mg，112umol，1eq.)在acoh(0.5ml)/thf(0.5ml)/h2o(0.5ml)中的混合物在80℃搅拌0.5hr。然后浓缩混合物，并将残余物通过prep-hplc(tfa条件)纯化，以得到反式-n-[4-[5-[4-(苄基氨基甲酰基氨基)-2-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)氨磺酰基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(5.86mg，9.10umol，8.13％产率，100％纯度)，为黄色固体。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.25(d,j＝2.6hz,1h),7.81-7.66(m,2h),7.40-7.30(m,5h),7.28-7.22(m,1h),4.82(td,j＝6.0,12.5hz,1h),4.41(s,2h),3.45(brt,j＝11.6hz,1h),3.28(s,2h),3.00(brt,j＝11.8hz,1h),2.23(brd,j＝13.2hz,2h),2.11-2.00(m,2h),1.77-1.60(m,2h),1.48-1.32(m,2h),1.22(brd,j＝6.1hz,6h),1.05(s,6h)。esi[m+h]＝644.3。实施例75：化合物的初步筛选1.背景初步筛选是表型筛选，其利用aid和rad51之间的合成致死相互作用来鉴定既有效又中靶的化合物。表达aid的细胞依赖于rad51来存活；在aid阳性细胞中抑制rad51产生细胞毒性作用。基于这样的作用，鉴定了在aid阳性细胞中有效而在aid阴性细胞中效力明显较低的化合物。2.材料和用品该实验所需的塑料制品和消耗品包括：细胞培养基、蒸发缓冲培养基、100％dmso、96孔u型底无菌培养板、250ml瓶、1.5ml不透明的琥珀色epi管、epi管架、300ml储液器、25ml储液器、25ml血清移液管吸头、5ml血清移液管吸头、p1000移液管吸头和p200移液管吸头。该实验所需的设备包括：viaflo384液体处理器、eppendorf血清移液管、eppendorfp1000移液管和eppendorfp200移液管。daudi细胞培养和wi-38细胞培养也是该实验所需的。最后，需要待测试的化合物(例如，本发明的化合物)。3.程序所有步骤都在生物安全柜内的无菌环境中进行。第一步是在daudi细胞系(aid阳性)中建立细胞杀伤试验。通过在板盖的右上角写上实验编号、板编号、日期和首字母，准备96孔u型底板。使用无菌300ml储液器和25ml血清移液管，以25ml增量将蒸发缓冲培养基移液至储液器中。使用液体处理器，将150ul蒸发缓冲培养基从储液器中移液至96孔u型底板的a和h行以及1和12列中。计数细胞培养物以获得每毫升的细胞密度和培养物生存力。细胞密度信息用于使用5ml血清移液管从培养物获得1,000,000个细胞到epi管内。将来自培养物的细胞密度信息用于计算在96孔u型底板中每个可用培养孔的130ul培养基中接种1250个细胞的试验所需的细胞数目和培养基体积。b至f行用于细胞(总共50个孔)，而g行留作空培养基对照。将计算结果高估10ml以考虑300ml储液器中的死体积。一旦计算出培养基体积，就使用25ml血清移液管将适当体积的培养基以25ml增量移液至250ml瓶中。将250ml瓶盖紧，并置于37℃水浴中2分钟。在加热培养基的同时，将10ml新鲜培养基从500ml培养基瓶中移液至无菌的25ml储液器中。使用eppendorf多通道移液管，将130ul培养基从25ml储液器中移液至96孔u型底板的g行中。一旦250ml瓶的培养基被加热，将所需体积的培养物移液至瓶中，并用25ml血清移液管轻轻混合以不产生气泡，然后将瓶的内容物移液至新的300ml储液器中。使用液体处理器，将130ul培养物从300ml储液器移液至96孔u型底板的b-f行。一旦加入培养物，将板置于37℃培养箱中直到化合物主板准备就绪。通过在板盖的右上角写上主板名称来准备两个96孔u型底板。标记一个dmso主板和另一个培养基主板。从实验室冰箱获得目标化合物，并放入具有盖子的25孔储存盒中，并将盒放置在一边。在解冻后但在使用前将化合物进行涡旋。使用自动多通道移液管，将20ul100％dmso移液至dmso主板的孔b3-b11至g3-g11中。对于主板上的每种化合物，将50ul该化合物移液至第2行的适当孔中(参考板图以确定适当孔)。通过从第2行吸取20ul并与第3行混合，开始制备系列稀释液，重复直至达到第11行。使用液体处理器，将194uldaudi培养基分配到培养基主板的孔b2-b11至g2-g11中。使用液体处理器，从dmso主板吸取6ul，并分配到培养基主板中，混合100ul两次。然后将来自主板的化合物加入培养板。将培养板从培养箱中取出，并放置在生物安全柜内。使用液体处理器，从主板的孔b2-b11至g2-g11吸取20ul，并分配到培养板的孔b2-b11至g2-g11中。对每个培养板继续该设置。一旦培养板获得了它们的20ul的化合物稀释液，将它们放回培养箱中，直到在实验的第7天读取。在实验的第7天，使用cell-titerglo和promega板读取器测量细胞死亡。通过比较化合物处理的孔与未处理的孔的细胞生存力来计算细胞死亡百分数和ec50值。通过从同一列的每个孔中减去培养基孔值，然后将该值除以dmso处理的细胞值，获得标准化的rlu值。然后通过从1中减去标准化的rlu值并乘以100来计算杀伤百分比。然后计算平均的标准化杀伤百分比值和平均数标准误差。然后将杀伤值和相应的标准误差输入到prism中。在prism中，使用半对数刻度用数据点绘制了非线性回归线，并计算了ec50值。对于在daudi细胞系中显示出良好效力的化合物，使用wi-38细胞(aid阴性)重复试验。筛选数据表1：实施例76.双向caco-2渗透性试验了双向caco-2渗透性。将caco-2细胞接种到可渗透的聚碳酸酯基底上，并使其分化约3周，然后再用于试验。然后将细胞从顶侧或基底外侧暴露于化合物，并在轻微搅拌下于37c孵育长达90分钟。然后在30、60和90分钟使用lc/ms/ms分析测量化合物的转运。表2实施例77.人肝微粒体稳定性在人肝微粒体的存在下确定要求保护的化合物的稳定性。将化合物与微粒体在37℃下孵育45分钟。使用lc-ms/ms分析样品。数据分析包括不同种类中每种化合物的半衰期、清除率和肝血流量百分比(％qh)。以下是代表性化合物的肝微粒体试验数据，其表明所要求保护的化合物具有优异的代谢稳定性。表3实施例78.细胞系筛选在具有不同表达水平的活化诱导的胞苷脱氨酶(aicda)的各种细胞系中测量了所要求保护的化合物的活性。在所有列出的细胞系中重复进行效力试验，并记录ec50值。表4n.d.未确定实施例79.药代动力学(pk)在小鼠中进行的pk研究用于确定化合物在整个生物体内的命运。用指定剂量的口服或经由iv给予的化合物处理大鼠，并追踪长达24小时。在不同时间点采集血浆样品，并通过lc-ms进行分析。表5当前第1页12