E-选择蛋白和半乳凝素-3的异双功能抑制剂的制作方法

本申请根据35u.s.c.§119(e)要求于2017年12月29日提交的第62/611,620号美国临时申请，所述申请通过引用以其整体并入本文。本文公开了用于治疗和/或预防与e-选择蛋白、半乳凝素-3或者e-选择蛋白和半乳凝素-3活性相关的包括例如炎性疾病、纤维化和癌症在内的至少一种疾病、病症和/或病况的化合物、组合物和方法。当组织被感染或受损时，炎症过程将白细胞和其它免疫系统组分引导至感染或损伤部位。在此过程中，白细胞在微生物的吞噬和消化中起重要作用。白细胞向受感染或受损组织的募集对于建立有效的免疫防御至关重要。选择蛋白是一组结构相似的细胞表面受体，其对于介导白细胞与内皮细胞的结合是重要的。这些蛋白质是1型膜蛋白，并由氨基末端凝集素结构域、表皮生长因子(egf)样结构域、可变数目的补体受体相关重复、疏水结构域跨越区域和细胞质结构域组成。结合相互作用似乎是通过选择蛋白的凝集素结构域与各种碳水化合物配体的接触来介导的。有三种已知的选择蛋白：e-选择蛋白，p-选择蛋白和l-选择蛋白。e-选择蛋白存在于活化的内皮细胞的表面，其排列在毛细血管的内壁上。e-选择蛋白结合碳水化合物唾液酸化的-lewisx(slex)，其在某些白细胞(单核细胞和嗜中性粒细胞)的表面上以糖蛋白或糖脂形式存在，并帮助这些细胞粘附在周围组织被感染或受损的区域中的毛细血管壁上；e-选择蛋白也与在许多肿瘤细胞上表达的唾液酸化的-lewisa(slea)结合。p-选择蛋白在发炎的内皮和血小板上表达，并且还识别slex和slea，但也包含与硫酸化的酪氨酸相互作用的第二位点。当毛细血管附近的组织被感染或受损时，通常e-选择蛋白和p-选择蛋白的表达增加。l-选择蛋白在白细胞上表达。选择蛋白-介导的细胞间粘附是选择蛋白-介导的功能的一个实例。虽然选择蛋白介导的细胞粘附是抵御感染和破坏外来物质所必需的，但是存在这样的细胞粘附是不希望的或过度的情况，这导致组织损伤而不是修复。例如，许多病理(例如自身免疫和炎性疾病、休克和再灌注损伤)涉及白细胞的异常粘附。这种异常的细胞粘附也可能在移植和移植物排斥中起作用。此外，一些循环癌细胞似乎利用炎性机制以结合活化的内皮并转移。在这种情况下，可能需要调节选择蛋白介导的细胞间粘附。选择蛋白介导的功能的调节剂包括psgl-1蛋白(和较小的肽片段)、岩藻依聚糖、甘草甜素(和衍生物)、硫酸化的乳糖衍生物、肝素和肝素片段、硫酸化的透明质酸、硫酸软骨素、硫酸化的葡聚糖、硫苷脂和特定的糖模拟物化合物(参见，例如，usre44,778)。迄今为止，由于活性不足、毒性、缺乏特异性、adme特性差和/或材料的可利用性，除糖模拟物以外的所有药物都显示出不适合药物开发。半乳凝素是具有特征性碳水化合物识别结构域(crd)的蛋白质(barondes,s.h.,cooper,d.n.w.,gitt,m.a.,andleffler,h.(1994).galectins.structureandfunctionofalargefamilyofanimallectins.j.biol.chem.269：20807-20810；leffler,h.,carlsson,s.,hedlund,m.,qian,y.andpoirier,f.(2004)introductiontogalectins.glycoconj.j.19：433-440)。半乳凝素亚基可以在单一肽链内含有一个或两个crd。单-crd半乳凝素可以作为单体或二聚体存在于脊椎动物中。半乳凝素-3在溶液中是单体，但是在与配体相遇时可以聚集并变成多聚体。半乳凝素被合成为胞质蛋白。证据表明半乳凝素在炎症、纤维化、癌症和其它病症中起作用(参见例如us7,638,623)。半乳凝素-3的促炎作用通过其在炎性部位的细胞中的诱导、对免疫细胞的作用以及动物模型中显示的炎症反应的降低来指示。炎症是机体对入侵有机体和组织损伤的保护性反应。然而，如果失衡，它经常也是破坏性的，并且在许多疾病中作为病理的一部分发生。因此，对半乳凝素-3介导的炎症的药理学调节具有极大的医学兴趣。免疫组织化学研究显示某些半乳凝素在癌症中的表达改变。半乳凝素-3在癌症中的作用的直接证据来自小鼠模型。在成对的肿瘤细胞系中(半乳凝素-3的表达降低或增加)，诱导半乳凝素-3产生更多的肿瘤和转移，抑制半乳凝素-3产生更少的肿瘤和转移。已经提出半乳凝素-3通过抗凋亡来增强肿瘤生长，促进血管生成或通过影响细胞粘附来促进转移。已经鉴定了半乳凝素-3的天然调节剂和合成调节剂。但是，已被鉴定为半乳凝素-3配体的天然化合物不适合用作药物组合物中的活性成分，因为据报道它们对半乳凝素类和半乳凝素-3具有低活性和特异性。作为天然产物，它们难以生产为具有良好特征的药物，并且易于在胃中发生酸性水解和酶促降解。另外，先前鉴定的天然的半乳凝素-3调节剂是大的且本质上是亲水的，并且在口服给药后不容易从胃肠道中吸收。因此，在本领域中需要e-选择蛋白、半乳凝素-3和/或e-选择蛋白和半乳凝素-3两者介导的功能的抑制剂。本公开可以满足这些需求中的一个或多个和/或可以提供其他优点。公开了用于治疗和/或预防(即，降低发生或复发的可能性)至少一种疾病、病症和/或病况的化合物、组合物和方法，其中抑制e-选择蛋白、半乳凝素-3或e-选择蛋白和半乳凝素-3两者与一个或多个配体的结合可能发挥作用。本文公开的化合物是异双功能的，其中，e-选择蛋白抑制剂与半乳凝素-3抑制剂连接。公开了通式(i)的异双功能抑制剂：通式(i)的前药和前述任一者的药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r4、r5、l和m如本文所定义如本文所使用的，“通式(i)化合物”包括通式(i)的异双功能抑制剂、通式(i)的药学上可接受的盐、通式(i)的前药和通式(i)的前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了包含至少一种通式(i)化合物和任选的至少一种另外的药学上可接受的成分的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防至少一种疾病、病症和/或病况的方法，其中e-选择蛋白、半乳凝素-3或者e-选择蛋白和半乳凝素-3两者介导的功能的抑制是有用的，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对各种实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，所公开的实施方案可以在无需这些细节的情况下实施。在其它情况中，未显示出或详细描述已熟知的结构，以避免对实施方案的不必要的不清楚描述。在参考以下详细描述和附图后，这些和其它实施方案将变得显而易见。附图的简要说明图1为例示构建模块6的合成的图。图2为例示构建模块9的合成的图。图3为例示中间体13的合成的图。图4为例示化合物18的合成的图。图5为例示构建模块21的合成的图。图6为例示构建模块23的合成的图。图7为例示中间体26的合成的图。图8为例示化合物30的合成的图。图9为例示化合物36的预言性合成的图。图10为例示化合物44的预言性合成的图。图11为例示化合物52、53和54的预言性合成的图。图12为例示化合物65的预言性合成的图。图13为例示化合物68和69的预言性合成的图。图14为例示化合物71的预言性合成的图。图15为例示化合物74的预言性合成的图。图16为例示化合物77和78的预言性合成的图。本文公开了e-选择蛋白和半乳凝素-3的异双功能抑制剂、包含该抑制剂的药物组合物以及使用该抑制剂抑制e-选择蛋白和/或半乳凝素-3介导的功能的方法。本公开的化合物和组合物可用于治疗和/或预防至少一种疾病、病症和/或病况，其可通过抑制e-选择蛋白、半乳凝素-3或者e-选择蛋白和半乳凝素-3两者与一种或多种配体的结合来治疗。在一些实施方案中，提供了通式(i)的异双功能抑制剂：通式(i)的前药和前述任一者的药学上可接受的盐，其中r1选自h、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c2-8卤代烯基、c2-8卤代炔基、基团，其中n选自0至2的整数，r6选自h、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c4-16环烷基烷基和–c(＝o)r7基团，以及各个r7独立地选自h、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c4-16环烷基烷基、c6-18芳基和c1-13杂芳基基团；r2选自–oh、–oy1、卤素、–nh2、–ny1y2、–oc(＝o)y1、–nhc(＝o)y1和–nhc(＝o)nhy1基团，其中y1和y2它们可以相同或不同，并独立地选自c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c4-16环烷基烷基、c2-12杂环基、c6-18芳基和c1-13杂芳基基团，其中y1和y2可以与和它们所连接的氮原子一起连接以形成环；r3选自-cn、-ch2cn和-c(＝o)y3基团，其中y3选自c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、-oz1、-nhoh、-nhoch3、-nhcn和–nz1z2基团，其中z1和z2它们可以相同或不同，并独立地选自h、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c2-8卤代烯基、c2-8卤代炔基和c7-12芳基烷基基团，其中z1和z2可以与和它们所连接的氮原子一起连接以形成环；r4选自h、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c2-8卤代烯基、c2-8卤代炔基、c4-16环烷基烷基和c6-18芳基基团；r5选自–cn、c1-8烷基和c1-4卤代烷基基团；m选自基团，其中x选自o和s以及r8和r9它们可以相同或不同，并独立地选自c6-18芳基、c1-13杂芳基、c7-19芳基烷基、c7-19芳基烷氧基、c2-14杂芳基烷基、c2-14杂芳基烷氧基和–nhc(＝o)y4基团，其中y4选自c1-8烷基、c2-12杂环基、c6-18芳基和c1-13杂芳基基团；以及l选自连接基基团。在一些实施方案中，r1选自h、c1-4烷基和c1-4卤代烷基基团。在一些实施方案中，r1选自h、甲基、乙基、–ch2f、–chf2、–cf3、–ch2ch2f、–ch2chf2和–ch2cf3。在一些实施方案中，r1为h。在一些实施方案中，r1选自甲基和乙基。在一些实施方案中，r1为甲基。在一些实施方案中，r1为乙基。在一些实施方案中，r1选自基团。在一些实施方案中，r1选自基团。在一些实施方案中，r6选自h、c1-8烷基和–c(＝o)r7基团。在一些实施方案中，r6选自h和c1-8烷基基团。在一些实施方案中，r6选自c1-4烷基基团。在一些实施方案中，r6为h。在一些实施方案中，各个r7独立地选自h、c1-8烷基、c6-18芳基基团和c1-13杂芳基基团。在一些实施方案中，至少一个r7选自c1-8烷基基团。在一些实施方案中，至少一个r7选自c1-4烷基基团。在一些实施方案中，至少一个r7选自甲基和乙基。在一些实施方案中，至少一个r7为h。在一些实施方案中，至少一个r7为甲基。在一些实施方案中，至少一个r7为乙基。在一些实施方案中，至少一个r7选自在一些实施方案中，r1为在一些实施方案中，r1为在一些实施方案中，r1为在一些实施方案中，r2选自–oh、–oy1、–oc(＝o)y1和–nhc(＝o)y1基团，其中y1选自c1-8烷基、c4-16环烷基烷基、c2-12杂环基、c6-18芳基和c1-13杂芳基基团。在一些实施方案中，r2选自–oy1基团。在一些实施方案中，r2选自–oc(＝o)y1基团。在一些实施方案中，r2选自–nhc(＝o)y1基团。在一些实施方案中，r2为–oh。在一些实施方案中，r2选自在一些实施方案中，r2为在一些实施方案中，r2为在一些实施方案中，r3选自-c(＝o)y3基团，其中y3选自-oz1、-nhoh、-nhoch3和–nz1z2基团。在一些实施方案中，r3选自-c(＝o)oz1基团。在一些实施方案中，r3选自-c(＝o)nz1z2基团。在一些实施方案中，z1和z2它们可以相同或不同，并独立地选自h、c1-8烷基、c1-8卤代烷基和c7-12芳基烷基基团。在一些实施方案中，z1和z2中的至少一个为h。在一些实施方案中，z1和z2中的每个为h。在一些实施方案中，z1和z2中的至少一个为甲基。在一些实施方案中，z1和z2中的每个为甲基。在一些实施方案中，z1和z2中的至少一个为乙基。在一些实施方案中，z1和z2中的每个为乙基。在一些实施方案中，z1为h和z2为甲基。在一些实施方案中，z1和z2与和它们所连接的氮原子一起连接以形成环。在一些实施方案中，r3选自在一些实施方案中，r3选自在一些实施方案中，r3为在一些实施方案中，r3为在一些实施方案中，r3为在一些实施方案中，r3为在一些实施方案中，r4选自c1-8烷基基团。在一些实施方案中，r4选自c1-8卤代烷基基团。在一些实施方案中，r4选自c4-16环烷基烷基基团。在一些实施方案中，r4选自c4-8环烷基烷基基团。在一些实施方案中，r4选自丙基、环丙基甲基和环己基甲基。在一些实施方案中，r4为丙基。在一些实施方案中，r4为环丙基甲基。在一些实施方案中，r4为环己基甲基。在一些实施方案中，r5选自卤代甲基基团。在一些实施方案中，r5为cf3。在一些实施方案中，r5为ch3。在一些实施方案中，r5为cn。在一些实施方案中，m选自基团。在一些实施方案中，m选自基团。在一些实施方案中，x为o。在一些实施方案中，x为s。在一些实施方案中，r8和r9它们可以相同或不同，并独立地选自c6-18芳基、c1-13杂芳基、c7-19芳基烷氧基、c2-14杂芳基烷基、c2-14杂芳基烷氧基和–nhc(＝o)y4基团，其中y4选自c1-8烷基和c6-18芳基基团。在一些实施方案中，y4选自c1-8烷基基团。在一些实施方案中，y4选自c6-18芳基基团。在一些实施方案中，r8和r9它们可以相同或不同，并独立地选自c6-18芳基基团。在一些实施方案中，r8和r9它们可以相同或不同，并独立地选自c1-13杂芳基基团。在一些实施方案中，r8和r9它们可以相同或不同，并独立地选自c7-19芳基烷氧基基团。在一些实施方案中，r8和r9它们可以相同或不同，并独立地选自c2-14杂芳基烷基基团。在一些实施方案中，r8和r9它们可以相同或不同，并独立地选自c2-14杂芳基烷氧基基团。在一些实施方案中，r8和r9它们可以相同或不同，并独立地选自–nhc(＝o)y4基团、其中y4选自c1-8烷基和c6-18芳基基团。在一些实施方案中，r8和r9中的至少一个选自基团，其中p选自0至5的整数、q选自0至4的整数、s选自0至2的整数，以及各个r10独立地选自h、卤素、-oh、-oy5、–oc(＝o)y5、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c4-16环烷基烷基、c6-18芳基和c1-13杂芳基基团，其中y5选自c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c2-8卤代烯基、c2-8卤代炔基、c6-18芳基和c1-13杂芳基基团。在一些实施方案中，r8和r9相同。在一些实施方案中，r8和r9不同。在一些实施方案中，r8和r9中的至少一个选自基团。在一些实施方案中，r8和r9中的至少一个选自基团。在一些实施方案中，r8和r9中的至少一个选自基团。在一些实施方案中，p选自0至4的整数。在一些实施方案中，p选自0至3的整数。在一些实施方案中，p选自0至2的整数。在一些实施方案中，p选自0至1的整数。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。在一些实施方案中，p为3。在一些实施方案中，p为4。在一些实施方案中，p为5。在一些实施方案中，q选自0至3的整数。在一些实施方案中，q选自0至2的整数。在一些实施方案中，q选自0至1的整数。在一些实施方案中，q为0。在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，q为2。在一些实施方案中，q为3。在一些实施方案中，q为4。在一些实施方案中，s选自0至1的整数。在一些实施方案中，s为0。在一些实施方案中，s为1。在一些实施方案中，各个r10独立地选自h、卤素、-oh、-oy5、–oc(＝o)y5、c1-8烷基和c6-18芳基基团，其中y5选自c1-8烷基、c6-18芳基和c1-13杂芳基基团。在一些实施方案中，至少一个r10选自卤素基团。在一些实施方案中，至少一个r10选自-oy5基团。在一些实施方案中，至少一个r10选自–oc(＝o)y5基团。在一些实施方案中，至少一个r10选自c1-8烷基基团。在一些实施方案中，至少一个r10选自c6-18芳基基团。在一些实施方案中，r8和r9为在一些实施方案中，r8和r9为在一些实施方案中，r8和r9为在一些实施方案中，r8和r9为在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，连接基基团可以选自包含间隔基的基团，这样的间隔基例如-(ch2)t-和-o(ch2)t-、其中t选自1至20的整数。间隔基的其它非限制性实例包括羰基基团和含羰基的基团，例如酰胺基团。间隔基的非限制性实例为在一些实施方案中，所述连接基基团选自在一些实施方案中，所述连接基基团选自聚乙二醇(pegs)、-c(＝o)nh(ch2)vo-、-c(＝o)nh(ch2)vnhc(＝o)、-c(＝o)nhc(＝o)(ch2)nh-和-c(＝o)nh(ch2)vc(＝o)nh-基团，其中v选自2至20的整数。在一些实施方案中，v选自2至4的整数。在一些实施方案中，v为2。在一些实施方案中，v为3。在一些实施方案中，v为4。在一些实施方案中，所述连接基基团为在一些实施方案中，所述连接基基团为在一些实施方案中，所述连接基基团为在一些实施方案中，所述连接基基团为在一些实施方案中，所述连接基基团为在一些实施方案中，所述连接基基团为在一些实施方案中，所述连接基基团为在一些实施方案中，所述连接基基团为在一些实施方案中，所述连接基基团为在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：在一些实施方案中，至少一种化合物选自具有下式的化合物：还提供了包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。本文更详细地描述了这类药物组合物。这些化合物和组合物可以用于本文描述的方法。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防至少一种疾病、病症和/或病况的方法，其中e-选择蛋白介导的功能的抑制可能是有用的，该方法包括施用至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防至少一种疾病、病症和/或病况的方法，其中半乳凝素-3介导的功能的抑制可能是有用的，该方法包括施用至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防至少一种疾病、病症和/或病况的方法，其中e-选择蛋白和半乳凝素-3两者介导的功能的抑制可能是有用的，该方法包括施用至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防至少一种炎性疾病、炎性病症和/或炎性病况的方法，其中在所述疾病、病症和/或病况中发生细胞的粘附和/或迁移。该方法包括施用至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于调节质膜糖蛋白和/或糖脂的扩散、区室化和/或内吞作用的方法，该方法包括施用至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于调节t细胞的选择、激活和/或阻滞，受体激酶信号传导和/或膜受体的功能性的方法，该方法包括施用至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防至少一种纤维化的方法，该方法包括施用至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述至少一种通式(i)化合物抑制半乳凝素-3和糖基化的配体之间的格子形成。在一些实施方案中，公开了抑制表达e-选择蛋白的配体的癌细胞在内皮细胞的细胞表面上与表达e-选择蛋白的内皮细胞粘附的方法，该方法包括将内皮细胞与至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物接触，使得至少一种通式(i)化合物与内皮细胞上的e-选择蛋白相互作用，从而抑制癌细胞与内皮细胞的结合。在一些实施方案中，内皮细胞存在于骨髓中。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防癌症的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物可以与(即，作为辅助疗法，也称为辅助治疗)化学疗法和/或放射疗法一起施用。化学疗法和/或放射疗法可以被称为主要的抗肿瘤或抗癌疗法，其被施用于个体以治疗特定癌症。在一些实施方案中，公开了分别用于降低(即，抑制、减少)造血干细胞(hsc)对化学治疗药物和/或放射疗法的化学敏感性和/或放射敏感性的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，提供了用于增强(即，促进)造血干细胞的存活的方法，该方法包括向有需要的个体施用至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于降低有需要的个体中发生癌细胞(本文也称为肿瘤细胞)转移的可能性的方法，该方法包括施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防至少一种癌症的方法，其中癌细胞可以离开原发部位，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。原发部位可以是例如实体组织(例如，乳房或前列腺)或血流。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防至少一种癌症的方法，其中期望将癌细胞从部位动员到血流中和/或将癌细胞保留在血流中，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于降低发生癌细胞浸润入骨髓的可能性的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于将细胞释放到循环血液中并增强细胞在血液中的滞留的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，该方法还包括收集被释放的细胞。在一些实施方案中，收集被释放的细胞利用血浆分离置换法(apheresis)。在一些实施方案中，被释放的细胞是干细胞(例如，骨髓祖细胞)。在一些实施方案中，将g-csf施用于个体。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防血栓形成的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防粘膜炎的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防一种心血管疾病、病症和/或病况的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防动脉粥样硬化的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于抑制移植组织的排斥的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防病理性血管生成的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防癫痫综合征的方法，该方法包括向有需要的个体施用至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防神经变性疾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防α-共核蛋白病(α-synucleinopathies)的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于治疗和预防纤维化疾病或病况的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于治疗和预防肝窦阻塞综合征(sos)或与此相关的并发症的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物可用于制备和/或制造用于治疗和/或预防本文所述的至少一种疾病、病症和/或病况的药物。每当本说明书中的术语被定义为范围(例如，c1-4烷基)或“从……的范围”时，则该范围独立地公开并且包括该范围的各个要素。作为非限制性的实例，c1-4烷基独立地包括c1烷基、c2烷基、c3烷基和c4烷基。作为另一个非限制性实例，“n是0至2的整数”独立地包括0、1和2。术语“至少一个/种”和“一个/种或多个/种”旨在为同义词，并指不少于一个/种但可以是多个/种，例如一个/种、两个/种、三个/种等。例如，术语“至少一个c1-4烷基”指一个或多个c1-4烷基，例如一个c1-4烷基、两个c1-4烷基等。术语“烷基”包括饱和的直链、支链和环状(也定义为环烷基)的一级、二级和三级烃基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、1-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、环戊基、己基、异己基和环己基。除非在说明书中另外明确说明，烷基可以被任选取代。术语“烯基”包括包含至少一个双键的直链、支链和环状的烃基。烯基的双键可以与另一个不饱和基团不共轭或共轭。烯基的非限制性实例包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基和环戊-1-烯-1-基。除非在说明书中另外明确说明，烯基可以被任选取代。术语“炔基”包括包含至少一个叁键的直链和支链的烃基。炔基的叁键可以与另一个不饱和基团不共轭或共轭。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。除非在说明书中另外明确说明，炔基可以被任选取代。术语“芳基”包括包含至少6个碳原子和至少一个芳香环的烃环系统基团。芳基可以是单环、二环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统。芳基的非限制性实例包括衍生自醋蒽烯、二氢苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、、荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、二氢化茚、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和三亚苯的芳基。除非在说明书中另外明确说明，芳基可以被任选取代。术语“e-选择蛋白拮抗剂”和“e-选择蛋白抑制剂”在本文可互换使用，并包括，仅e-选择蛋白的抑制剂，以及e-选择蛋白与p-选择蛋白或l-选择蛋白的抑制剂，以及e-选择蛋白、p-选择蛋白和l-选择蛋白的抑制剂。术语“半乳凝素-3拮抗剂”和“半乳凝素-3抑制剂”在本文可互换使用，并且包括仅半乳凝素-3的抑制剂，以及半乳凝素-3和一种或多种其他半乳凝素(例如半乳凝素-1、半乳凝素-2、半乳凝素-4、半乳凝素-5、半乳凝素-6、半乳凝素-7、半乳凝素-8、半乳凝素-9、半乳凝素-10、半乳凝素-11和半乳凝素-12)的抑制剂。术语“糖模拟物”包括任何天然存在的或非天然存在的碳水化合物化合物，其中至少一个取代基已被替换，或者至少一个环已被修饰(例如，用碳取代环氧)，以产生不完全碳水化合物的化合物。术语“卤代”或“卤素”包括氟代、氯代、溴代和碘代。术语“卤代烷基”包括被至少一个本文定义的卤素取代的本文定义的烷基。卤代烷基的非限制性实例包括三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1,2-二溴乙基。“氟代烷基”是其中至少一个卤素是氟的卤代烷基。除非在说明书中另外明确说明，卤代烷基可以被任选取代。术语“卤代烯基”包括被至少一个本文定义的卤素取代的本文定义的烯基。卤代烯基的非限制性实例包括氟乙烯基、1,2-二氟乙烯基、3-溴-2-氟丙烯基和1,2-二溴乙烯基。“氟代烯基”是被至少一个氟代基团取代的卤代烯基。除非在说明书中另外明确说明，卤代烯基可以被任选取代。术语“卤代炔基”包括被至少一个本文定义的卤素取代的本文定义的炔基。非限制性实例包括氟乙炔基、1,2-二氟乙炔基、3-溴-2-氟丙炔基和1,2-二溴乙炔基。“氟代炔基”是其中至少一个卤素是氟的卤代炔基。除非在说明书中另外明确说明，卤代炔基可以被任选取代。术语“杂环基”或“杂环”包括包含2至23个环碳原子和1至8个各自独立地选自n、o和s的环杂原子的3元至24元饱和或部分不饱和的非芳香族环基团。除非在说明书中另外明确说明，杂环基可以是单环、二环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统，并且可以是部分饱和或完全饱和的；杂环基中的任何氮、碳或硫原子可以被任选地氧化；杂环基中的任何氮原子可以被任选地季铵化；并且杂环基。杂环的非限制性实例包括二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另外明确说明，杂环基可以被任选取代。术语“杂芳基”包括包含1至13个环碳原子和1至6个各自独立地选自n、o和s的环杂原子以及至少一个芳香族环的5元至14元环基团。除非在说明书中另外明确说明，杂芳基可以是单环、二环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统；并且杂芳基中的氮原子、碳原子或硫原子可以被任选地氧化；氮原子可以被任选地季铵化。非限制性实例包括氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、二氮杂萘基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl/thienyl)。除非在说明书中另外明确说明，杂芳基可以被任选取代。术语“药物可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。药物可接受的酸加成盐的非限制性实例包括氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。药物可接受的碱加成盐的非限制性实例包括钠盐、钾盐、锂盐、铵(取代的和未取代的)盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐和铝盐。药物可接受的盐可以，例如，使用制药领域熟知的标准工序获得。术语“前药”包括可以转化(例如，在生理条件下或通过溶剂分解)为本文描述的生物活性的化合物的化合物。因此，术语“前药”包括本文描述化合物的药物可接受的代谢前体。可以在例如higuchi,t.等人,“pro-drugsasnoveldeliverysystems,”a.c.s.symposiumseries,第14卷和在bioreversiblecarriersindrugdesign,编著edwardb.roche,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987中找到对前药的讨论。术语“前药”也包括当所述前药施用于个体时在体内释放本文描述的活性化合物的共价键合的载体。前药的非限制性实例包括本文描述的化合物中的羟基、羧基、巯基和氨基官能团的酯和酰胺衍生物。术语“取代的”包括以下情况：在任何上述基团中，至少一个氢原子被非氢原子替代，所述非氢原子例如，诸如f、cl、br和i的卤素原子；诸如羟基、烷氧基和酯基的基团中的氧原子；诸如硫醇基、硫代烷基、砜基、磺酰基和亚砜基的基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、n-氧化物、酰亚胺和烯胺的基团中的氮原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基的基团中的硅原子；以及在各种其它基团中的其它杂原子。“取代的”也包括以下情况：在任何上述基团中，至少一个氢原子被连接至杂原子的更高阶的键(例如双键或三键)替代，所述杂原子例如氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；以及诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。本公开内容在其范围内包括所有可能的几何异构体，例如，化合物的z型和e型异构体(顺式和反式异构体)，以及所有可能的光学异构体，例如化合物的非对映异构体和对映异构体。此外，本公开内容在其范围内包括单独的异构体和其任意的混合物，例如外消旋混合物。单独的异构体可以使用起始原料的相应的同分异构形式来获得，或者可以在制备最终化合物之后根据常规分离方法来分离。为了将光学异构体(例如，对映异构体)从其混合物中分离，可以使用常规的拆分方法，例如分步结晶。本公开内容在其范围内包括所有可能的互变异构体。此外，本公开内容在其范围内包括单独的互变异构体和其任意的混合物。可以如图4和8中所示来制备通式(i)的化合物。应当理解，本领域普通技术人员能够通过类似的方法或通过结合本领域普通技术人员已知的其它方法来制备这些化合物。还应理解，本领域普通技术人员能够通过使用适当的起始组分并按照需要修改合成参数来制备本文未具体例示出的其它通式(i)的化合物(例如，参见图9-16)。通常，起始组分可以得自诸如sigmaaldrich、alfaaesar、maybridge、matrixscientific、tci和fluorochemusa等来源，和/或根据本领域普通技术人员已知的资源来合成(参见，例如，advancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure,第5版(wiley,2000年12月))，和/或如本文描述制备。本领域技术人员还理解在本文描述的方法中，中间体化合物的官能团可需要由适合的保护基保护，即使未具体描述。这类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的适合的保护基包括但不限于三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的适合的保护基包括但不限于叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。巯基的适合的保护基包括但不限于-c(o)r”(其中r”为烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的适合的保护基包括但不限于烷基、芳基或芳基烷基酯。可根据本领域技术人员已知的和本文描述的标准技术添加或去除保护基。保护基的使用在green,t.w.和p.g.m.wutz,protectivegroupsinorganicsynthesis(有机合成中的保护基)(1999)，第3版，wiley中详细描述。如本领域技术人员理解的，保护基还可为诸如王氏树脂、rink树脂或2-氯三苯甲基-氯化物树脂的聚合物树脂。与本文描述的那些类似的反应物可通过由美国化学会化学文摘服务制备的已知化学品目录以及通过在线数据库(可联系美国化学会，washington,d.c.获得更多细节)识别，所述化学品目录可在大多数公共和大学图书馆使用。目录中已知但不可商业获得的化学品可通过常规化学合成室制备，其中许多标准化学品供应室(例如，上述列举的那些)提供常规合成服务。本公开的药物盐的制备和选择的参考文献为p.h.stahl&c.g.wermuth“handbookofpharmaceuticalsalts(药物盐手册)”verlaghelveticachimicaacta,zurich,2002。本领域一般技术人员已知的方法可通过许多参考书籍、文章和数据库识别。详细描述用于制备本公开的化合物的反应物的合成或提供描述制备的文章的参考文献的适合的参考书籍和论文包括例如，“syntheticorganicchemistry(合成有机化学)”johnwiley&sons,inc.,newyork；s.r.sandler等人，“organicfunctionalgrouppreparations(有机官能团制备)”第2版，academicpress,newyork,1983；h.o.house，“modernsyntheticreactions(现代合成反应)”，第2版，w.a.benjamin,inc.menlopark,calif.1972；t.l.gilchrist,“heterocyclicchemistry(杂环化学)”，第2版，johnwiley&sons,newyork,1992；j.march,“advancedorganicchemistry:reactions,mechanismsandstructure(高等有机化学：反应、机理和结构)”，第4版，wiley-interscience,newyork,1992。详细描述用于制备本公开的化合物的反应物的合成或提供描述制备的文章的参考文献的其它适合的参考书籍和论文包括例如，fuhrhop,j.andpenzling.“organicsynthesis:concepts,methods,startingmaterials(有机合成：概念、方法、起始原料)”，第二版、修订增补版(1994)johnwiley&sonsisbn:3-527-29074-5；hoffman、r.v.“organicchemistry,anintermediatetext(有机化学，中间文本)”(1996)oxforduniversitypress,isbn0-19-509618-5；larock,r.c.“comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations(综合有机转换：官能团制备指南)”，第2版(1999)wiley-vch,isbn：0-471-19031-4；march,j.“advancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure(高等有机化学：反应、机理和结构)”，第4版(1992)johnwiley&sons,isbn：0-471-60180-2；otera,j.(编辑)“moderncarbonylchemistry(现代羰基化学)”(2000)wiley-vch,isbn：3-527-29871-1；patai,s.“patai’s1992guidetothechemistryoffunctionalgroups(官能团化学的patai的1992指南)”(1992)interscienceisbn：0-471-93022-9；quin,l.d等人，“aguidetoorganophosphoruschemistry(有机磷化学指南)”(2000)wiley-interscience,isbn：0-471-31824-8；solomons,t.w.g.“organicchemistry(有机化学)”，第7版(2000)johnwiley&sons,isbn：0-471-19095-0；stowell,j.c.,“intermediateorganicchemistry(中间体有机化学)”，第2版(1993)wiley-interscience,isbn：0-471-57456-2；“industrialorganicchemicals:startingmaterialsandintermediates:anullmann’sencyclopedia(工业有机化学品：起始原料和中间体：ullmann的百科全书)”(1999)johnwiley&sons,isbn：3-527-29645-x，在8卷中；“organicreactions(有机反应)”(1942-2000)johnwiley&sons，在超过55卷中；和“chemistryoffunctionalgroups(官能团的化学)”johnwiley&sons，73卷。例如，可以通过进行至少一个本领域常规实施的以及在本文或本领域中描述的体外和/或体内研究来确定本文描述的化合物的生物活性。体外实验包括但不限于结合实验、免疫实验、竞争结合实验和基于细胞的活性实验。抑制实验可以用于筛选e-选择蛋白的拮抗剂。例如，可以进行实验以表征本文描述的化合物抑制(即，以统计学或生物学显著的方式减少、阻断、降低或防止)e-选择蛋白与slea或slex的相互作用的能力。抑制实验可以是竞争性结合实验，其允许确定ic50值。例如，可以将e-选择蛋白/ig嵌合体在基质(例如，多孔板，其可以由诸如聚苯乙烯的聚合物制成；测试管等)上固定化；可以添加组合物以减少非特异性结合(例如，包含干燥脱脂乳或牛血清白蛋白或本领域技术人员常规使用的其它阻断缓冲剂的组合物)；可以在包含报告基团的slea的存在的情况下，在足以允许slea结合至固定化的e-选择蛋白的条件和时间下，使固定化的e-选择蛋白接触候选化合物；可以洗涤固定化的e-选择蛋白；并且可以检测与固定化的e-选择蛋白结合的slea的量。本领域普通技术人员可以容易且常规地完成这类步骤的改变。抑制实验可以用于筛选半乳凝素-3的拮抗剂。例如，可以进行实验以表征本文描述的化合物抑制半乳凝素-3与galβ1-3glcnac碳水化合物结构的相互作用的能力。抑制实验可以是竞争性结合实验，其允许确定ic50值。例如，可以将galβ1-3glcnac聚合物固定至基质上；可以添加组合物以减少非特异性结合；可以在半乳凝素-3基团存在的情况下，在足以允许半乳凝素-3与固定化的galβ1-3glcnac聚合物结合的条件和时间下，使固定化的galβ1-3glcnac聚合物与候选化合物接触；可以洗涤固定化的galβ1-3glcnac聚合物；并且可以检测与固定化的galβ1-3glcnac聚合物结合的半乳凝素-3的量。本领域普通技术人员可以容易且常规地完成这类步骤的改变。用于具体实验的条件包括温度、缓冲剂(包括盐、阳离子、介质)、以及保持用于实验的细胞和化合物的完整性的其它组分，这些条件是本领域普通技术人员熟悉的和/或可以容易确定的。本领域普通技术人员还容易认识到，在进行本文描述的体外方法和体内方法时，可以设计和引入适当的对照。通过至少一种本文和本领域描述的实验和技术来表征的化合物的来源可以是得自用所述化合物治疗的个体的生物样品。可用于实验的细胞也可以在生物样品中提供。“生物样品”可以包括来自个体的样品，并且可以是血液样品(可以通过其制备血清或血浆)、活检样品、一种或多种体液(例如，肺灌洗液、腹水、粘膜洗液、滑液、尿)、骨髓、淋巴结、组织外植体、器官培养物、或任何其它来自个体或生物来源的组织或细胞制备物。生物样品还可以包括形态学完整性或生理状态已被破坏的组织或细胞制备物，例如，通过解剖、裂解、溶解、分级分离、均化、生物化学或化学提取、研碎、冻干、超声处理、或任何其它用于加工来自个体或生物来源的样品的方法。在一些实施方案中，个体或生物来源可以是人或非人类动物、原代细胞培养物(例如，免疫细胞)、或适应培养的细胞系，包括但不限于可以含有染色体整合或游离基因重排的核酸序列的基因工程化细胞系、无限增殖化或可无限增殖化的细胞系、体细胞杂交细胞系、分化或可分化的细胞系、转化的细胞系等。如本文描述的用于表征e-选择蛋白和/或半乳凝素-3拮抗剂的方法包括动物模型研究。本领域使用的液体癌症的动物模型的非限制性实例包括多发性骨髓瘤(参见，例如，deweerdt,nature480:s38–s39(2011年12月15日)doi:10.1038/480s38a；于2011年12月14日公开；mitsiades等人,clin.cancerres.200915:1210021(2009))；急性骨髓性白血病(aml)(zuber等人,genesdev.2009年4月1日；23(7):877–889)。急性淋巴细胞白血病(all)的动物模型已被本领域普通技术人员使用了超过20年。许多种示例性的实体肿瘤癌症的动物模型是本领域普通技术人员常规使用且熟知的。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可用于治疗和/或预防可通过抑制e-选择蛋白和/或半乳凝素-3的至少一种活性(和/或抑制e-选择蛋白和/或半乳凝素-3与配体的结合，进而抑制生物活性)来治疗的疾病或病症的方法。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可用于治疗和/或预防至少一种炎性疾病的方法中。炎症包括血管化的活组织对损伤的反应。举例来说，尽管e-选择蛋白和半乳凝素-3介导的细胞粘附对身体的抗感染免疫应答可能是重要的，但在其它情况下，e-选择蛋白和/或半乳凝素-3介导的细胞粘附可能是不希望的或过度的，这导致组织损伤和/或瘢痕化而不是修复。例如，许多病理(例如自身免疫和炎性疾病、休克和再灌注损伤)涉及白细胞的异常粘附。因此，炎症影响血管和邻近组织响应损伤或由物理、化学或生物试剂引起的异常刺激。炎性疾病、炎性病症或炎性病况的实例包括但不限于皮炎、慢性湿疹、牛皮癣、多发性硬化、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主病、败血症、糖尿病、动脉粥样硬化、斯耶格伦综合征、进行性系统性硬化症、硬皮病、急性冠状动脉综合征、缺血再灌注、克罗恩病、炎性肠病、子宫内膜异位症、肾小球肾炎、重症肌无力、特发性肺纤维化、哮喘、变态反应、急性呼吸窘迫综合征(ards)或其它急性白细胞介导的肺损伤、血管炎或炎性自身免疫性肌炎。本文所述的化合物可用于治疗和/或预防的其它疾病和病症包括过度活跃的冠状动脉循环、微生物感染、癌症转移、血栓形成、创伤、烧伤、脊髓损伤、消化道粘膜病症(例如、胃炎、溃疡)、骨质疏松症、骨关节炎、脓毒性休克、创伤性休克、卒中、肾炎、特应性皮炎、冻伤、成人呼吸困难综合征、溃疡性结肠炎、糖尿病和缺血性事件后的再灌注损伤，与血管支架术相关的再狭窄的预防，以及用于不良的血管生成，例如，与肿瘤生长相关的血管生成。如本文详细讨论的，待治疗或预防的疾病或病症是癌症和相关的转移，并且包括包含实体肿瘤的癌症和包含液体肿瘤的癌症。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可用于预防和/或治疗癌症的方法中。在一些实施方案中，所述至少一种化合物可用于治疗和/或预防转移和/或用于抑制(减缓，延迟或防止)癌细胞的转移。在一些实施方案中，向处于缓解期的癌症患者施用至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，将至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物作为癌症疫苗施用以刺激癌症患者或癌症幸存者中的骨髓浸润淋巴细胞(“mil”)以防止复发。在一些实施方案中，公开了治疗癌症和/或预防癌症复发的方法，其中所述方法包括向有需要的患者施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物，其中所施用的通式(i)化合物的量足以将患者的mil动员至外周血中。在一些实施方案中，提供了治疗癌症和/或预防癌症复发的方法，该方法包括向供体患者施用至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物，其量足以将患者的mil从骨髓中动员出(例如，进入外周血中)，回收mil(例如，从外周血中回收它们)并将至少一部分的mil细胞群移植给供体患者或其他患者。在一些实施方案中，mil细胞群在移植前被离体扩增。在一些实施方案中，提供了预防癌症的方法，该方法包括向供体患者施用至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物，其量足以将患者的mil从骨髓中动员出(例如，进入外周血中)，回收mil(例如，从外周血中回收它们)并将至少一部分的mil细胞群移植给个体(例如，非癌症患者，患有与供体患者不同形式或类型的癌症的患者等)。在一些实施方案中，mil细胞群在移植前被离体扩增。在一些实施方案中，本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可用于减少(即，降低)有需要的个体(即，对象、患者)中发生癌细胞转移的可能性。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的组合物可用于减少(即降低)有需要的个体中发生癌细胞浸润到骨髓中的可能性。需要这种治疗的个体(或对象)包括已被诊断患有癌症的个体，所述癌症包括包含实体肿瘤的癌症和包含液体肿瘤的癌症。癌症的非限制性实例包括结肠直肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、脑癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、黑素瘤、乳腺癌和胰腺癌。液体肿瘤可发生在血液、骨髓、大多数骨骼中心的软的海绵样组织和淋巴结中，包括白血病(如aml、all、cll和cml)、淋巴瘤和骨髓瘤(如，多发性骨髓瘤)。淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤，其特征在于存在被称为reed-sternberg细胞的一类细胞，以及非霍奇金淋巴瘤，其包括大量不同的免疫系统细胞癌症。非霍奇金淋巴瘤可以进一步分为具有惰性(缓慢生长)过程的癌症和具有侵袭性(快速生长)过程的癌症，以及那些对治疗不同反应的亚型。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可以作为化学疗法和/或放射疗法的辅助疗法施用，其作为治疗癌症的首要疗法被递送至个体。可以施用的化学疗法和/或放射疗法取决于若干因素，包括癌症的类型、肿瘤的位置、癌症的阶段、个体的年龄和性别以及一般健康状况。医学领域的普通技术人员可以容易地确定有需要的个体的合适的化疗方案和/或放射治疗方案。医学领域的普通技术人员还可以借助于临床前和临床研究确定何时将本公开的化合物或包含至少一种这样的化合物的药物组合物施用于个体，即，确定该化合物或组合物是否在首要的化学疗法或放射治疗的循环之前、同时或之后施用。本文还提供了抑制表达e-选择蛋白的配体的肿瘤细胞与在其细胞表面上表达e-选择蛋白的内皮细胞粘附的方法，该方法包括使内皮细胞与本公开的至少一种化合物或包含至少一种这样的化合物的药物组合物接触，从而允许该化合物与内皮细胞表面上的e-选择蛋白相互作用并抑制肿瘤细胞与内皮细胞的结合。不希望受理论束缚，抑制肿瘤细胞与内皮细胞的粘附可以以显著方式降低肿瘤细胞外渗至其它器官、血管、淋巴或骨髓内的能力，从而降低、减少或抑制或减缓癌症的进展，包括降低、减少、抑制或减慢转移。在一些实施方案中，公开了抑制肝星状细胞和/或胰腺星状细胞活化的方法，该方法包括施用至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了抑制转移的肿瘤细胞的粘附的方法，该方法包括施用至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于抑制细胞-细胞相互作用和/或在细胞与细胞外基质之间的相互作用的方法，其中通过结合在细胞表面上发现的碳水化合物的半乳凝素-3分子来诱导细胞-细胞相互作用和细胞-基质，该方法包括施用至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，细胞是肿瘤细胞，并且细胞-细胞相互作用和/或细胞-基质负责至少一种肿瘤疾病的发展。在一些实施方案中，公开了降低表达半乳凝素-3的肿瘤细胞的生长速率的方法，该方法包括施用至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，降低了肿瘤细胞中至少一种g1/s细胞周期蛋白的水平。如本文所述，本公开的至少一种化合物或包含至少一种这样的化合物的药物组合物可以与至少一种另外的抗癌剂联合给药。化学疗法可包含一种或多种化学治疗剂。例如，化学治疗剂、放射治疗剂、磷酸肌醇-3激酶抑制剂(pi3k)和vegf抑制剂可以与本文所述的通式(i)化合物组合使用。pi3k抑制剂的非限制性实例包括exelixis命名为“xl499”的化合物。vegf抑制剂的非限制性实例包括称为“cabo”的化合物(以前称为xl184)。许多其它化学治疗剂是小的有机分子。如本领域普通技术人员所理解的，化学疗法还可以指两种或更多种协同给药的化学治疗分子的组合，其可以称为联合化疗。许多化学治疗药物用于肿瘤学领域，包括例如烷化剂；抗代谢药；蒽环类，植物生物碱；和拓扑异构酶抑制剂。本公开的化合物或包含至少一种这样的化合物的药物组合物可独立于抗癌剂起作用或可与抗癌剂协同起作用，例如通过增强抗癌剂的有效性或反之亦然。因此，本文提供了用于增强(即，增强、促进、改善以统计学或生物学上显著方式增强的可能性)和/或维持个体中造血干细胞(hsc)的存活的方法，所述个体分别用和/或将分别用化学治疗药物和/或放射疗法治疗，该方法包括施用至少一种如本文所述的通式(i)化合物。在一些实施方案中，个体接受和/或将接受化学疗法和放射疗法。此外，本文提供了用于降低(即，以统计学或生物学上显著方式降低、抑制、减少)个体中造血干细胞(hsc)分别对化学治疗药物和/或放射性疗法的化学敏感性和/或放射敏感性的方法。因为化学疗法和放射疗法的重复循环经常降低hsc恢复和补充骨髓的能力，所以本文描述的糖模拟物化合物可用于将接受多于一个周期例如至少两个、三个、四个或更多个周期的化学疗法和/或放射疗法的个体。hsc存在于骨髓中并产生补充免疫系统和血液所需的细胞。解剖学上，骨髓包括与骨内皮窦相邻的血管微环境(参见，例如，kieletal.,cell121:1109-21(2005)；sugiyamaetal.,immunity25:977-88(2006)；mendez-ferreretal.,nature466:829-34(2010)；butleretal.,cellstemcell6:251-64(2010))。最近的研究描述了e-选择蛋白促进hsc增殖并且是血管微环境的重要组分(参见，例如，winkleretal.,2012年10月21日在线公开的naturemedicine；doi:10.1038/nm.2969)。e-选择蛋白的缺失或抑制增强了在用化学治疗剂或放射疗法治疗的小鼠中的hsc存活并加速血液中性粒细胞恢复(参见，例如，winkleretal.,supra)。此外，最近有报道称半乳凝素-3干扰造血作用并促进髓系祖细胞的终末分化(参见，例如brandetal.,celltissueres346：427-37(2011))。此外，本公开的至少一种化合物或包含至少一种这样的化合物的药物组合物的施用可以与一种或多种其它疗法联合，例如用于降低疗法的毒性。例如，可以施用至少一种姑息剂以(至少部分地)抵消疗法(例如，抗癌疗法)的副作用。促进恢复或抵消由抗生素或皮质类固醇给药引起的副作用的(化学或生物)试剂是这类姑息剂的实例。本文所述的至少一种化合物可以在施用至少一种另外的抗癌剂或至少一种姑息剂之前、之后或同时施用，以减少疗法的副作用。当同时施用时，可以从单个容器或两个(或更多个)分开的容器中施用所述组合。可以被预防(即，抑制、减慢)转移、粘附于内皮细胞或浸润骨髓的癌细胞(本文也称为肿瘤细胞)包括实体肿瘤和液体肿瘤(包括血液学恶性肿瘤)的细胞。本文描述了实体肿瘤的实例，包括结肠直肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、脑癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、黑素瘤、乳腺癌和胰腺癌。液体肿瘤发生在血液、骨髓和淋巴结中，并包括白血病(例如，aml、all、cll和cml)、淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)。如本文所用的，术语癌细胞包括成熟、祖细胞和癌症干细胞。骨骼是癌症一旦离开原发肿瘤位置就浸润的常见位置。一旦癌症存在于骨骼中，它通常是个体疼痛的原因。另外，如果受影响的特定骨骼是骨髓中产生血细胞的来源，则个体可能发展出多种与血细胞相关的病症。乳腺癌和前列腺癌是迁移到骨骼的实体肿瘤的实例。急性髓细胞性白血病(aml)和多发性骨髓瘤(mm)是迁移至骨骼的液体肿瘤的实例。迁移至骨的癌细胞通常会迁移至骨髓的骨内膜区域。一旦癌细胞浸润至骨髓内，则细胞变得休眠，并阻止化疗。本公开的化合物可以阻止播散的癌细胞浸润到骨髓中。多种个体可能受益于所述化合物的治疗。此类个体的实例包括具有如下癌症类型的个体：所述癌症具有迁移至骨骼的倾向，在该骨骼中肿瘤仍然局部化，或者该肿瘤被播散但尚未浸润骨骼，或者患有这种癌症类型的个体处于缓解期。可以基于e-选择蛋白和半乳凝素-3的作用机制鉴定最可能对使用本文所述的e-选择蛋白和半乳凝素-3的异双功能拮抗剂(例如，通式(i)化合物)的治疗有响应的癌症患者群体。例如，如通过s128r的e-选择蛋白的遗传多态性所确定的那样，可以选择表达高活性的e-选择蛋白的患者(alessandroetal.,int.j.cancer121:528-535,2007)。此外，如通过针对癌症相关抗原ca-19-9(zhengetal.,worldj.gastroenterol.7:431-434,2001)和cd65的抗体所确定的那样，通过本文所述化合物治疗的患者还可以基于e-选择蛋白结合配体(唾液酸化的lea和唾液酸化的lex)的升高的表达来选择。此外，识别e-选择蛋白的类似的碳水化合物配体的抗体heca-452和fh-6也可用于诊断分析，以选择最可能响应该治疗的癌症患者群体。同样，可以通过诊断测定(例如abbottlaboratoriesarchitect半乳凝素-3测定)基于血清或血浆中检测到的半乳凝素-3的水平来鉴定用于治疗的患者，该测定可用于确定血清或血浆中的半乳凝素-3以使心力衰竭患者分层以进行适当治疗。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可用于将细胞从骨髓动员到外周血管系统和组织的方法中。如本文讨论的，在一些实施方案中，所述化合物和组合物用于动员造血细胞，包括造血干细胞和造血祖细胞。在一些实施方案中，所述化合物充当正常血液细胞类型的动员剂。在一些实施方案中，试剂用于动员成熟白细胞(其在本文还可称为白细胞)，例如粒细胞(例如，中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞)、淋巴细胞和来自骨髓或诸如脾和肝的其它免疫细胞区域的单核细胞的方法。还提供了使用本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物从骨髓动员肿瘤细胞的方法。肿瘤细胞可为癌症中的恶性细胞(例如，其为转移癌细胞或高侵袭性肿瘤细胞的肿瘤细胞)。这些肿瘤细胞可为造血来源或可为存在于骨中的另一来源的恶性细胞。在一些实施方案中，使用本文描述的化合物的方法可用于动员诸如造血干细胞和祖细胞的造血细胞和白细胞(包括诸如中性粒细胞的粒细胞)，其从接受通式(i)化合物的个体采集(即，收获、获得)并随后给予返回至相同个体(自体供体)或给予不同个体(同种异体供体)。造血干细胞替代和造血干细胞移植已成功用于治疗许多本文和本领域中描述的疾病(包括癌症)。通过实例，干细胞替代疗法或移植跟随个体的骨髓抑制(myeloablation)，例如伴随给予高剂量的化学疗法和/或放射疗法发生的。期望地，同种异体供体与受体/个体共享足够的hla抗原以使宿主对抗受体(即，接受造血干细胞移植的个体)中的移植疾病的风险最小化。从供体个体(自体或同种异体)中获得造血细胞通过血浆分离置换法或白细胞去除法进行。潜在供体和受体以及血浆分离置换法或白细胞去除法的hla分类是临床领域通常实施的方法。通过非限制性实例，自体或同种异体造血干细胞和祖细胞可用于治疗具有某种癌症的受体个体，例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤。同种异体造血干细胞和祖细胞可例如，用于治疗具有例如以下疾病的受体个体：急性白血病(例如，aml、all)；慢性淋巴细胞白血病(cll)；巨核细胞缺乏/先天性血小板减少症；再生障碍性贫血/难治性贫血；家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增多症；骨髓增生异常综合征/其它骨髓增生异常疾病；骨硬化症；阵发性睡眠性血红蛋白尿症；和wiskott-aldrich综合征。自体造血干细胞和祖细胞的示例性用途包括治疗具有淀粉样变性；生殖细胞肿瘤(例如，睾丸癌)；或实体瘤的受体个体。还研究了同种异体造血干细胞移植用于治疗实体瘤(参见例如，ueno等人，blood102:3829-36(2003))。在本文描述的方法的一些实施方案中，个体不是外周造血细胞的供体但患有临床受益于个体中的造血细胞动员的疾病、病症或病况。换言之，尽管该临床表现与自体造血细胞替代相似，但并未去除动员的造血细胞并且随后给予返回至相同个体，例如当伴随接受骨髓抑制疗法的个体发生的。因此，提供了通过施用至少一种通式(i)化合物动员诸如造血干细胞和祖细胞的造血细胞和白细胞(包括诸如中性粒细胞的粒细胞)的方法。动员造血干细胞和祖细胞可用于治疗炎性病况或用于治疗组织修复或伤口愈合。参见例如，mimeault等人，clin.pharmacol.therapeutics82:252-64(2007)。在一些实施方案中，本文描述的方法可用于动员个体中的造血白细胞(白细胞)，该方法可用于治疗受益于诸如中性粒细胞、嗜酸性细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜碱性细胞的白细胞的增加的疾病、病症和病况。例如，对于癌症患者，通式(i)化合物有益于刺激中性粒细胞产生以补偿源于化学疗法或放射疗法的造血亏损。待治疗的其它疾病、病症和病况包括传染性疾病和诸如败血症的相关病况。当被给予至少一种通式(i)化合物的个体为供体时，可收集中性粒细胞用于给予具有降低的造血功能、降低的免疫功能、减少的中性粒细胞计数、减少的中性粒细胞动员、重度慢性嗜中性白血球减少症、白细胞减少症、血小板减少症、贫血和获得性免疫缺陷综合征的受体个体。成熟白细胞的动员可用于个体以改进或增强组织修复，并且用以最小化或预防血管损伤和组织损伤，例如在肝移植、心肌梗死或肢体缺血后。参见例如，pelus,curr.opin.hematol.15:285-92(2008)；lemoli等人，haematologica93:321-24(2008)。通式(i)化合物可与一种或多种动员造血细胞的其它试剂联合使用。这种试剂包括例如，g-csf；amd3100或其它cxcr4拮抗剂；gro-β(cxcl2)和n-端4-氨基截短型(sb-251353)；il-8sdf-1α肽类似物、ctce-0021和ctce-0214；和sdf1类似物、met-sdf-1β(参见例如，pelus，上述和其中引用的参考文献)。在一些实施方案中，通式(i)化合物可以与本领域中使用的其它动员剂一起给药，例如，与在没有通式i化合物的情况下所需的剂量相比，这可以允许施用更低剂量的gcsf或amd3100。联合另外的一种或多种动员剂施用通式(i)化合物的适合的治疗方案可由临床领域的技术人员容易地确定。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可用于预防和/或治疗粘膜炎的方法中。在一些实施方案中，至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物可用于本文所述的方法中，以通过向有需要的个体施用所述化合物或组合物来降低在所述个体中发生粘膜炎的可能性。在一些实施方案中，粘膜炎选自口腔粘膜炎、食管粘膜炎和胃肠粘膜炎。在一些实施方案中，粘膜炎是消化道粘膜炎。据信，接受治疗的所有癌症患者中大约一半患者患有一定程度的粘膜炎。例如，据信粘膜炎发生在几乎所有的用放射疗法治疗头颈肿瘤的患者中、接受胃肠道放射治疗的所有患者中和大约40％的经历放射疗法和/或化疗疗法以治疗其它位置肿瘤(例如，白血病或淋巴瘤)的患者中。还认为，在为了骨髓细胞清除目的(例如在制备干细胞或骨髓移植中)用高剂量的化疗和/或辐射治疗的患者中，粘膜炎是非常普遍的。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可用于治疗和/或预防患有癌症的个体的粘膜炎的方法。在一些实施方案中，所述个体患有选自头颈癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴癌、白血病癌和/或胃肠癌的癌症。在一些实施方案中，粘膜炎与放射疗法和/或化学疗法相关。在一些实施方案中，化学疗法包括施用治疗有效量的至少一种化合物，所述化合物选自铂、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、巯嘌呤、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、托泊替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、5-氟尿嘧啶(5-fu)、甲酰四氢叶酸、甲氨蝶呤、吉西他滨、紫杉烷、甲酰四氢叶酸、丝裂霉素c、替加氟-尿嘧啶、伊达比星、氟达拉滨、米托蒽醌、异环磷酰胺和阿霉素。在一些实施方案中，所述方法还包括施用治疗有效量的至少一种mmp抑制剂、炎性细胞因子抑制剂、肥大细胞抑制剂、nsaid、no抑制剂或抗微生物化合物。在一些实施方案中，所述方法还包括施用治疗有效量的velafermin和/或帕利夫明。在一些实施方案中，所述方法还包括施用治疗有效量的甘露糖和/或半乳糖。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可用于治疗和/或预防血栓形成的方法中。如本文所述的，提供了用于抑制血栓的形成或抑制血栓形成速率的方法。因此，这些方法可用于预防血栓形成(即，以统计学或临床上显著的方式降低或减少发生血栓的可能性)。血栓形成可发生在婴儿、儿童、青少年和成人中。个体可能具有血栓形成的遗传潜因。血栓形成可以例如由于医学病况(例如癌症或妊娠)、医疗程序(例如手术)或环境条件(例如长期不活动)而开始。其它处于血栓形成风险的个体包括先前具有血栓的个体。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可用于治疗经历血栓形成的个体或处于发生血栓性事件风险的个体的方法。这些个体可能有或可能没有出血风险。在一些实施方案中，个体具有出血风险。在一些实施方案中，血栓形成是静脉血栓栓塞(vte)。vte引起深静脉血栓形成和肺栓塞。低分子量(lmw)肝素是目前用于预防和治疗vte的主流疗法。然而，在许多情况下，使用lmw肝素是禁忌的。lmw肝素是已知的抗凝血剂，其延迟凝血时间比对照出血时间长4倍。接受手术的患者、患有血小板减少症的患者、有卒中史的患者和许多癌症患者因出血风险而应避免服用肝素。相反，与施用lmw肝素时发生的凝血时间相比，通式(i)化合物的施用显著减少凝血时间，因此与lmw肝素相比，在减少出血时间方面提供了显著的改善。因此，本文所述的化合物和药物组合物不仅可用于治疗出血风险不显著的患者，而且可用于出血风险显著时和具有抗凝特性的抗血栓形成剂(如lmw肝素)的使用是禁忌时。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可以与至少一种另外的抗血栓形成剂联合给药。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可以独立于抗血栓形成剂起作用，或者可以与至少一种抗血栓形成剂协同起作用。此外，一种或多种化合物或组合物的给药可以与一种或多种其它疗法联合，例如，用于降低疗法的毒性。例如，可以施用至少一种姑息剂以(至少部分地)抵消疗法的副作用。促进恢复和/或抵消由抗生素或皮质类固醇给药引起的副作用的(化学或生物)试剂是这类姑息剂的实例。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可以在施用至少一种另外的抗血栓形成剂或至少一种姑息剂之前、之后或同时施用，以减少疗法的副作用。当同时施用时，可以从单个容器或两个(或更多个)分开的容器中施用所述组合。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可用于治疗和/或预防至少一种心血管疾病、病症和/或病况。心血管疾病的非限制性实例包括动脉粥样硬化、心肌梗死、心肌缺血、冠状动脉狭窄(冠状动脉闭塞)、慢性心血管和/或动脉炎症、急性心血管和/或动脉炎症、高胆固醇血症、再狭窄(血管腔变窄)、心律失常、血栓形成、高脂血症、高血压、异常脂蛋白血症、心绞痛(心源性胸痛)以及由心血管疾病(例如心肌梗死或心肌缺血)引起的血管并发症。在一些实施方案中，至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物可以在个体的急性心血管事件之前或之后施用。在一些实施方案中，至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物可以在个体的心血管疾病、病症和/或病况的发展或诊断之前或之后施用。在一些实施方案中，急性心血管事件是心肌梗死。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防动脉粥样硬化的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。动脉粥样硬化通常描述动脉血管的疾病。如本文所用，“动脉粥样硬化”包括但不限于在个体中形成至少一个动脉粥样硬化斑块之前或之后的慢性和/或急性动脉粥样硬化炎症。动脉粥样硬化还包括但不限于慢性进行性动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化炎症。动脉粥样硬化还包括但不限于急性动脉粥样硬化和/或个体中急性血管事件(例如心肌梗死)之后的动脉粥样硬化炎症。在一些实施方案中，至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物可以在个体中形成至少一个动脉粥样硬化斑块、病变或粥样斑之前或之后施用。在一些实施方案中，减少了个体内的至少一个动脉粥样硬化斑块的形成、进展、失稳和/或破裂。动脉粥样硬化斑块可以被表征为稳定的或不稳定的(即，易受失稳的影响)。不稳定的动脉粥样硬化斑块可易于分裂或破裂，这使形成血栓的物质(即，血栓)(例如，胶原)暴露于循环。这可在局部或远端动脉中产生血流的中断(局部缺血)，这可导致心血管并发症，例如心肌梗死(mi)。动脉粥样硬化斑块的失稳可以通过许多机制发生。这种机制的非限制性实例包括形成覆盖内膜的单层的内皮细胞的表面侵蚀、在动脉粥样硬化斑块中形成的微血管的破裂、动脉粥样硬化斑块的纤维帽的破裂(即，断裂)、纤维帽的变薄或变弱(因此使其易于破裂)，以及介导失稳的炎性因子的存在或增加。(libbyp.,nature,420：868-874(2002)).介导失稳的炎性因子的非限制性实例是炎性细胞的存在。动脉粥样硬化的进展可能与被募集至动脉粥样硬化斑块的全身增加的炎性骨髓细胞有关(murphy,a.j.etal.,j.clin.invest.,121：4138-4149(2011)；averill,l.e.etal.,am.j.pathol.,135：369-377(1989)；feldman,d.l.etal.,arterioscler.thromb.,11：985-994(1991)；swirski,f.k.etal.,j.clin.invest..117：195-205(2007))。炎性骨髓细胞的存在可能对稳定的斑块有害(llodra,j.etal.,proc.natl.acad.sci.u.s.a.,101：11779-11784(2004))。在一些实施方案中，个体内的至少一个动脉粥样硬化斑块的稳定性增加。动脉粥样硬化斑块的稳定特征(即，稳定表型)的非限制性实例包括较小的斑块尺寸、减小的(即，减少的、消减的、较小的)坏死核心尺寸(通过例如坏死核心面积测量)，以及动脉粥样硬化斑块的较厚的纤维帽(参见，例如moorek.j.etal.,cell,145：341-355(2011))。在一些实施方案中，个体中的至少一个动脉粥样硬化斑块的大小减小。在一些实施方案中，个体中的至少一个动脉粥样硬化斑块的坏死核心尺寸减小。在一些实施方案中，个体中的至少一个动脉粥样硬化斑块的纤维帽厚度增加。在一些实施方案中，施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物降低个体内造血干细胞和/或祖细胞的髓外增殖水平。在一些实施方案中，脾和/或肝脏中造血干细胞和/或祖细胞的髓外增殖减少。造血干细胞和/或祖细胞的髓外增殖的非限制性实例包括髓外造血和髓外造髓。在一些实施方案中，施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物减少了个体内骨髓细胞对至少一个动脉粥样硬化斑块的募集和/或浸润。骨髓细胞的非限制性实例包括单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、红细胞、树突细胞和巨核细胞和血小板。在一些实施方案中，至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物在血管成形术、支架植入术、粥样斑块切除术、心脏搭桥手术或其它血管矫正技术之后施用。在一些实施方案中，至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物在血管成形术、支架植入术、粥样斑块切除术、心脏搭桥手术或其它血管矫正技术之前施用。在一些实施方案中，公开了用于治疗和预防心肌梗死的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，个体先前已经患有心肌梗死。在一些实施方案中，通式(i)化合物可以在个体发生心肌梗死之前施用。在一些实施方案中，通式(i)化合物可以在个体发生第一次心肌梗死或随后的心肌梗死之后施用。在一些实施方案中，至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物以如下方式施用于个体：在个体患有心肌梗死的的一(1)天内，在个体患有心肌梗死的一(1)周内，在个体患有心肌梗死的两(2)周内，在个体患有心肌梗死的三(3)周内，在个体患有心肌梗死的四(4)周内，在个体患有心肌梗死的八(8)周内，或者在个体患有心肌梗死的十二(12)周内。在一些实施方案中，公开了用于治疗镰状细胞疾病或与其相关的并发症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于治疗和预防血管阻塞危象或与其相关的并发症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防病理性血管生成的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，病理性血管生成在眼内。与病理性血管生成相关的眼部疾病、病症或病况的实例包括年龄相关的黄斑变性、眼组织胞浆菌病综合征、新生血管性青光眼、晶状体后纤维增生、病理性近视、血管样条纹症、特发性病症、脉络膜炎、脉络膜破裂、上覆脉络膜痣(overlyingchoroidnevi)、移植排斥、单纯疱疹性角膜炎、利什曼病、盘尾丝虫病、某些炎性疾病如干眼综合征、和对眼睛(例如角膜)的创伤。在一些实施方案中，本公开涉及用于治疗和预防癌症患者中的病理性血管生成的方法。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防癫痫综合征的方法，所述方法包括向有需要的个体施用至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。癫痫综合征的实例包括癫痫、rasmussen's综合征和west综合征。出于本发明的目的，为多系统病症但具有由包括癫痫在内的神经病学作用引起的原发性残疾的其它综合征被认为是癫痫综合征。这种综合征的实例是结节性硬化症综合征。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可以与至少一种另外的抗癫痫剂(例如乙酰唑胺、卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、醋酸艾司利卡西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉科酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、硝西泮、奥卡西平、吡仑帕奈、吡拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、卢非酰胺、丙戊酸钠、司替戊醇、噻加宾、托吡酯、氨己烯酸、唑尼沙胺)联合给药。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可以独立于抗癫痫剂起作用或可以与至少一种抗癫痫剂协同起作用。此外，一种或多种化合物或组合物的给药可以与一种或多种其它疗法联合，例如，用于降低疗法的毒性。例如，可以施用至少一种姑息剂以(至少部分地)抵消疗法的副作用。促进食欲的恢复或增强或者抵消恶心或疲劳的(化学的或生物的)药剂是这种药剂的实例。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可以在施用至少一种另外的抗血栓形成剂或至少一种姑息剂之前、之后或同时施用，以减少疗法的副作用。当同时施用时，可以从单个容器或两个(或更多个)分开的容器中施用所述组合。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防神经变性疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。神经变性疾病的实例包括例如选自帕金森病、路易体痴呆、单纯性自主神经衰竭(paf)、阿尔茨海默病、具有脑铁累积的神经变性、i型(也称为成人神经轴突营养不良或hallervoden-spatz综合征)、创伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、pick病、多系统萎缩(包括shy-drager综合征、纹状体黑质变性和橄榄体脑桥小脑萎缩)和卒中、多发性硬化、癫痫和婴儿神经轴突营养不良。在一些实施方案中，公开了用于治疗和/或预防α-共核蛋白病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。α-共核蛋白病的实例包括例如选自帕金森病、路易体痴呆、单纯性自主神经衰竭(paf)、阿尔茨海默病、具有脑铁累积的神经变性、i型(也称为成人神经轴突营养不良或hallervoden-spatz综合征)、创伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、pick病、多系统萎缩(包括shy-drager综合征、纹状体黑质变性和橄榄体脑桥小脑萎缩)和卒中、多发性硬化、癫痫和婴儿神经轴突营养不良。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可以与至少一种另外的用于治疗神经变性或其症状的药剂(例如多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、卡巴拉汀、左旋多巴、卡比多巴、多巴胺激动剂、comt抑制剂、mao抑制剂、抗胆碱能剂、皮质类固醇、β干扰素、奥克雷珠单抗、醋酸格拉替雷、富马酸二甲酯、芬戈莫德、特立氟胺、那他珠单抗、阿仑单抗、米托蒽醌、利鲁唑、依达拉奉)联合给药。本公开的化合物和包含至少一种这样的化合物的药物组合物可以在施用至少一种另外的用于治疗神经变性或其症状的药剂之前、之后或同时施用。当同时施用时，可以从单个容器或两个(或更多个)分开的容器中施用所述组合。在一些实施方案中，公开了用于治疗和预防纤维化疾病或病况的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种通式(i)化合物和/或包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。纤维化疾病和病况的实例包括例如选自类风湿性关节炎、狼疮、病原性纤维化、纤维化疾病、心脏病、mi后心脏重塑、非酒精性脂肪性肝病(nash)、特发性肺纤维化(ipf)、与血栓形成相关的纤维化、与黄斑变性相关的纤维化、纤维化病变(例如在日本血吸虫感染后形成的纤维化病变)、放射损伤、自身免疫性疾病、莱姆病、化疗诱发的纤维化、hiv或感染诱发的局灶性硬化、由于脊柱手术瘢痕引起的腰背部手术失败综合征、腹部粘连术后瘢痕形成、纤维囊性形成、脊柱损伤后的纤维化、手术诱发的纤维化、粘膜纤维化、透析引起的腹膜纤维化、阿达木单抗相关的肺纤维化和肾原性纤维化皮肤病而失败。在一些实施方案中，纤维化是由以下病况引起的肝脏的纤维化，包括但不限于酒精、药物或化学诱发的肝硬化、肝移植后的缺血-再灌注损伤、坏死性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和非酒精性脂肪性肝炎。在一些实施方案中，纤维化是由以下病况引起的肾脏的纤维化，包括但不限于增生性和硬化性肾小球肾炎、肾原性纤维化皮肤病、糖尿病性肾病、肾小管间质纤维化和局灶性节段性肾小球硬化。在一些实施方案中，纤维化是由以下病况引起的肺的纤维化，包括但不限于肺间质纤维化、结节病、肺纤维化、特发性肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病、弥漫性肺泡损伤疾病、肺动脉高压、新生儿支气管肺发育不良、慢性哮喘和肺气肿。肺纤维化有多个子名称或同义词，包括但不限于隐源性纤维化肺泡炎，弥漫性间质纤维化，特发性间质性肺炎，hammanrich综合征，矽肺，石棉肺，铍肺病，煤矿工人尘肺病，煤矿工人病，矿工哮喘，煤肺病和煤矽肺。在一些实施方案中，纤维化是由以下病况引起的心脏或心包的纤维化，包括但不限于心肌纤维化，动脉粥样硬化，冠状动脉再狭窄，充血性心肌病，心力衰竭和其他缺血后病况。在一些实施方案中，纤维化是由以下病况引起的眼的纤维化，包括但不限于黄斑变性、grave病的眼球突出症、增生性玻璃体视网膜病变、前囊性白内障、角膜纤维化、手术导致的角膜瘢痕形成、小梁切除术引起的纤维化、进行性视网膜下纤维化、多灶性肉芽肿性脉络膜视网膜炎、由于广角型青光眼小梁切除术引起的纤维化以及其他眼部纤维化。在一些实施方案中，纤维化是由包括但不限于神经胶质瘢痕组织的病况引起的脑的纤维化。在一些实施方案中，纤维化是由以下病况引起的皮肤的纤维化，包括但不限于depuytren挛缩、硬皮病、瘢痕疙瘩疤痕、银屑病、由于烧伤引起的肥厚性瘢痕、动脉粥样硬化、再狭窄和脊髓损伤引起的假硬皮病。在一些实施方案中，纤维化是组织的纤维化，所述组织包括但不限于口腔或食道、胰腺、胃肠道、乳房、骨骼、骨髓、泌尿生殖系统。如本领域普通技术人员理解的，术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”包括个体的疾病、病症和/或病况的医学管理(参见例如，stedman’smedicaldictionary(stedman的医学辞典))。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗性和/或预防性益处的量提供至少一种本公开的化合物。对于治疗性治疗和预防性(prophylactic)或预防性(preventative)措施，治疗性和/或预防性益处包括，例如，改善的临床结果，其中目的是预防或减缓或减轻不希望的生理变化或病症，或者是预防或减缓或减轻这类病症的扩大或严重性。如本文讨论的，来自治疗个体的有益的或期望的临床结果包括但不限于消除、减轻或缓和由待治疗的疾病、病况和/或病症导致的或与其相关的症状；减少症状的出现；改善的生活质量；延长的无病况(即，减少个体呈现症状的可能性或倾向，基于该症状进行疾病的诊断)；疾病程度的减小；稳定的(即，不恶化)疾病的状态；疾病进展的延迟或减缓；病况的改善或减轻；以及可检测或不可检测的缓解(部分的或全部的)；和/或总生存期(overallsurvival)。“治疗”可以包括与如果个体未接受治疗时预计的生存期相比延长的生存期。在本文描述的方法的一些实施方案中，个体是人。在本文描述的方法的一些实施方案中，个体是非人类动物。可治疗的非人类动物包括哺乳动物，例如，非人类灵长目动物(例如，猴、黑猩猩、大猩猩等)、啮齿动物(例如，大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、白鼬、兔)、兔形目动物、猪(例如，家猪、微型猪)、马、犬、猫、牛和其它家畜、农畜和动物园动物。相关领域的普通技术人员可以容易地确定本公开内容的化合物在治疗和/或预防可通过抑制e-选择蛋白和/或半乳凝素-3的活性来治疗的疾病、病症和/或病况的效果。相关领域的普通技术人员还可以容易地确定和调整适当的给药方案(例如，调整每一剂量中化合物的量和/或调整剂量数和给药频率)。一种诊断方法或诊断方法的任意组合可以用于监控个体的健康状态，包括身体检查、临床症状的评估和监控、以及进行本文描述的分析测试和方法。本文还提供了包含至少一种通式(i)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种另外的药物可接受的成分。在药物组合物中，本公开的任一种或多种化合物可以以药物可接受的衍生物的形式(例如盐)施用，和/或它或它们也可以单独使用和/或与其它药物活性化合物适当地联合以及组合使用。有效量或治疗有效量指本公开的至少一种化合物或包含至少一种这类化合物的药物组合物在作为单一剂量或作为一系列剂量的一部分施用于个体时有效地产生至少一种治疗效果的量。最优的剂量通常可以使用实验模型和/或临床实验来确定。对于本文描述的每一种治疗剂(包括当为了预防性益处而施用时)，其临床前研究和临床研究的设计和执行是相关领域普通技术人员熟练掌握的。最优的治疗剂剂量可以取决于个体的体重(bodymass)、体重(weight)和/或血液体积。通常，一剂量中存在的至少一种本文描述的式(i)的化合物的量可以为个体的每kg体重约0.1mg至约100mg。在一些实施方案中可以使用足以提供有效治疗的最小剂量。通常可以使用本领域普通技术人员熟悉的以及在本文中描述的适用于被治疗或预防的疾病、病症和/或病况的试验来监控个体的治疗效果。施用于个体的化合物水平可以通过确定所述化合物(或所述化合物的代谢物)在生物流体中的水平来监控，所述生物流体例如血液、血液部分(例如，血清)和/或尿，和/或其它来自个体的生物样品。本领域实施的任何用于检测化合物或其代谢物的方法可以用于在治疗方案的过程中测量化合物的水平。本文描述的化合物的剂量可以取决于个体的身体状况，即，疾病的阶段、由疾病引起的症状的严重程度、一般健康状况、以及年龄、性别和体重，以及取决于对于医学领域普通技术人员显而易见的其它因素。类似地，用于治疗疾病、病症和/或病况的治疗剂量可以根据医学领域普通技术人员理解的参数来确定。药物组合物可以按照医学领域普通技术人员确定的以任何适于待治疗的疾病、病症和/或病况的方式施用。根据本文讨论的这些因素来确定适当的施用剂量以及适当的施用持续时间和频率，所述因素包括患者的身体状况、患者所患疾病的类型和严重程度、活性成分的具体形式、以及施用方法。通常，适当的剂量(或有效剂量)和治疗方案以足以提供治疗性和/或预防性益处(例如，改善的临床结果，如更频繁的完全或部分缓解、或更长的无疾病生存期和/或总生存期、或症状严重程度的减轻、或上文详细描述的其它益处)的量提供本文描述的组合物。可以通过有效地递送有效量化合物的多种途径中的任一种来向需要的个体施用本文描述的药物组合物。适合的给药途径的非限制性实例包括局部、口服、经鼻、鞘内、肠内、口含、舌下、经皮、直肠、阴道、眼内、结膜下、舌下和肠胃外给药，所述肠胃外给药包括皮下、静脉内、肌内、胸骨内、海绵窦内、耳道内(intrameatal)和尿道内注射和/或输注。本文描述的药物组合物可以例如是无菌的水性或非水性溶液、悬浮液或乳液，并且可以另外包含至少一种药物可接受的赋形剂(即，不干扰活性成分的活性的无毒材料)。这类组合物可以例如是固体、液体或气体(气溶胶)的形式。或者，本文描述的组合物可以例如被配制为冻干产物，或者本文描述的化合物可以使用本领域已知的技术包封在脂质体中。药物组合物还可以包含至少一种另外的药物可接受的成分，其可以具有生物活性或不具有生物活性。这类成分的非限制性实例包括缓冲剂(例如，中性缓冲的盐水或磷酸盐缓冲的盐水)、碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白质、多肽、氨基酸(例如，甘氨酸)、抗氧化剂、螯合剂(例如，edta和谷胱甘肽)、稳定剂、染料、调味剂、助悬剂和防腐剂。本领域的普通技术人员已知的用于组合物中的任何适合的赋形剂或载体可以用于本文描述的组合物。用于治疗用途的赋形剂是熟知的，并且在例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy(gennaro,第21版mackpub.co.,easton,pa(2005))中被描述。通常，可以基于给药方式以及活性成分的化学组合物来选择赋形剂的类型。组合物可以被配制为用于特定的给药方式。对于肠胃外给药，药物组合物还可以包含水、盐水、醇、脂肪、蜡和缓冲剂。对于口服给药，药物组合物可以进一步包含至少一种选自例如任何前述成分、赋形剂和载体的组分，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、高岭土、甘油、淀粉糊精、海藻酸钠、羧甲基纤维素、乙基纤维素、葡萄糖、蔗糖以及碳酸镁。药物组合物(例如，用于口服给药或通过注射递送的药物组合物)可以是液体的形式。液体组合物可以包含，例如，至少一种以下物质：无菌稀释剂，如用于注射的水、盐水溶液、包括例如生理盐水、ringer溶液、等渗氯化钠、可用作溶剂或悬浮介质的固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗细菌剂；抗氧化剂；螯合剂；缓冲剂以及用于调节张力的试剂，例如氯化钠或右旋糖。胃肠外制剂可以被包封在玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。在一些实施方案中，药物组合物包含生理盐水。在一些实施方案中，药物组合物是可注射的组合物，并且在一些实施方案中，可注射的组合物是无菌的。对于口服制剂，本公开化合物的至少一种可以单独使用，或者结合至少一种适于制备片剂、粉末、颗粒和/或胶囊剂的添加剂来使用，所述添加剂例如选自常规添加剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、着色剂和矫味剂的那些添加剂。可以配制药物组合物以包括至少一种缓冲剂，其可以为活性成分提供保护使其免受胃环境的低ph值和/或提供肠溶包衣。药物组合物可以与至少一种矫味剂配制为例如液体、固体或半固体制剂，和/或与肠溶包衣配制，以用于口服递送。口服制剂可以以明胶胶囊提供，所述明胶胶囊可以含有活性化合物或生物制品以及粉末载体。类似的载体和稀释剂可以用于制备压缩片剂。片剂和胶囊剂可以制成缓释产品，以提供活性成分在一段时间内的连续释放。压缩片剂可以是糖包衣或膜包衣的，以掩蔽任何令人不快的味道并且保护片剂避免接触大气，或者压缩片剂可以被肠溶包衣以便选择性地在胃肠道中崩解。药物组合物可以配制为持续释放的或缓慢释放的。这类组合物通常可以使用熟知的技术制备，并且通过例如经口、直肠或皮下植入来施用，或者通过在期望的靶标位点植入来施用。持续释放的制剂可以含有分散在载体基质中的活性治疗剂，和/或包含在被速率控制膜包裹的储库中的活性治疗剂。在这类制剂中使用的赋形剂是生物相容的，并且还可以是生物可降解的；所述制剂可以提供相对恒定水平的活性组分释放。持续释放的制剂中含有的活性治疗剂的量取决于植入的位点、释放的速率和预定时间、以及待治疗或预防的病况的性质。本文描述的药物组合物可以通过与各种基质(例如乳化基质或水可溶基质)混合来配制为栓剂。药物组合物可以制备成气溶胶制剂以便通过吸入给药。可以将药物组合物配制在加压的可接受的推进剂中，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。本公开化合物和包含这些化合物的药物组合物可以局部施用(例如，通过经皮施用)。局部制剂可以是经皮贴片、软膏、糊剂、洗液、乳膏、胶等形式。局部制剂可以包括渗透剂或增强剂(也称为渗透增强剂)、增稠剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂中的一种或多种。物理渗透增强剂包括，例如，诸如离子电渗疗法的电泳技术，超声(或“超声透入疗法”)的使用等。化学渗透增强剂是在治疗剂施用之前、施用同时或紧随施用的试剂，其增强了皮肤的渗透性，特别是增强了角质层的渗透性，以提供增强的药物对皮肤的渗透。例如在transdermaldeliveryofdrugs,a.f.kydonieus(ed)1987crlpress；percutaneouspenetrationenhancers,编著smith等人(crcpress,1995)；等人,j.pharm.pharmacol.54:499-508(2002)；karande等人,pharm.res.19:655-60(2002)；vaddi等人,int.j.pharm.91:1639-51(2002)；ventura等人,j.drugtarget9:379-93(2001)；shokri等人,int.j.pharm.228(1-2):99-107(2001)；suzuki等人,biol.pharm.bull.24:698-700(2001)；alberti等人,j.controlrelease71:319-27(2001)；goldstein等人,urology57:301-5(2001)；kiijavainen等人,eur.j.pharm.sci.10:97-102(2000)；以及tenjarla等人,int.j.pharm.192:147-58(1999)中描述了另外的化学渗透增强剂和物理渗透增强剂。提供了包含至少一种本公开化合物的单位剂量(例如，以口服剂量或可注射剂量)的试剂盒。这类试剂盒可以包括包含单位剂量的容器、描述治疗剂治疗相关病理学状态的用途和附随益处的信息性包装插页，和/或任选地包含用于递送至少一种通式(i)化合物和/或包含该化合物的药物组合物的器具或装置。实施例实施例1化合物18的合成将化合物1(10.0g,31.8mmol,通过wo2013/096926a1中报道的程序制备)和10％pd/c(500mg,0.47mmol)的meoh(10ml)溶液在室温下在h2气氛下搅拌3.5小时。将反应混合物通过垫过滤并减压浓缩，得到化合物2(9.89g,98％)，其不经进一步纯化即使用。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ3.69(s,3h),3.42(ddd,j＝11.4,8.4,4.5hz,1h),3.07(ddd,j＝10.1,8.5,1.5hz,1h),2.46(d,j＝1.5hz,1h),2.41(tt,j＝12.6,3.6hz,1h),2.05(dddt,j＝23.1,13.1,6.3,2.7hz,2h),1.85(dtt,j＝15.4,7.6,3.9hz,1h),1.52(td,j＝12.8,11.3hz,1h),1.35(ddt,j＝12.0,9.9,3.5hz,1h),1.29–1.11(m,2h),0.91(d,j＝5.5hz,12h),0.11(s,3h),0.10(s,3h).lcms(esi)：m/z(m+h+)计算的c16h32o4si：317.2,实际的：317.2.在0℃下，向乙基2,3,4-三-o-苄基硫代岩藻吡喃糖苷(化合物3)(18.21g,38.05mmol)(在使用前将其与甲苯(50ml)共沸两次)的ch2cl2(40ml)溶液中加入溴(1.81ml,35.0mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下，向该混合物中加入环己烯(5.0ml,48.9mmol)。将所得混合物在0℃下再搅拌45分钟，得到1-溴-2,3,4-三-o-苄基岩藻吡喃糖苷(17.41g)的ch2cl2(40ml)溶液。在0℃下向该溶液中加入dipea(15.4ml,87.5mmol)，然后加入四丁基溴化铵(9.61g,29.2mmol)。然后，在0℃下经15分钟加入化合物2(9.25g,29.2mmol)的ch2cl2(35ml)溶液。将所得混合物升温至室温并搅拌48小时。将反应混合物用水(50ml)淬灭。分离水相并用ch2cl2(25ml)萃取。将合并的有机相用nahco3水溶液(50ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶垫(30％etoac于己烷中)过滤部分纯化所得残余物，得到粗制的糖基化产物，其不经进一步纯化直接使用。在室温下将该物质溶解在thf(200ml)中。加入1mtbaf的thf溶液(64ml,64mmol)。22小时后，加入另外的tbaf(25ml,25mmol,1m的thf溶液)。将所得混合物在55℃下再加热24小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，得到粗物质，将其在ch2cl2(100ml)和水(50ml)之间分配。分离水相并用ch2cl2(50ml)萃取。将合并的有机相用饱和nahco3水溶液(100ml)洗涤。将有机相经mgso4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到粗物质，将其用meoh(～200ml)处理。将悬浮液在0℃下保持0.5小时。通过过滤收集所得白色沉淀，用冷meoh(～50ml)洗涤，并在减压下干燥，得到化合物4(12.26g,68％，三个步骤)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.26(m,15h),5.05–4.93(m,2h),4.88–4.73(m,4h),4.67(dd,j＝14.3,11.6hz,2h),4.17–4.05(m,2h),3.96(dd,j＝10.2,2.7hz,1h),3.74–3.64(m,4h),3.49–3.33(m,1h),2.98(dd,j＝10.3,8.4hz,1h),2.35(ddd,j＝12.6,9.3,3.4hz,1h),2.27–2.19(m,1h),2.10–1.95(m,2h),1.51–1.36(m,2h),1.22–1.03(m,5h),0.79(t,j＝7.4hz,3h).lcms(esi)：m/z(m+na+)计算的c16h32o4si：641.3,实际的：641.3.化合物5：在0℃下向化合物4(235mg,0.38mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.0.27ml,2.27mmol)的ch2cl2(2.5ml)溶液中滴加tbsotf(0.11ml,0.47mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌5小时。将反应混合物用ch2cl2(8ml)稀释，转移至分液漏斗，并用饱和nahco3水溶液(5ml)洗涤。将有机相经mgso4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(己烷至20％etoac的己烷溶液，梯度)纯化粗物质，得到化合物5(256mg,92％)。ms(esi)：m/z(m+na+)计算的c43h60o8si：755.4,实际的：755.3.化合物6：在0℃下，向化合物5(256mg,0.35mmol)的meoh-thf(0.1ml/2ml)溶液中滴加2mlibh4的thf溶液(0.87ml,1.74mmol)。将所得混合物在搅拌下温热至室温并搅拌5小时。将反应混合物用etoac(5ml)稀释，并用水(5ml)淬灭。将所得混合物在室温下搅拌15分钟。分离水相并用etoac(5ml)萃取。将合并的有机相经mgso4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到化合物6(227mg,92％)，其不经进一步纯化即使用。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42–7.27(m,15h),5.14(s,1h),4.98(d,j＝11.5hz,1h),4.85(dd,j＝13.4,11.8hz,2h),4.73(dd,j＝11.8,2.1hz,2h),4.64(d,j＝11.5hz,1h),4.45–4.35(m,1h),4.07–4.02(m,2h),3.75–3.66(m,1h),3.64(s,1h),3.45(s,2h),3.35(dd,j＝9.9,8.4hz,1h),1.95-1.84(m,2h),1.81-1.73(m,1h),1.64-1.45(m,2h),1.34-1.19(m,2h),1.16-1.04(m,4h),0.87(s,9h),0.83(t,j＝7.4hz,3h),0.73(q,j＝12.3hz,1h),0.07(s,3h),0.02(s,3h).ms(esi)：m/z(m+na+)计算的c42h60o7si：727.4,实际的：727.3.化合物8：在室温下向可商购的7(1.0g,2.68mmol)的dmf(6ml)溶液中加入乙酸肼(280mg,2.95mmol)。将所得混合物温热至30℃并搅拌21小时。将反应混合物在减压下浓缩并用etoac(10ml)稀释。将溶液转移到分液漏斗中并用冷的饱和nahco3水溶液(10ml)洗涤。分离水相并用etoac(3x10ml)萃取。将合并的有机相经mgso4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(己烷至40％etoac的己烷溶液，梯度)纯化所得残余物，得到化合物8(754mg,85％)，其不经进一步表征即直接使用。化合物9：在室温下向化合物8(754mg,2.28mmol)的ch2cl2(7.5ml)溶液中加入dbu(0.02ml,0.13mmol)，然后加入三氯乙腈(1.64ml,16.0mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌21小时。将反应混合物在减压下浓缩。通过硅胶塞(己烷至30％etoac的己烷溶液，含1％voltea)过滤来纯化所得残余物。将产物与甲苯(2x1ml)共沸以除去残余的tea，得到化合物9(918mg,85％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.70(s,1h),6.58(d,j＝3.5hz,1h),5.55(dd,j＝3.3,1.3hz,1h),5.29(dd,j＝10.9,3.5hz,1h),4.38(td,j＝6.7,1.2hz,1h),4.24–4.08(m,2h),4.02(dd,j＝11.4,6.8hz,1h),2.18(s,3h),2.10(s,3h),2.03(s,3h).化合物10：将化合物9(203mg,0.43mmol)和化合物6(300mg,0.43mmol)的混合物与ch2cl2(1ml)和甲苯(2ml)的混合物溶液共沸三次。然后，将混合物溶解在ch2cl2(2ml)中。向该溶液中加入4ams(300mg)。将所得悬浮液在室温下搅拌15分钟。将所得混合物冷却至-78℃并滴加tbsotf(0.02ml,0.085mmol)。经20分钟将反应混合物缓慢温热至-60℃并用tea(0.05ml,0.36mmol)淬灭。将所得混合物用ch2cl2(10ml)稀释并用饱和nahco3水溶液(5ml)洗涤。将有机相经mgso4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(己烷至25％etoac的己烷溶液，梯度)纯化粗物质，得到化合物10(175mg,40％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.42–7.27(m,15h),5.41(d,j＝3.4hz,1h),5.22–5.10(m,2h),4.98(d,j＝11.4hz,1h),4.91–4.69(m,4h),4.64(d,j＝11.5hz,1h),4.44-4.35(m,2h),4.17–4.07(m,2h),4.05(d,j＝1.7hz,2h),3.85(t,j＝6.6hz,1h),3.74–3.62(m,3h),3.55(dd,j＝10.6,3.4hz,1h),3.33(t,j＝9.2hz,1h),3.29–3.21(m,1h),2.17(s,3h),2.10(s,3h),2.07(s,3h),1.91(q,j＝13.4,10.5hz,2h),1.67(d,j＝12.1hz,2h),1.49(d,j＝10.5hz,1h),1.32–1.18(m,1h),1.14–0.99(m,4h),0.87(s,9h),0.81(t,j＝7.3hz,3h),0.69(q,j＝12.7hz,1h),0.08(s,3h),0.02(s,3h).ms(esi)：m/z(m+na+)计算的c54h75o14si：1040.5,实际的：1040.3.化合物11：在室温下向化合物10(174mg,0.17mmol)的meoh-thf(2ml/0.5ml)溶液中加入0.5mmeona的meoh溶液(0.34ml,0.17mmol)。在室温下搅拌2.5小时后，加入少量硅胶。将所得悬浮液在减压下浓缩。将所得的含有粗物质的硅胶粉末装载到装载柱中，然后通过硅胶快速柱色谱法(ch2cl2至7％meoh的ch2cl2溶液，梯度)纯化，得到化合物11(151mg,99％).ms(esi)：m/z(m+na+)计算的c48h69o11si：914.5,实际的：914.3.化合物12：在0℃向化合物11(243mg,0.27mmol)的dmf(2.5ml)溶液中加入nah(65mg,1.63mmol,60％)。将所得悬浮液温热至室温并搅拌30分钟。将所得混合物冷却至0℃。滴加苄基溴(0.20ml,1.65mmol)。将所得混合物温热至28℃并搅拌22小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用etoac(10ml)稀释，转移至分液漏斗并用饱和nahco3水溶液(5ml)洗涤。将有机相经mgso4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(己烷至50％ch2cl2的己烷溶液，梯度)纯化所得残余物，得到化合物12(276mg,87％).ms(esi)：m/z(m+na+)计算的c69h87o11si：1184.6,实际的：1184.5.化合物13：在室温下向化合物12(276mg,0.24mmol)的thf(3ml)溶液中加入tbaf(0.5ml,0.5mmol,1m的thf溶液)。将所得混合物温热至55℃并搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(己烷至25％etoac的己烷溶液，梯度)纯化所得残余物，得到化合物13(226mg,91％).1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.41-7.37(m,4h),7.36–7.24(m,26h),5.03–4.91(m,3h),4.88–4.80(m,2h),4.79–4.62(m,5h),4.55(d,j＝11.3hz,1h),4.47–4.38(m,2h),4.36(d,j＝7.6hz,1h),4.15–4.05(m,2h),3.97(dd,j＝10.2,2.7hz,1h),3.81(d,j＝3.0hz,1h),3.79–3.71(m,2h),3.70(dd,j＝2.8,1.2hz,1h),3.61–3.50(m,3h),3.43(dt,j＝12.7,4.9hz,2h),3.34(dd,j＝9.5,6.2hz,1h),2.94(dd,j＝10.3,8.4hz,1h),2.13–2.04(m,1h),2.00(ddd,j＝13.4,7.7,2.7hz,1h),1.92-1.81(m,1h),1.77-1.64(m,1h),1.44–1.30(m,1h),1.19–0.97(m,5h),0.80–0.63(m,4h).ms(esi)：m/z(m+na+)计算的c63h73o11：1070.5,实际的：1070.4.化合物15：在室温下将化合物14(18mg,0.023mmol，通过在helv.chim.acta.2000,83,2893中报道的程序制备)、二苯基亚砜(6.6mg,0.032mmol)、2,6-二叔丁基吡啶(0.03ml,0.13mmol)和4ams(22mg)在ch2cl2(1.5ml)中的混合物溶液搅拌15min，然后冷却至-65℃。在该温度下加入三氟甲磺酸酐(0.005ml,0.029mmol)的ch2cl2(0.1ml)溶液。将所得混合物在-65℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃。加入化合物13(19mg,0.018mmol)的ch2cl2(1ml)溶液。将所得混合物在3.5小时内缓慢温热至室温。将反应混合物用饱和nahco3水溶液(10ml)淬灭。分离水相并用ch2cl2(10ml)萃取。将合并的有机相经mgso4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(己烷至10％至25％etoac的己烷溶液)部分纯化所得残余物，得到含有化合物15(～50％纯)的混合物(20mg)。ms(esi)：m/z(m+na+)计算的c106h115n3o21：1789.8,实际的：1789.5。该混合物无需进一步纯化即可使用。化合物16：在室温下向部分纯化的化合物15(10mg,0.0057mmol)和5-乙炔基-1,2,3-三氟苯(0.01ml,0.080mmol)的meoh-dmf(1.5ml/1.5ml)溶液中滴加0.04m的cuso4/thpta的储备溶液(0.03ml,0.0012mmol)。向该混合物中加入新鲜制备的(+)-l-抗坏血酸钠(6mg,0.03mmol)的h2o(0.5ml)溶液。将所得混合物在室温下搅拌24小时。然后，将反应混合物温热至30℃并再搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物溶解在etoac(10ml)中，转移至分液漏斗，并用水(5ml)洗涤。水相用etoac(2x5ml)萃取。将合并的有机相经mgso4干燥，过滤，并再次在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(己烷至30％etoac的己烷溶液，梯度)纯化粗物质，得到化合物16(10mg,91％)。ms(esi)：m/z(m+na+)计算的c114h118f3n3o21：1945.8,实际的：1945.6.化合物17：在室温下将化合物16(10mg,0.0052mmol)和pd(oh)2/c(2mg,0.0028mmol)在h2o-二氧六环(1ml/1ml)中的混合物在h2气氛(气球)下搅拌4天。在第2天和第3天，加入另外的3-4mg的pd(oh)2/c。将所得混合物通过盘式过滤器过滤，并将盘式过滤器用meoh洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到粗化合物17(～8mg)，其不经进一步纯化即使用。ms(esi)：m/z(m+h+)计算的c65h76f3n3o21：1292.5,实际的：1292.3.化合物18：在室温下向自先前步骤中制备的粗化合物17的meoh(2ml)溶液中加入0.5mmeona的meoh溶液(0.025ml,0.013mmol)。在室温下搅拌2小时后，加入另外0.01ml的0.5mmeona的meoh溶液，并将反应混合物搅拌24小时。加入另外0.01ml的meona。将反应混合物再搅拌22小时。将反应混合物用acoh(0.01ml)的meoh(1ml)稀溶液(0.11ml)淬灭并在减压下浓缩。通过制备型hplc纯化所得残余物，得到所需产物。将分离的产物冻干，得到化合物18(2.5mg,44％，对于2个步骤)。1h-nmr(400mhz,cd3od)δ8.51(s,1h),8.12–8.03(m,2h),7.71–7.59(m,3h),7.52(t,j＝7.6hz,2h),5.42(t,j＝8.9hz,1h),4.98(q,j＝6.8hz,1h),4.94-4.90(m,1h),4.84(dd,j＝11.1,3.0hz,1h),4.71(d,j＝8.1hz,1h),4.41(d,j＝7.5hz,1h),4.18(dd,j＝11.1,7.5hz,1h),4.09(d,j＝3.0hz,1h),3.93(s,1h),3.88(dd,j＝10.3,3.3hz,1h),3.84–3.63(m,10h),3.61–3.46(m,2h),3.29–3.17(m,2h),2.30(d,j＝12.7hz,1h),1.94(s,1h),1.81(d,j＝13.2hz,1h),1.72(s,1h),1.64–1.42(m,3h),1.43–1.13(m,11h),0.94-0.80(m,4h),0.62(m,5h).lcms(esi)：m/z(m+h+)计算的c51h68f3n3o19：1084.5,实际的：1084.3.实施例2化合物30的合成化合物20：向化合物19(1gm,3.89mmol)(如wo2007/028050中所述制备)和三氯乙酰亚胺苄酯(1.1ml,5.83mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(70ul,0.4mmol)。将混合物在环境温度下搅拌12h。在这段时间后，用二氯甲烷稀释反应物，转移到分液漏斗中，并用饱和nahco3洗涤。将有机相经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过正相柱色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到化合物20(0.8gm,60％)。向化合物20(800mg,2.3mmol)在无水甲醇(1ml)和无水乙酸甲酯(5ml)中的溶液中加入0.5m甲醇钠的甲醇溶液(9.2ml)。将混合物在40℃下搅拌4小时。将反应用乙酸淬灭并在减压下浓缩。通过正相柱色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到在甲酯处为差向异构体的混合物的化合物21，其具有75％平伏式差向异构体和25％直立式差向异构体(242mg,35％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.48–7.32(m,6h),4.97(d,j＝11.1hz,1h),4.72(dd,j＝11.1,5.7hz,1h),3.77–3.65(m,6h),3.22–3.15(m,1h),2.92–2.82(m,1h),2.39(dddd,j＝15.7,10.6,5.1,2.7hz,2h),1.60(dtd,j＝13.9,11.2,5.4hz,3h).lcms(esi)：m/z(m+h+)计算的c15h19n3o4：305.1,实际的：306.1.化合物23：在室温下将苯基2,4,6-三-o-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-b-d-硫代半乳糖吡喃糖苷(化合物22)(5gm,11.8mmol)(根据xiaet.al.chemmedchem(2009),4(11),1810制备)的无水甲醇(20ml)溶液用0.5m的甲醇钠的甲醇溶液(5ml)处理3h。真空除去溶剂，将残余物与甲苯(20ml)共蒸发三次。将残余物在室温下在氩气氛下溶解在吡啶(20ml)中。在10分钟内加入苯甲酰氯(4.1ml,35.4mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌22h。将反应混合物浓缩至干，溶解在二氯甲烷中，转移到分液漏斗中，用冷的1n盐酸水溶液洗涤，然后用冷水洗涤。将有机相经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过正相柱色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到化合物23。lcms(esi)：m/z(m+h+)计算的c33h27n3o7s：609.2,实际的：610.2.化合物24：将化合物23(2.4gm,3.93mmol)、二苯基亚砜(1.5gm,7.3mmol)和2,6-二-叔丁基吡啶(1.8gm,7.8mmol)的混合物溶解在无水二氯甲烷(10ml)中，将反应混合物冷却至-60℃。滴加三氟甲磺酸酐(0.62ml,3.67mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌15分钟。将化合物21(0.8gm,2.6mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液滴加到反应混合物中，并将混合物在2h内温热至0℃。将反应混合物用二氯甲烷稀释，转移至分液漏斗，并先后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相用mgso4干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过正相柱色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体的化合物24(1.2gm,57％)。lcms(esi)：m/z(m+h+)计算的c42h40n6o11：804.3,实际的：805.3.化合物25：向化合物24(1.2gm2.067mmol)和1-乙炔基-3-氟苯(1.2ml,10.3mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入硫酸铜的储备溶液[将100mg五水合硫酸铜和200mg三(3-羟基丙基三唑基-甲基)胺溶解在10ml水中]和三(3-羟基丙基三唑基甲基)胺在水(0.04m,2.58ml)中的溶液。通过加入抗坏血酸钠水溶液(0.9gm,4.5mmol)引发反应，并将混合物在环境温度下搅拌16小时。加入硅胶，真空除去挥发物。产物通过正相柱色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到化合物25，为平伏式差向异构体(1.2gm,77％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.07–8.00(m,2h),7.96(ddd,j＝9.8,8.2,1.3hz,4h),7.79(d,j＝5.4hz,2h),7.65–7.53(m,5h),7.43(ddt,j＝22.4,10.7,5.0hz,7h),7.25–7.01(m,9h),6.92(td,j＝7.6,7.1,2.2hz,1h),6.13–6.02(m,2h),5.58(dd,j＝11.6,3.2hz,1h),5.15(d,j＝7.5hz,1h),4.98(d,j＝10.3hz,1h),4.68(dd,j＝11.2,5.7hz,1h),4.52(dq,j＝22.1,6.6,5.6hz,2h),4.35(dd,j＝11.1,7.6hz,1h),4.28–4.18(m,1h),4.11(d,j＝10.3hz,1h),3.87(t,j＝9.1hz,1h),3.71(s,3h),2.95(s,1h),2.62–2.43(m,3h),1.55(dt,j＝12.7,6.1hz,1h).lcms(esi)：m/z(m+h+)计算的c58h50f2n6o11：1044.4,实际的：1045.5.化合物26：在环境温度下向化合物25(1.2gm,1.1mmol)的异丙醇(40ml)溶液中加入na金属(80mg,3.4mmol)，并将混合物在50℃下搅拌12h。向反应混合物中加入10％氢氧化钠水溶液(2ml)，并在50℃下继续搅拌另外6h。将反应混合物冷却至室温，并用50％盐酸水溶液中和。加入10％pd(oh)2/碳(0.6gm)并将反应混合物在氢气氛下搅拌12h。将反应混合物通过垫过滤，浓缩并通过hplc纯化，得到化合物26，为白色固体(0.5gm,70％)。hplc条件-waters制备型hplc系统与elsd&pda检测器一起使用。使用kinetexxb-c18,100a,5um,250x21.2mm柱(来自phenomenex)，使用0.2％甲酸水溶液作为溶剂a，乙腈作为溶剂b，流速为20ml/min。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.77(s,1h),8.68(s,1h),7.77–7.60(m,5h),7.49(tdd,j＝8.3,6.1,2.6hz,3h),7.15(tt,j＝8.6,3.2hz,3h),4.83(dd,j＝10.9,3.1hz,1h),4.63(d,j＝7.5hz,1h),4.53–4.41(m,1h),4.10(dd,j＝10.9,7.5hz,1h),3.92(d,j＝3.2hz,1h),3.74(h,j＝6.0,5.6hz,3h),3.65–3.24(m,5h),2.37(d,j＝13.4hz,1h),2.24–2.04(m,2h),1.93(q,j＝12.5hz,1h),1.46(t,j＝12.1hz,1h).lcms(esi)：m/z(m+h+)计算的c29h30f2n6o8：628.2,实际的：629.2.化合物28：向化合物27(200mg,0.28mmol)(根据wo2013/096926制备)的无水dmf溶液中加入hatu(160mg,0.42mmol)和dipea(148ul,0.85mmol)。将混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后加入氮杂环丁烷(380ul,5.66mmol)。将反应在环境温度下搅拌6h。将反应混合物真空浓缩并通过正相柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇)纯化残余物，得到化合物28(140mg,67％)。lcms(esi)：m/z(m+h+)计算的c36h60n2o14：744.4,实际的：745.4.化合物29：在氩气氛下将化合物28(115mg,0.15mmol)溶解在乙二胺(5ml)中。将反应混合物在70℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，然后与甲醇和甲苯共蒸发。通过hplc纯化残余物，得到化合物29(70mg,59％)。hplc条件-waters制备型hplc系统与elsd&pda检测器一起使用。使用kinetexxb-c18,100a,5um,250x21.2mm柱(来自phenomenex)，使用0.2％甲酸的水溶液作为溶剂a，乙腈作为溶剂b，流速为20ml/min。1hnmr(400mhz,cd3od)δ4.36(q,j＝8.2hz,1h),4.27(q,j＝8.2hz,1h),4.06(dd,j＝14.2,8.3hz,3h),3.84(dd,j＝10.3,3.2hz,1h),3.81–3.64(m,6h),3.53–3.38(m,3h),3.05(t,j＝6.0hz,2h),2.47–2.23(m,1h),2.11(d,j＝12.0hz,0h),1.98(s,3h),1.88(dd,j＝23.4,12.7hz,1h),1.64(ddd,j＝29.5,25.9,15.0hz,3h),1.45(q,j＝12.5hz,1h),1.39–1.13(m,8h),1.01(q,j＝13.3,12.4hz,1h),0.92(t,j＝7.2hz,4h).lcms(esi)：m/z(m+h+)计算的c37h64n4o13：772.4,实际的：776.4.化合物30：向化合物26(60mg,0.1mmol)的无水dmf溶液中加入hatu(54mg,0.14mmol)和dipea(50ul,0.29mmol)。将混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后加入化合物29(88mg,0.11mmol)。将混合物在环境温度下搅拌12h。真空除去溶剂并通过hplc纯化残余物为化合物30(37mg,28％)。hplc条件-waters制备型hplc系统与elsd&pda检测器一起使用。使用kinetexxb-c18,100a,5um,250x21.2mm柱(来自phenomenex)，使用0.2％甲酸的水溶液作为溶剂a，乙腈作为溶剂b，流速为20ml/min。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.74(s,1h),8.58(s,1h),7.96(s,1h),7.76(s,1h),7.71–7.54(m,5h),7.44(tt,j＝7.9,5.6hz,2h),7.10(tdd,j＝8.5,5.7,2.6hz,2h),5.37(d,j＝5.6hz,1h),5.23(d,j＝6.5hz,1h),5.03(s,1h),4.78(dd,j＝11.0,3.0hz,1h),4.66(d,j＝6.7hz,1h),4.59–4.42(m,1h),4.32–4.17(m,1h),4.03(d,j＝9.0hz,2h),3.92–3.66(m,6h),3.56–3.38(m,7h),3.13–2.86(m,3h),2.28–2.09(m,2h),2.09–1.77(m,4h),1.70(s,3h),1.50(d,j＝47.2hz,4h),1.32(t,j＝12.1hz,1h),1.21–1.02(m,5h),0.97(d,j＝6.4hz,3h),0.89–0.72(m,1h),0.67(t,j＝7.3hz,3h).lcms(esi)：m/z(m+h+)计算的c66h92f2n10o20：1382.6,实际的：1384.5.实施例3化合物36的预言性合成化合物32：向化合物31(制备描述于wo2007/028050中))和1-乙炔基-3-氟苯(1.2当量)的甲醇溶液中加入硫酸铜和三(3-羟基丙基三唑基甲基)胺在水中的储备溶液(0.2当量)。通过加入抗坏血酸钠水溶液(1.3当量)引发反应。在环境温度下搅拌适当长的时间后，真空除去溶剂。通过正相柱色谱法纯化产物，得到化合物32。化合物33：将化合物32和催化量的pd/c在meoh中的混合物在室温下在h2气氛(气球)下搅拌。在反应完成后，将混合物通过过滤并浓缩，得到化合物33。化合物34：在室温下向化合物33的meoh溶液中加入催化量的naome的meoh溶液。将反应混合物在室温下搅拌直至完成。通过加入乙酸将ph调节至～4。将反应混合物浓缩并将残余物通过快速色谱法分离，得到化合物34。化合物35：在氩气氛下将化合物34溶解在乙二胺(10当量)中并在70℃下搅拌直至反应完成。将反应混合物冷却至室温，然后与甲醇和甲苯共蒸发。通过hplc纯化残余物，得到化合物35。化合物36：向化合物26的无水dmf溶液中加入hatu(1.1当量)和dipea(1.3当量)。将混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后加入化合物35(1当量)。将混合物在环境温度下搅拌直至完成。真空除去溶剂，残留物通过hplc纯化，得到化合物36。实施例4化合物44的预言性合成化合物38：在氩气氛下将化合物13和化合物37(制备描述于wo2013/096926中)溶解在无水ch2cl2中。加入粉末状的ms，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在冰浴上冷却并加入bf3oet2(1.5当量)。将反应混合物在冰浴上搅拌直至完成，然后通过加入三乙胺淬灭。除去溶剂并通过柱色谱法纯化残余物，得到化合物38。化合物39：在室温下向化合物38和5-乙炔基-1,2,3-三氟苯(1.2当量)的meoh溶液中加入0.04m的cuso4/thpta的储备溶液(0.2当量)。向该混合物中加入抗坏血酸钠水溶液(1.3当量)。将所得混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物溶解在etoac中，转移至分液漏斗，并用水洗涤。将有机相经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到化合物39。化合物40：在室温下向化合物39的meoh溶液中加入0.5m的meona的meoh溶液(0.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌直至完成。除去溶剂并通过快速色谱法纯化残余物，得到化合物40。化合物41：将化合物40溶解在乙腈中并在冰浴上冷却。加入三乙胺，然后滴加苯甲酰氰(1.05当量)。将反应混合物在冰浴上搅拌直至完成。除去溶剂并通过快速色谱法纯化残余物，得到化合物41。化合物42：将化合物41溶解在甲醇中。加入二丁基氧化锡(1.1当量)并将反应混合物回流1小时。除去溶剂并将残余物从甲苯中共蒸发。将残余物溶解在二甲氧基乙烷中。加入(r)-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)戊酸苄酯(1.2当量)(制备描述于wo2016/164394中)，然后加入氟化铯(1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌直至完成。除去溶剂并通过柱色谱法纯化残余物，得到化合物42。化合物43：在室温下将化合物42溶解在二氯甲烷中。向该溶液中加入氢化三丁基锡(1.2当量)，四(三苯基膦)钯(0.1当量)和乙酸酐(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌直至完成。除去溶剂并通过快速色谱法纯化残余物，得到化合物43。化合物44：在室温下向化合物42的甲醇溶液中加入10％氢氧化钠水溶液。将反应混合物在室温下搅拌直至完成，然后用1mhcl调节至ph～5。向该溶液中加入10％pd/c，并将反应混合物在氢气氛下搅拌直至完成。将反应混合物通过垫过滤，浓缩并通过hplc纯化，得到化合物44。实施例5化合物52的预言性合成化合物45的合成：将化合物21溶解在thf中并在冰浴上冷却。向该溶液中加入lialh4(1.4当量)并搅拌反应混合物直至完成。小心地加入固体十水合硫酸钠直到起泡停止。将反应混合物过滤并浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化残余物，得到化合物45。化合物46的合成：在氩气下向化合物45的ch2cl2溶液中加入咪唑(1.1当量)和tbscl(1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌直至完成。将反应混合物转移到分液漏斗中，用1m冷hcl溶液洗涤，然后用冷水洗涤。有机相经mgso4干燥，过滤，并浓缩至干。通过正相硅胶色谱法纯化残余物，得到化合物46。化合物47的合成：向化合物23的ch2cl2溶液中加入活化的ms并将溶液在室温下搅拌30分钟。加入二苯基亚砜(2当量)和二叔丁基吡啶(2.5当量)，将反应混合物冷却至-78℃。将反应混合物在氩气下在该温度下搅拌10分钟。逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.5当量)，并将反应混合物搅拌10分钟。滴加化合物46(1当量)的溶液。搅拌反应混合物，同时将温度升高至20℃。在该温度下搅拌反应混合物，直至完成。将反应混合物通过床过滤并转移至分液漏斗。用冷的nahco3饱和溶液洗涤该溶液，经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过正相柱色谱法(二氧化硅)纯化，得到化合物47。化合物48的合成：向化合物47的thf溶液中加入tbaf溶液(1m的thf溶液，2当量)，并将反应混合物在室温下搅拌直至完成。除去溶剂，并将残余物通过正相色谱法在二氧化硅上纯化，得到化合物48。化合物49的合成：向化合物48的meoh-二氧六环溶液中加入3-氟苯基乙炔(5当量)和cuso4.5h2o和thpta在h2o中的储备溶液(0.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟并加入抗坏血酸钠的h2o溶液(2.4当量)。将反应混合物搅拌过夜，并浓缩至干。将残余物溶解于ch2cl2中并用h2o洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩至干。通过正相色谱法(二氧化硅)纯化残余物，得到化合物49。化合物50的合成：向在冰浴上冷却的化合物49的ch2cl2溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(1.05当量)。将反应混合物在氩气下搅拌直至完成。将反应混合物浓缩并通过正相色谱法(二氧化硅)纯化，得到化合物50。化合物52的合成：向化合物50和51(制备描述于wo2013/096926中)的dmso混合物中加入nabh3cn和几滴acoh。将反应混合物在50℃下搅拌2h。蒸除溶剂并通过hplc(c18反相柱)纯化残余物，得到化合物52。实施例6化合物53的预言性合成化合物53的合成：将化合物52用0.1nnaome的meoh溶液处理3h，然后用ir120(h+)树脂中和。蒸除溶剂，将残余物溶于二氧六环-h2o(10：1)中。加入10％pd/c，并将反应混合物在氢气氛下搅拌24h。将反应混合物经床过滤并浓缩至干。通过hplc(c18反相柱)纯化残余物，得到化合物53。实施例7化合物54的预言性合成化合物54的合成：在室温下将化合物53溶解在dmso中。加入二异丙基乙胺(3当量)和hatu(2当量)。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌10min。加入二甲胺(2.5当量)，将反应混合物在氩气下在室温下搅拌1.5h。除去挥发物，将残余物通过hplc(c18反相柱)纯化，得到化合物54。实施例8化合物65的预言性合成化合物55的合成：将化合物4溶解在thf中并在冰浴上冷却。加入氢化铝锂(1.1当量)，将反应混合物在氩气下在该温度下搅拌2小时。在搅拌下缓慢加入冷的nh4cl饱和水溶液。将反应混合物用etoac稀释并用冷的1mhcl溶液和冷的h2o洗涤。将有机相经mgso4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物通过正相柱(二氧化硅)色谱法纯化，得到化合物55。化合物56的合成：在室温下向化合物55的thf溶液中加入咪唑(1.1当量)和tbscl(1.1当量)。搅拌反应混合物直至完成。将反应混合物浓缩至干并将残余物通过正相柱(二氧化硅)色谱法纯化，得到化合物56。化合物57的合成：在氩气氛下将化合物56和化合物37(制备描述于wo2013/096926中)溶解在无水ch2cl2中。加入粉末状的ms，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在冰浴上冷却并加入bf3oet2。将反应混合物在冰浴上搅拌直至完成，然后通过加入三乙胺淬灭。除去溶剂并通过柱色谱法纯化残余物，得到化合物57。化合物58的合成：将化合物57的meoh溶液用0.1nnaome的meoh溶液处理3h，并将碱用ir-120(h+)树脂中和。蒸除溶剂，得到化合物58。化合物59的合成：将化合物58溶解在ch3cn中并在冰浴上冷却。在氩气下在搅拌下滴加bzcn(1当量)的ch3cn溶液。将反应混合物在氩气下在冷环境中搅拌2小时。加入甲醇并将反应混合物浓缩至干。通过正相(二氧化硅)色谱法纯化残余物，得到化合物59。化合物60的合成：向化合物59的meoh溶液中加入bu2sno(1.1当量)，并将反应混合物在回流下搅拌4小时。蒸除溶剂，并将残余物与甲苯(3x)共蒸发。将残余物溶解在ch3cn中并加入(r)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3-环己基-丙酸苄酯(1.5当量)(制备描述于wo2006/127909中)的ch3cn溶液。加入氟化铯(2当量)，将反应混合物在室温下在氩气下搅拌8小时。将反应混合物用etoac稀释，并用冷的nahco3饱和溶液和冷h2o洗涤，经mgso4干燥，过滤，并浓缩至干。通过正相(二氧化硅)柱色谱法纯化残余物，得到化合物60。化合物61的合成：向化合物60的ch2cl2溶液中加入pd(pph3)4(0.4当量)、acoh(几滴)，并将反应混合物在氩气下在室温下搅拌16小时。蒸除溶剂，并将残余物与甲苯(3x)共蒸发。将反应混合物溶解在吡啶中并加入ac2o，将反应混合物在室温下搅拌20小时。蒸除溶剂并通过正相(二氧化硅)色谱法纯化残余物，得到化合物61。化合物62的合成：向在冰浴上冷却的化合物61的ch2cl2溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(1.05当量)。将反应混合物在氩气下搅拌直至完成。将反应混合物浓缩并通过正相色谱法(二氧化硅)纯化，得到化合物62。化合物63的合成：向化合物62和fmoc保护的乙二胺在dmso中的混合物中加入nabh3cn和几滴acoh。将反应混合物在50℃下搅拌2h。蒸除溶剂，并将残余物用哌啶处理。在完全反应后，通过蒸发除去溶剂，并通过柱色谱法纯化残余物，得到化合物63。化合物64的合成：向化合物26的dmf溶液中加入dipea(3当量)和hatu(1.5当量)，并将反应混合物在氩气下在室温下搅拌10min。加入化合物63(1当量)的dmf溶液，并将反应混合物在氩气下在室温下搅拌2h。蒸除溶剂并通过正相(二氧化硅)柱色谱法纯化残余物，得到化合物64。化合物65的合成：向化合物64的二氧六环-h2o(10:1)溶液中加入几滴acoh，然后加入10％pd-c。将反应混合物在氢气(50psi)下搅拌16小时。将反应混合物通过床过滤并除去溶剂。将残余物用0.1nnaome的meoh溶液处理4小时，并用ir-120(h+)树脂中和，过滤并浓缩至干。通过hplc(反相c18柱)纯化残余物，得到化合物65。实施例9化合物68的预言性合成化合物67的合成：向化合物63的dmso溶液中加入化合物50(1.2当量)和nabh3cn(2当量)。用acoh将ph调节至～5，并将反应混合物在50℃下搅拌8h。蒸除溶剂并通过正相(二氧化硅)柱色谱法纯化残余物，得到化合物67。化合物68的合成：按照化合物65的合成中所述的程序由化合物67合成化合物68。实施例10化合物69的预言性合成化合物69的合成：按照化合物28的合成中所述的程序由化合物68合成化合物69。实施例11化合物71的预言性合成化合物70的合成：按照化合物29的合成中所述的程序由化合物28和2-氨基乙胺合成化合物70。化合物71的合成：按照化合物30的合成中所述的程序由化合物70和化合物26合成化合物71。实施例12化合物74的预言性合成化合物72的合成：向在冰浴上冷却的溶解在dmf中的化合物26的溶液中加入dipea(1.5当量)，然后加入hatu(1.1当量)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟。加入fmoc保护的乙二胺(1.1当量)的dmf溶液。移除冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，将残余物用哌啶处理。反应完成后，通过快速色谱法分离混合物，得到化合物72。化合物73的合成：在室温下将化合物72溶解在dmso中。加入双-对硝基苯基-碳酸酯(1当量)，并将反应混合物在室温搅拌直至完成。除去溶剂，将残余物通过快速色谱法纯化，得到化合物73。化合物74的合成：将化合物73和化合物29(1.1当量)溶解在dmso中并在70℃下搅拌。反应完成后，除去溶剂，通过hplc纯化残余物，得到化合物74。实施例13化合物77的预言性合成化合物75的合成：向在冰浴上冷却的溶解在dmf中的化合物26的溶液中加入dipea(1.5当量)，然后加入hatu(1.1当量)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟。加入炔丙基胺(1.1当量)的dmf溶液。移除冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂并通过快速色谱法分离残余物，得到化合物75。化合物76的合成：将化合物27与20当量的2-叠氮基乙胺合并，并在70℃下搅拌。反应完成后，通过快速色谱法分离混合物，得到化合物76。化合物77的合成：向化合物76和化合物77的meoh-二氧六环溶液中加入cuso4.5h2o和thpta在h2o中的储备溶液(0.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟并加入抗坏血酸钠的h2o溶液(2.4当量)。将反应混合物搅拌过夜，并浓缩至干。通过hplc纯化残余物，得到化合物77。实施例14化合物78的预言性合成化合物78的合成：向在冰浴上冷却的溶解在dmso中的化合物77的溶液中加入dipea(1.5当量)，然后加入hatu(1.1当量)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟。加入氮杂环丁烷(1.1当量)。移除冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂并通过hplc分离残余物，得到化合物78。实施例15e-选择蛋白活性–结合分析筛选并表征e-选择蛋白拮抗剂的抑制试验是竞争性结合分析，其允许测定ic50值。e-选择蛋白/ig嵌合体通过在37℃下孵育2小时而被固定在96孔微量滴定板中。为了减少非特异性结合，将牛血清白蛋白加入到各个孔中，并在室温下孵育2小时。洗涤板，并在生物素化的slea聚丙烯酰胺与链霉抗生物素蛋白/辣根过氧化物酶的缀合物存在下，将测试化合物的系列稀释液加入孔中，并在室温下孵育2小时。为了测定洗涤后与固定化的e-选择蛋白结合的slea的量，加入过氧化物酶底物3,3',5,5'-四甲基联苯胺(tmb)。3分钟后，通过加入h3po4终止酶反应，并测定450nm波长下光的吸光度。测定抑制50％结合所需的测试化合物的浓度，并报告为各个-e-选择蛋白拮抗剂的ic50值，如下表所示。e-选择蛋白拮抗剂活性化合物elisaic50(μm)183.88300.78实施例16半乳凝素-3活性–结合分析评价半乳凝素-3拮抗剂抑制半乳凝素-3与galβ1-3glcnac碳水化合物结构结合的能力。详细的方案如下。制备galβ1-3glcnacβ1-3galβ1-4glcnacβ-paa-生物素聚合物(glycotech，目录号01-096)的1ug/ml悬浮液。将聚合物的100ul等分试样加入到96孔链霉抗生物素蛋白包被的板(r&dsystems，目录号cp004)的孔中。将100ul等份的1xtris缓冲盐水(tbs，sigma，目录号t5912-10x)添加到对照孔中。在室温下使聚合物与链霉抗生物素蛋白包被的孔结合1.5小时。弃去孔中的内容物，将200ul的含有1％牛血清白蛋白(bsa)的1xtbs加入到各个孔中作为阻断试剂，将板在室温下保持30分钟。将孔用含有0.1％bsa的1xtbs洗涤三次。在单独的v-底板(corning，目录号3897)中制备测试化合物的系列稀释液。将75ul等份的最高浓度的待测化合物加入到v-底板的列中的第一孔中，然后通过列中的剩余孔，将15ul连续转移到60ul1xtbs中以产生1-5个系列稀释液。将60ul等份的2ug/ml半乳凝素-3(ibl，目录号ibatgp0414)加入到v-底板中的各个孔中。将100ul等份的半乳凝素-3/测试化合物混合物从v-底板转移到含有galβ1-3glcnac聚合物的分析板中。一式两份制备分析板中的四组对照孔，1)含有galβ1-3glcnac聚合物和半乳凝素-3二者，2)既不含聚合物也不含半乳凝素-3，3)仅含有半乳凝素-3而不含有聚合物，或4)仅含有聚合物而不含有半乳凝素-3。将板在室温下轻轻摇动1.5小时。将孔用tbs/0.1％bsa洗涤4次。将100μl等份的与辣根过氧化物酶缀合的抗半乳凝素-3抗体(r&dsystems，得自dgal30试剂盒)加入各个孔中，并将板在室温下保持1小时。将孔用tbs/0.1％bsa洗涤4次。将100μl等份的tmb底物溶液加入到各个孔中。通过制备tmb过氧化物酶底物(kpl，目录号5120-0048)和过氧化物酶底物溶液b(kpl，目录号5120-0037)的1:1混合物来制备tmb底物溶液。将板在室温下保持10至20分钟。通过加入100μl的10％磷酸(riccachemicalco.，目录号5850-16)终止显色。使用flexstation3酶标仪(moleculardevices)测量在450nm处的吸光度(a450)。使用graphpadprism6绘制a450vs测试化合物浓度和ic50测定值的图。半乳凝素-3拮抗剂活性化合物elisaic50(μm)1837.5300.11当前第1页12