本发明属于有机化合物合成及医药应用技术领域，具体涉及一种二芳香取代丙烯酮类化合物及制备方法与应用。
背景技术：
这里的陈述仅提供与本发明有关的背景信息，而不必然构成现有技术。
套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma,mcl)是一种恶性程度高、预后不良的b细胞非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkinlymphoma,nhl)，是生存期最短的淋巴瘤亚型之一。依鲁替尼(ibrutinib,ibn)是首个上市的口服btk共价抑制剂。临床研究表明：应用依鲁替尼治疗复发和难治性mcl患者(中位年龄68岁)疗效显著，总缓解率(overallresponserate,orr)为68％。基于此项临床试验结果，美国fda2013年11月批准依鲁替尼用于治疗复发和难治性mcl患者。
然而，随着治疗的进行，多数mcl患者出现依鲁替尼耐药现象，且患者对依鲁替尼耐药后会在12个月内死亡。由此，新型mcl治疗药物的开发成为研究的热点。
技术实现要素：
针对mcl患者对依鲁替尼耐药的现象，本发明的目的是提供一种具有mcl细胞抑制活性的二芳香取代丙烯酮类化合物及制备方法与应用，该化合物具有结构新颖，对mcl细胞具有抑制活性效果、制备成本低廉等优势，可以作为mcl很有前景的药物。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
本发明的第一方面提供了一种式(ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中a为
优选的，a为
优选的，所述化合物具有式(ⅱ)所示结构：
其中，其中r1为甲基或乙基；r2为氢、甲基或乙基；r3为苯环、取代苯环、吡啶及呋喃杂环。所述取代苯环为苯环基团的一个或多个氢被其他基团取代，其他基团为卤素、氰基、胺基、甲氧基、硝基等。
进一步优选的，r1为甲基，r2为氢，r3为苯环、取代苯环、吡啶及呋喃杂环。
优选的，所述化合物具有式(ⅲ)所示结构：
其中，r4为2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-1h-吲哚基、4-(n,n-二甲胺基)苯基、4-(n-吡咯基)苯基、4-[1-(n–甲基哌嗪基)]苯基或4-(1-吗啉基)苯基；r5为
优选的，包含以下化合物：
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(2-乙基-3-苯基)丙烯酰]}苯基醚(ⅱa)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(2-甲氧基苯基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱb)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(3-甲氧基苯基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱc)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-甲氧基苯基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱd)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-二甲氨基苯基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱe)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-氰基苯基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱf)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-硝基苯基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱg)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-氟苯基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱh)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-氯苯基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱi)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-溴苯基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱj)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(呋喃-2-基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱk)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(吡啶-4-基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱl)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(萘-1-基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱm)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(2,3-二氧六环并[b][1,4]-6-基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱn)；
(e)-甲基-[2,3-二氯-4-(3-苯基丙烯酰)]苯基醚(ⅱo)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(2-甲基-3-苯基)丙烯酰]}苯基醚(ⅱp)；
(e)-乙基-{2,3-二氯-4-[3-(2-乙基-3-苯基)丙烯酰]}苯基醚(ⅱq)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(2-吡啶基)丙烯酰]}苯基醚(ⅲ-1a)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(3-吡啶基)丙烯酰]}苯基醚(ⅲ-1b)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(4-吡啶基)丙烯酰]}苯基醚(ⅲ-1c)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(5-1h-吲哚基)丙烯酰]}苯基醚(ⅲ-1d)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[4-(n,n-二甲胺基)苯基]丙烯酰}}苯基醚(ⅲ-1e)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[4-(n-吡咯基)苯基]丙烯酰}}苯基醚(ⅲ-1f)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-{4-[1-(n–甲基哌嗪基)]苯基}丙烯酰}}苯基醚(ⅲ-1g)；
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[4-(1-吗啉基)苯基]丙烯酰}}苯基醚(ⅲ-1h)；
(e)-2-{2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基}乙醇(ⅲ-2a)；
(e)-2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基乙腈(ⅲ-2b)；
(e)-甲基-2-{2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基}乙基醚(ⅲ-2c)；
(e)-2-{2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基}乙基哌啶(ⅲ-2d)；
(e)-2-{2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基}乙基吗啉(ⅲ-2e)；
(e)-2-{2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基}-n-甲基乙酰胺(ⅲ-3a)；
(e)-2-{2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基}-n,n-二甲基乙酰胺(ⅲ-3b)；
(e)-2-乙酰吡咯基-2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯基醚(ⅲ-3c)；
(e)-2-乙酰吗啉基-2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯基醚(ⅲ-3d)；
(e)-2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯胺(ⅲ-4)。
上述化合物的结构式如下：
上述优选的35个化合物名称后的括号中为其相应的代号，为叙述方便和表达简洁，上述括号中的代号在本说明书以下内容中将被直接应用。
本发明的第二方面提供了一种上述化合物的制备方法，其包括以中间体1为起始原料通过以下反应路线制备式(i)化合物：
其中，a为
优选的，式(ⅱ)化合物的反应路线如下：
r1为甲基或乙基；r2为氢、甲基或乙基；r3为苯环、取代苯环、吡啶及呋喃杂环。
试剂和条件：(a)硫酸二甲酯/硫酸二乙酯,50％koh，甲苯，100℃；(b)正丁酰氯/丙酰氯/乙酰氯，三氯化铝，二氯甲烷,0℃；(c)取代醛，乙醇钠，无水乙醇，室温。
进一步优选的，式(ⅱ)化合物的制备方法为：以2,3-二氯苯酚(1)为起始原料，与硫酸二甲酯或硫酸二乙酯反应，得到中间体化合物2，使式2所示的化合物与取代酰氯反应，得到式m-1所示化合物，使式m-1所示化合物与取代醛反应，得到式(ⅱ)所示的化合物；其中取代酰氯为
优选的，式(ⅲ)化合物的反应路线如下：
其中，r4为2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-1h-吲哚基、4-(n,n-二甲胺基)苯基、4-(n-吡咯基)苯基、4-[1-(n–甲基哌嗪基)]苯基或4-(1-吗啉基)苯基；r6为乙醇基、乙腈基、甲氧基乙基、乙基哌啶基、乙基吗啉基；r7为n-甲基乙酰胺基、n，n-二甲基乙酰胺基、乙酰吡咯基或乙酰吗啉基。
试剂和条件：(c)取代醛，乙醇钠，无水乙醇，室温；(e)三氯化铝，二氯甲烷，40℃；(f)卤代物，碳酸钾，碘化钾，丙酮，60℃；(g)无水碳酸钾，碘化钾，溴乙酸乙酯，1n盐酸，丙酮，乙醇，60℃；(h)edci(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，hobt(1-羟基苯并三唑)，n，n-二甲基甲酰胺，室温；(i)4-(n,n-二甲胺基)苯甲醛，乙醇钠，无水乙醇，室温。
进一步优选的，式(ⅲ)化合物的制备方法为：使式m-1a与取代醛反应，得化合物ⅲ-1a～ⅲ-1h，使式m-1a与无水三氯化铝反应得中间体3，使式3所示化合物与溴乙酸乙酯反应得中间体4，使式3所示化合物与卤代物反应，得中间体m-2a～m-2e，中间体m-2a～m-2e与4-(n,n-二甲胺基)苯甲醛反应，得目标化合物ⅲ-2a～ⅲ-2e，式4所示化合物与胺反应，得中间体m-3a～m-3d，中间体m-3a～m-3d与4-(n,n-二甲胺基)苯甲醛反应，得目标化合物ⅲ-3a～ⅲ-3d，式3所示化合物与2-氯乙酰胺反应，得目标化合物ⅲ-4；其中，卤代物为
优选的，具体合成步骤如下：
(1)将2,3-二氯苯酚溶于甲苯中，搅拌条件下缓慢滴入50％氢氧化钾溶液，30min后，匀速滴入硫酸二甲酯。100℃反应5h，缓慢滴入50％氢氧化钾溶液，继续回流反应1h。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，依次用饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得中间体2a,其中2，3-二氯苯酚、硫酸二甲酯的摩尔比为1:2。
(2)将2,3-二氯苯酚溶于甲苯中，搅拌条件下缓慢滴入50％氢氧化钾溶液，30min后，匀速滴入硫酸二乙酯。100℃反应5h，缓慢滴入50％氢氧化钾溶液，继续回流反应1h。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，依次用饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得中间体2b，其中2，3-二氯苯酚、硫酸二乙酯的摩尔比为1:2。
(3)冰浴条件下，将三氯化铝加入中间体2的二氯甲烷溶液中；加毕，缓慢滴加取代酰氯，反应3h后，室温反应8h。反应毕，冰浴条件下，将反应液倾入过量1m盐酸溶液中，二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水和饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯＝8:1～5:1)得中间体m-1，其中三氯化铝、中间体2、取代酰氯的摩尔比为1.5:1:1.5，所述中间体m-1中，r1为甲基或乙基；r2为氢、甲基或乙基。
(4)将中间体m-1溶于乙醇中，滴加1m氢氧化钾溶液，加毕，加入取代醛。室温搅拌24h。反应毕，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得目标产物ⅱ，其中中间体m-1、氢氧化钾、取代醛的摩尔比为1:1.2:1，所述目标产物ⅱ中，r1为甲基或乙基；r2为氢、甲基或乙基；r3为取代苯环、吡啶及呋喃杂环；
(5)将取代胺溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾，升温至80℃，搅拌30min，随后加入4-氟苯甲醛，80℃反应24h。将反应体系倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得中间体y，其中取代胺、无水碳酸钾、4-氟苯甲醛的摩尔比为3:3:1；其中取代胺为
(6)将金属钠加入乙醇溶液，搅拌溶解制成乙醇钠溶液，随后加入中间体m-1a和中间体y或取代醛，室温搅拌24～36h。反应毕，如有固体析出，过滤，滤饼少量甲醇洗涤，得到目标产物ⅲ-1a～ⅲ-1h，如不析出固体，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，即得。其中中间体m-1a、中间体y或取代醛的摩尔比为1:1，所述目标产物ⅲ-1a～ⅲ-1h中，r4为2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-1h-吲哚基、4-(n,n-二甲胺基)苯基、4-(n-吡咯基)苯基、4-[1-(n–甲基哌嗪基)]苯基或4-(1-吗啉基)苯基；r5为甲基。
(7)冰浴条件下，将无水三氯化铝加入溶有中间体m-1a的重蒸二氯甲烷溶液中。加毕，40℃反应24h。反应毕，将反应液倾入冷的1m盐酸溶液中，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得中间体3，其中三氯化铝、中间体m-1a的摩尔比为3:1。
(8)将中间体3溶于20ml丙酮中，加入无水碳酸钾、碘化钾，60℃搅拌30min后，加入卤代物，反应20h。反应毕，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得中间体m-2a～m-2e，其中中间体3、无水碳酸钾、碘化钾、卤代物的摩尔比为1:3:0.2:2，所述中间体m-2a～m-2e中，r6为乙醇基、乙腈基、甲氧基乙基、乙基哌啶基、乙基吗啉基。
(9)将金属钠加入乙醇溶液，搅拌溶解制成乙醇钠溶液，随后加入中间体m-2a～m-2e和4-二甲氨基苯甲醛，室温搅拌24～36h。反应毕，如有固体析出，过滤，滤饼少量甲醇洗涤，得到目标产物ⅲ-2a～ⅲ-2e，如不析出固体，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，即得。其中中间体m-2a～m-2e、4-二甲氨基苯甲醛的摩尔比为1:1。所述目标产物ⅲ-2a～ⅲ-2e中，r4为4-(n,n-二甲胺基)苯基；r6为乙醇基、乙腈基、甲氧基乙基、乙基哌啶基、乙基吗啉基。
(10)将中间体3溶于丙酮中，加入无水碳酸钾、碘化钾，60℃搅拌10min，滴入溴乙酸乙酯，反应6h。反应毕，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得粗品。将上述粗品溶于10ml乙醇中，加入氢氧化钾溶液，室温反应3h。反应毕，减压蒸除乙醇，用1m盐酸溶液调ph约为1，过滤，干燥得中间体4，其中中间体3、无水碳酸钾、碘化钾、溴乙酸乙酯、氢氧化钾的摩尔比为1:3:0.2:2:1.2。
(11)将中间体4溶于n,n-二甲基甲酰胺中，冰浴条件下，加入edci，hobt。继续搅拌1h后，加入胺。加毕，室温反应4h。反应完毕，将反应液倾入冰水中，用乙醚萃取三次，合并乙醚，依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得粗品，用石油醚/丙酮重结晶，得中间体m-3a～m-3d，其中中间体4、edci、hobt、胺的摩尔比为1:1.2:1.2:1。所述中间体m-3a～m-3d中，r7为n-甲基乙酰胺基、n，n-二甲基乙酰胺基、乙酰吡咯基、乙酰吗啉基。
(12)将金属钠加入乙醇溶液，搅拌溶解制成乙醇钠溶液，随后加入中间体m-3a～m-3d和4-二甲氨基苯甲醛，室温搅拌24～36h。反应毕，如有固体析出，过滤，滤饼少量甲醇洗涤，得到目标产物ⅲ-3a～ⅲ-3d，如不析出固体，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，即得。其中中间体m-3a～m-3d、4-二甲氨基苯甲醛的摩尔比为1:1，所述目标产物ⅲ-3a～ⅲ-3d中，r4为4-(n,n-二甲胺基)苯基；r7为n-甲基乙酰胺基、n，n-二甲基乙酰胺基、乙酰吡咯基或乙酰吗啉基。
(13)将中间体3溶于20ml丙酮中，加入无水碳酸钾、碘化钾，60℃搅拌30min后，加入2-氯乙酰胺，反应20h。反应毕，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得中间体m-4，其中中间体3、无水碳酸钾、碘化钾、氯乙酰胺的摩尔比为1:3:0.2:2。
(14)将金属钠加入乙醇溶液，搅拌溶解制成乙醇钠溶液，随后加入中间体m-4和4-二甲氨基苯甲醛，室温搅拌24～36h。反应毕，如有固体析出，过滤，滤饼少量甲醇洗涤，得到目标产物ⅲ-4，如不析出固体，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，即得。其中中间体m-4、4-二甲氨基苯甲醛的摩尔比为1:1。
本发明的第三方面提供了一种上述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。
优选的，所述肿瘤为套细胞淋巴瘤。
本发明的第四方面提供了一种药物组合物，包含上述化合物或其药学上可接受的盐。
优选的，还包括赋形剂和/或稀释剂。
本发明的第五方面提供了一种药物制剂，包含有效成分和药学上可接受的辅料和/或载体，所述有效成分为上述化合物或其药学上可接受的盐，或上述药物组合物。
所用的辅料可为固态或液态。固态形式的制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒、胶囊、药丸及栓剂。粉剂及片剂可包含约5％至约95％的活性成分。适当的固体辅料可以是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或者乳糖。片剂、粉剂、药丸及胶囊为适于口服用的固态剂型。液态形式的制剂包括溶液、悬浮液及乳液，可以为非经肠注射用水溶液或水-丙二醇溶液，也可以添加甜味剂及造影剂的口服溶液。此外，还可制成注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
优选的，所述药物制剂为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
进一步优选的，所述药物制剂为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
本发明的有益效果为：
本发明的实验数据证明制备的化合物均具有mcl细胞生长抑制活性，并且其中某些化合物，例如ⅱo、ⅲ-1a、ⅲ-1b、ⅲ-1c、ⅲ-4等，对mcl细胞生长抑制活性远高于依鲁替尼，有望作为依鲁替尼的代替药物。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本公开提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本公开的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本公开的技术方案。
实施例1：目标化合物ⅱa～ⅱq的制备
(1)中间体2的合成
将2,3-二氯苯酚(0.1mol)溶于10ml甲苯中，搅拌条件下缓慢滴入50％氢氧化钾溶液(0.2mol)，30min后，匀速滴入硫酸二甲酯或硫酸二乙酯(0.2mol)。100℃反应5h。反应毕，缓慢滴入50％氢氧化钾溶液(0.2mol)，继续回流反应1h。过滤，滤液用50ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，依次用200ml饱和na2co3溶液，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得中间体2a或2b。
1,2-二氯-3-甲氧基苯(2a)
白色固体，收率为96.6％,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.35(t,j＝8.4hz,1h),7.21(dd,j1＝8.4hz,j2＝1.2hz,1h),7.15(d,j＝8.4hz,1h),3.88(s,3h),ms(esi)m/z:177[m+h]+.
1,2-二氯-3-乙氧基苯(2b)
白色固体，收率为90.8％,ms(esi)m/z:191[m+h]+.
(2)中间体m-1的合成
冰浴条件下，分次将三氯化铝(30mmol)加入中间体2(20mmol)的重蒸二氯甲烷溶液中；加毕，缓慢滴加取代酰氯(30mmol)，反应3h后，室温反应8h。反应毕，冰浴条件下，将反应液倾入过量1m盐酸溶液中，100ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷，依次用300ml的饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水和饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析得中间体m-1。洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯＝8:1～5:1。
2,3-二氯-4-甲氧基苯乙酮(m-1a)
白色固体。收率为81％,ms(esi)m/z:219[m+h]+.
2,3-二氯-4-甲氧基苯丙酮(m-1b)
白色固体。收率为51.5％,ms(esi)m/z:233[m+h]+.
2,3-二氯-4-甲氧基苯丁酮(m-1c)
白色固体。收率为92.3％,ms(esi)m/z:247[m+h]+.
2,3-二氯-4-乙氧基苯丁酮(m-1d)
白色固体，收率为86.1％,ms(esi)m/z:261[m+h]+.
(3)目标产物ⅱ的合成
取钠块(1.2mmol)加入4ml无水乙醇溶液中，室温搅拌待钠块全部溶解，依次将中间体m-1(1mmol)，取代醛(1mmol)加入上述新制的乙醇钠溶液中，室温搅拌24h。反应毕，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得油状物。硅胶柱层析，洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯＝15/1～10/1，得粗品，用甲醇重结晶，得目标化合物ⅱ。
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(2-乙基-3-苯基)丙烯酰]}苯基醚(ⅱa)
白色固体，收率为84.8％,mp:124～128℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.45-7.40(m,6h),7.27(d,j＝8.8hz,1h),7.06(s,1h),3.95(s,3h),2.65(q,j＝7.2hz,2h),1.18(t,j＝7.2hz,3h).
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(2-甲氧基苯基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱb)
微黄色固体，收率为77.8％,mp:103～106℃,1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.43-7.31(m,3h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),7.16(s,1h),7.05-7.04(m,2h),3.96(s,3h),3.71(s,3h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.14(t,j＝7.2hz,3h).ms(esi)m/z:365[m+h]+.
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(3-甲氧基苯基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱc)
微黄色固体，收率为65.9％,mp:115～120℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.43(d,j＝8.4hz,1h),7.38(t,j＝8.0hz,1h),7.27(d,j＝8.0hz,1h),7.05(s,1h),7.02-6.95(m,3h),3.95(s,3h),3.76(s,3h),2.63(q,j＝7.2hz,2h),1.18(t,j＝7.2hz,3h).
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-甲氧基苯基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱd)
黄色固体，收率为27.8％,mp:105～107℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.44(d,j＝8.8hz,2h),7.39(d,j＝8.8hz,1h),7.25(d,j＝8.8hz,1h),7.02(d,j＝8.8hz,2h),7.00(s,1h),3.95(s,3h),3.79(s,3h),2.66(q,j＝7.6hz,2h),1.17(t,,j＝7.6hz,3h).ms(esi)m/z:365[m+h]+.
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-二甲氨基苯基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱe)
微黄色固体，收率为26.5％,mp:143～145℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.34-7.32(m,3h),7.24(d,j＝8.8hz,1h),6.91(s,1h),6.74(d,j＝8.8hz,2h),3.95(s,3h),2.97(s,6h),2.69(q,j＝7.2hz,2h),1.17(t,j＝7.2hz,3h).ms(esi)m/z:378[m+h]+.
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-氰基苯基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱf)
白色固体，收率为41.7％,mp:108～110℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.91(d,j＝8.4hz,2h),7.61(d,j＝8.4hz,2h),7.47(d,j＝8.4hz,1h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),7.12(s,1h),3.95(s,3h),2.59(q,j＝7.2hz,2h),1.16(t,j＝7.2hz,3h).
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-硝基苯基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱg)
黄色油状物，收率为50％,mp:86～90℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.28(d,j＝8.8hz,2h),7.70(d,j＝8.8hz,2h),7.49(d,j＝8.4hz,1h),7.28(d,j＝8.4hz,1h),7.17(s,1h),3.96(s,3h),2.61(q,j＝7.2hz,2h),1.17(t,j＝7.2hz,3h).
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-氟苯基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱh)
白色固体，收率为79.5％,mp:125～128℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.52-7.49(m,2h),7.43(d,j＝8.4hz,1h),7.30-7.24(m,3h),7.06(s,1h),3.95(s,3h),2.62(q,j＝7.2hz,2h),1.17(t,j＝7.2hz,3h).
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-氯苯基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱi)
白色固体，收率为45.4％,120～121℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.52-7.45(m,4h),7.44(d,j＝8.4hz,1h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),7.05(s,1h),3.95(s,3h),2.63(q,j＝7.6hz,2h),1.16(t,j＝7.6hz,3h).
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(4-溴苯基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱj)
白色固体，收率为64％,mp:98～100℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.65(d,j＝8.4hz,2h),7.43(d,j＝8.4hz,1h),7.39(d,j＝8.4hz,2h),7.26(d,j＝8.4hz,1h),7.03(s,1h),3.95(s,3h),2.62(q,j＝7.2hz,2h),1.16(t,j＝7.2hz,3h).
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(呋喃-2-基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱk)
微黄色固体，收率为49.4％,mp:145～148℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.96(d,j＝1.6hz,1h),7.38(d,j＝8.4hz,1h),7.26(d,j＝8.4hz,1h),6.99(d,j＝3.2hz,1h),6.79(s,1h),6.69(q,j＝1.6hz,1h),3.95(s,3h),2.78(q,j＝7.2hz,2h),1.11(t,j＝7.2hz,3h).
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(吡啶-4-基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱl)
白色固体，收率为58.9％,mp:120～124℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.64(d,j＝6.0hz,2h),7.48(d,j＝8.4hz,1h),7.38(d,j＝6.0hz,2h),7.28(d,j＝8.4hz,1h),7.03(s,1h),3.96(s,3h),2.59(q,j＝7.2hz,2h),1.15(t,j＝7.2hz,3h).
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(萘-1-基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱm)
白色固体，收率为84.2％,mp:135～138℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.99-7.96(m,2h),7.69-7.67(m,1h),7.61-7.55(m,5h),7.50(d,j＝7.2hz,1h),7.33(d,j＝8.4hz,1h),3.96(s,3h),2.48(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[2-乙基-3-(2,3-二氧六环并[b][1,4]-6-基)]丙烯酰}}苯基醚(ⅱn)
黄色固体，收率为64.3％,mp:88～90℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.38(d,j＝8.4hz,1h),7.25(d,j＝8.4hz,1h),6.98-6.90(m,4h),4.28-4.24(m,4h),3.95(s,3h),2.65(q,j＝7.2hz,2h),1.16(t,j＝7.2hz,3h).
(e)-甲基-[2,3-二氯-4-(3-苯基丙烯酰)]苯基醚(ⅱo)
白色固体，收率为91.8％,mp:149～153℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.78-7.76(m,2h),7.62(d,j＝8.4hz,1h),7.49-7.43(m,4h),7.31-7.27(m,2h),3.94(s,3h).ms(esi)m/z:307[m+h]+.
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(2-甲基-3-苯基)丙烯酰]}苯基醚(ⅱp)
黄色固体，收率为84.4％,mp:132～134℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.50-7.39(m,6h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),7.11(s,1h),3.96(s,3h),2.16(s,3h).ms(esi)m/z:321[m+h]+.
(e)-乙基-{2,3-二氯-4-[3-(2-乙基-3-苯基)丙烯酰]}苯基醚(ⅱq)
白色固体，收率为74.7％,mp:100～104℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.45-7.39(m,6h),7.25(d,j＝8.4hz,1h),7.06(s,1h),4.25(q,j＝7.2hz,2h),2.65(q,j＝7.2hz,2h),1.41(t,j＝7.2hz,3h),1.18(t,j＝7.2hz,3h).
实施例2：目标化合物ⅲ-1a～ⅲ-1h的制备
(1)中间体y的合成
将取代胺(30mmol)溶于10mln,n-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾(30mmol)，升温至80℃，搅拌30min，随后加入4-氟苯甲醛(10mmol)，80℃反应24h。将反应体系倾入100ml冰水中，用100ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，100ml饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯＝5/1，得中间体y。其中取代胺为
4-(吡咯-1-基)-苯甲醛(ya)
白色固体，收率为72.6％,1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):9.75(s,1h),7.70(d,2h,j＝8.4hz),6.55(d,2h,j＝8.4hz),3.39(m,4h),2.08(m,4h)；ms(esi)m/z:176[m+h]+.
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲醛(yb)
黄色油状物，收率为53.9％，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):9.76(s,1h),7.72(d,j＝8.0hz,2h),6.90(d,j＝8.0hz,2h),3.41-3.39(m,4h),2.55-2.53(m,4h),2.34(s,3h).ms(esi)m/z:205[m+h]+.
4-(吗啉-1-基)-苯甲醛(yc)
白色微黄固体，收率为78.5％，1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.73(s,1h),7.73(d,j＝8.8hz,2h),7.06(d,j＝8.8hz,2h),3.73-3.72(m,4h),3.34-3.33(m,4h).ms(esi)m/z:192[m+h]+.
(2)目标化合物ⅲ-1a～ⅲ-1h的合成
首先将钠块(1.2mmol)加入4ml无水乙醇，搅拌溶解制成乙醇钠溶液，随后加入中间体m-1a(0.5mmol)和中间体y或取代醛(0.5mmol)，室温搅拌24～36h。反应毕，如有固体析出，过滤，滤饼少量甲醇洗涤，得到目标产物ⅲ-1a～ⅲ-1h；如不析出固体，加水20ml，用20ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，用20ml饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯＝2:1，即得目标化合物ⅲ-1a～ⅲ-1h。
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(2-吡啶基)丙烯酰]}苯基醚(ⅲ-1a)
微黄色固体，收率为46.8％,mp:110～113℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.67(d,j＝4.7hz,1h),7.88(td,j＝7.6,1.8hz,1h),7.81(d,j＝7.8hz,1h),7.64(d,j＝8.6hz,1h),7.56(d,j＝15.8hz,1h),7.49–7.42(m,2h),7.30(d,j＝8.7hz,1h),3.98(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):192.19(s),157.91(s),151.60(s),150.69(s),145.01(s),137.78(s),132.31(s),130.27(s),129.47(s),129.26(s),125.88(s),125.47(s),121.67(s),111.41(s),57.19(s).
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(3-吡啶基)丙烯酰]}苯基醚(ⅲ-1b)
微黄色固体。收率为91％,mp:170～173℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.93(s,1h),8.62(d,j＝6.0hz,1h),8.26(d,j＝8.0hz,1h),7.66(d,j＝8.6hz,1h),7.55(d,j＝16.2hz,1h),7.50–7.43(m,2h),7.30(d,j＝8.7hz,1h),3.99(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):191.65(s),157.92(s),151.79(s),150.82(s),142.72(s),135.55(s),132.36(s),130.56(s),129.31(s),128.33(s),124.43(s),121.76(s),111.45(s),57.49(s).
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(4-吡啶基)丙烯酰]}苯基醚(ⅲ-1c)
浅黄色固体。收率为30.1％,mp:117～119℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.65(d,j＝5.9hz,2h),7.74(d,j＝5.9hz,2h),7.68(d,j＝8.7hz,1h),7.57(d,j＝16.1hz,1h),7.47(d,j＝16.1hz,1h),7.30(d,j＝8.7hz,1h),3.99(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):191.65(s),158.10(s),150.88(s),142.95(s),141.84(s),132.08(s),130.61(d,j＝13.0hz),129.53(s),122.89(s),121.82(s),111.48(s),57.53(s).
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-[3-(5-1h-吲哚基)丙烯酰]}苯基醚(ⅲ-1d)
浅黄色固体，收率为50.6％,mp:193～195℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):11.40(s,1h),7.94(s,1h),7.56(dd,j＝14.2,6.3hz,3h),7.44(d,j＝10.3hz,2h),7.28(d,j＝8.6hz,1h),7.16(d,j＝15.9hz,1h),6.49(s,1h),3.98(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):191.95(s),157.20(s),149.56(s),137.93(s),133.15(s),130.19(s),128.74(s),128.46(s),127.23(s),125.72(s),123.68(s),123.28–123.08(m),121.85(s),121.49(s),112.62(s),111.34(s),102.73(s),57.41(s).
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[4-(n,n-二甲胺基)苯基]丙烯酰}}苯基醚(ⅲ-1e)
浅黄色固体，收率为77.1％,mp:124～126℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.57(d,j＝8.8hz,2h),7.50(d,j＝8.6hz,1h),7.28(dd,j＝23.0,12.2hz,2h),6.94(d,j＝15.8hz,1h),6.71(d,j＝8.9hz,2h),3.96(s,3h),3.00(s,6h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):191.85(s),156.93–156.74(m),152.97(s),147.64(s),133.64(s),130.94(s),130.05(s),128.71(s),121.73(s),121.38(s),121.08(s),112.23(s),111.45(s),57.38(s).
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[4-(n-吡咯基)苯基]丙烯酰}}苯基醚(ⅲ-1f)
黄色固体，收率为94.4％,mp:170～172℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.56(d,j＝8.7hz,2h),7.49(d,j＝8.6hz,1h),7.27(dd,j＝21.1,12.2hz,2h),6.91(d,j＝15.8hz,1h),6.55(d,j＝8.7hz,2h),3.96(s,3h),3.33–3.28(m,4h),1.96(q,j＝6.4hz,4h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):191.71(s),156.79(s),150.68(s),147.80(s),133.55(s),131.15(s),129.60(s),127.84(s),121.45(s),120.19(s),112.26(s),110.91(s),56.69(s),47.49(s),25.08(s).
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-{4-[1-(n–甲基哌嗪基)]苯基}丙烯酰}}苯基醚(ⅲ-1g)
黄色固体，收率为82.3％,mp:154～156℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.59(d,j＝8.6hz,2h),7.52(d,j＝8.6hz,1h),7.33(d,j＝15.9hz,1h),7.26(d,j＝8.6hz,1h),7.01(d,j＝15.9hz,1h),6.94(d,j＝8.6hz,2h),3.96(s,3h),3.28(d,j＝4.5hz,4h),2.41(d,j＝4.4hz,4h),2.21(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):191.72(s),157.14(s),153.18(s),147.23(s),133.57(s),131.10(s),129.81(s),129.09(s),123.92–123.73(m),122.33(s),115.05(s),111.43(s),57.31(s),54.50(s),47.17(s),45.69(s).
(e)-甲基-{2,3-二氯-4-{3-[4-(1-吗啉基)苯基]丙烯酰}}苯基醚(ⅲ-1h)
黄色固体，收率为76.5％,mp:124～126℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.62(d,j＝8.8hz,2h),7.53(d,j＝8.6hz,1h),7.35(d,j＝15.9hz,1h),7.26(d,j＝8.7hz,1h),7.04(d,j＝15.9hz,1h),6.96(d,j＝8.8hz,2h),3.96(s,3h),3.77–3.66(m,4h),3.29–3.17(m,4h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):192.40(s),157.69(s),153.56(s),147.16(s),133.11(s),131.15(s),130.13–129.93(m),128.46(s),124.56(s),122.37(s),121.24(s),114.42(s),110.92(s),66.34(s),57.40(s),47.70(s).
实施例3：目标化合物ⅲ-2a～ⅲ-2e,ⅲ-3a～ⅲ-3d,ⅲ-4的合成
(1)中间体3的合成
冰浴条件下，将无水三氯化铝(100.0mmol)加入10ml溶有中间体m-1a(33.46mmol)的重蒸二氯甲烷溶液中。加毕，40℃反应24h。反应毕，将反应液倾入冷的1m盐酸溶液中，用100ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷，依次用100ml饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得粗品，用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得中间体3。
2,3-二氯-4-羟基苯乙酮(3)
白色固体，收率为72.9％,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):11.38(s,1h),7.62(d,j＝8.4hz,1h),7.02(d,j＝8.8hz,1h),2.54(s,3h).ms(esi)m/z:205[m+h]+.
(2)中间体m-2a～m-2e的合成
将中间体3(1mmol)溶于20ml丙酮中，加入无水碳酸钾(3mmol)、碘化钾(0.2mmol)，60℃搅拌30min后，加入卤代物(2mmol)，反应20h。反应毕，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得中间体m-2a～m-2e。
2,3-二氯-4-(2-羟基乙氧基)苯乙酮(m-2a)
黄色油状物，收率为72.6％,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.74(d,j＝8.8hz,1h),7.27(d,j＝8.8hz,1h),4.97(t,j＝5.3hz,1h),4.20(t,j＝4.9hz,2h),3.84–3.67(m,2h),2.57(s,3h).
2-(4-乙酰基-2,3-二氯苯氧基)乙腈(m-2b)
黄色固体，收率为68.8％,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):11.40(s,1h),7.63(d,j＝8.6hz,1h),7.01(d,j＝8.6hz,1h),2.54(s,3h).
2,3-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯乙酮(m-2c)
棕色固体物，收率为53.2％,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.84(d,j＝8.8hz,1h),7.40(d,j＝8.8hz,1h),5.42(s,2h),2.60(s,3h).
2,3-二氯-4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯乙酮(m-2d)
白色固体，收率为60.7％,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.74(d,j＝8.8hz,1h),7.27(d,j＝8.8hz,1h),4.26(t,j＝5.6hz,2h),2.71(t,j＝5.6hz,2h),2.57(s,3h),2.45(s,4h),1.48-1.36(m,6h).
2,3-二氯-4-[2-(n-吗啉基)乙氧基]苯乙酮(m-2e)
浅黄色固体，收率为87.1％,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.75(d,j＝8.8hz,1h),7.28(d,j＝8.8hz,1h),4.29(t,j＝5.6hz,2h),3.62–3.52(m,4h),2.76(t,j＝5.6hz,2h),2.57(s,3h).
(3)目标化合物ⅲ-2a～ⅲ-2e的合成
将钠块(1.2mmol)加入4ml无水乙醇，搅拌溶解制成乙醇钠溶液，随后加入中间体m-2a～m-2e(0.5mmol)和4-二甲氨基苯甲醛(0.5mmol)，室温搅拌24～36h。反应毕，如有固体析出，过滤，滤饼少量甲醇洗涤，得到目标产物ⅲ-2a～ⅲ-2e，如不析出固体，加水20ml，用20ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，用20ml饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，即得目标产物ⅲ-2a～ⅲ-2e。
(e)-2-{2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基}乙醇(ⅲ-2a)
棕色固体，收率为35.6％,mp:160～164℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.57(d,j＝8.8hz,2h),7.47(d,j＝8.6hz,1h),7.29(dd,j＝16.4,12.3hz,2h),6.94(d,j＝15.8hz,1h),6.71(d,j＝8.8hz,2h),4.96(t,j＝5.3hz,1h),4.19(t,j＝4.8hz,2h),3.79(dd,j＝9.8,5.0hz,2h),3.00(s,6h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):191.87(s),156.60(s),152.90(s),147.46(s),133.39(s),131.31(s),129.73(s),128.16(s),121.66(s),120.97(s),114.92(s),112.35(d,j＝6.9hz),71.65(s),59.35(s).
(e)-2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基乙腈(ⅲ-2b)
棕黄色固体，收率为47.3％。mp:147～150℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.58(d,j＝8.7hz,3h),7.40(d,j＝8.7hz,1h),7.32(d,j＝15.9hz,1h),6.95(d,j＝15.9hz,1h),6.71(d,j＝8.8hz,2h),5.42(s,2h),3.00(s,6h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):191.76(s),154.25(s),152.78(s),148.41(s),135.63(s),131.43(s),130.12(s),128.44(s),122.06(s),121.69(s),120.85(s),116.38(s),112.90(s),112.20(s),54.93(s).
(e)-甲基-2-{2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基}乙基醚(ⅲ-2c)
黄色固体，收率为69.7％。mp:108～110℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.57(d,j＝8.5hz,2h),7.47(d,j＝8.5hz,1h),7.29(dd,j＝19.6,12.2hz,2h),6.94(d,j＝15.8hz,1h),6.71(d,j＝8.5hz,2h),4.30(s,2h),3.73(s,2h),3.00(s,6h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):191.62(s),156.25(s),152.48(s),147.74(s),133.52(s),131.31(s),130.18(s),128.22(s),121.97(s),120.41(s),112.33(s),70.56(s),69.35(d,j＝10.4hz),58.79(d,j＝6.5hz).
(e)-2-{2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基}乙基哌啶(ⅲ-2d)
黄色固体，收率为46.8％,mp:99～101℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.57(d,j＝8.8hz,2h),7.46(d,j＝8.6hz,1h),7.29(dd,j＝15.9,12.3hz,2h),6.94(d,j＝15.8hz,1h),6.71(d,j＝8.8hz,2h),4.26(t,j＝5.7hz,2h),3.00(s,6h),2.73(t,j＝5.7hz,2h),2.47(m,4h),1.49(m,4h),1.38(d,j＝5.0hz,2h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):191.71(s),156.58(s),153.28(s),148.01(s),133.32(s),131.36(s),129.61(s),128.27(s),122.16(s),119.91(s),112.22(s),68.77(s),57.61(s),54.52(s),25.78(s),23.60(s).
(e)-2-{2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基}乙基吗啉(ⅲ-2e)
棕色固体，收率为72.7％,mp:140～142℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.57(d,j＝8.8hz,2h),7.47(d,j＝8.6hz,1h),7.29(dd,j＝14.5,12.4hz,2h),6.94(d,j＝15.8hz,1h),6.71(d,j＝8.8hz,2h),4.32–4.24(m,2h),3.61–3.52(m,4h),3.00(s,6h),2.77(t,j＝5.3hz,2h),2.52(dd,j＝4.4,3.3hz,4h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):191.59(s),156.52(s),152.71(s),148.13(s),133.80(s),131.10(s),130.12(s),128.31(s),121.65(s),120.94(s),112.32(d,j＝19.3hz),68.24(s),66.71(s),57.13(s),54.12(s).
中间体2-(4-乙酰基-2,3-二氯苯氧基)乙酸(4)的合成
将中间体33(10mmol)溶于20ml丙酮中，加入无水碳酸钾(30mmol)、碘化钾(2mmol)，60℃搅拌10min，滴入溴乙酸乙酯(20mmol)，反应6h。反应毕，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得粗品。
将上述粗品(4mmol)溶于10ml乙醇中，加入氢氧化钾溶液(12mmol)，室温反应3h。反应毕，减压蒸除乙醇，用1m盐酸溶液调ph约为1，过滤，干燥得微黄色固体，收率为88.6％,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):13.26(br,1h),7.71(d,j＝8.8hz,1h),7.16(d,j＝8.8hz,1h),4.96(s,2h),2.57(s,3h),ms(esi)m/z:261[m-h]+.
(4)中间体m-3a～m-3d的合成
中间体4(0.5mmol)溶于2mln,n-二甲基甲酰胺中，冰浴条件下，加入edci(0.6mmol)，hobt(0.6mmol)。继续搅拌1h后，加入胺(0.5mmol)。加毕，室温反应4h。反应完毕，将反应液倾入20ml冰水中，用20ml乙醚萃取三次，合并乙醚，依次用20ml水，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得粗品，用石油醚/丙酮重结晶，得中间体m-3a～m-3d。
2-(4-乙酰基-2,3-二氯苯氧基)-n-甲基乙酰胺(m-3a)
棕色油状物，收率为71％,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.96(s,1h),7.73(d,j＝8.8hz,1h),7.10(d,j＝8.8hz,1h),4.74(s,2h),2.65(d,j＝4.6hz,3h),2.57(s,3h).
2-(4-乙酰基-2,3-二氯苯氧基)-n,n-二甲基乙酰胺(m-3b)
棕色固体，收率54％,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.68(d,j＝8.8hz,1h),7.10(d,j＝8.8hz,1h),5.14(s,2h),2.99(s,3h),2.84(s,3h),2.57(s,3h),2.09(s,1h).
n-[(4-乙酰基-2,3-二氯苯氧基)乙酰基]-2-(吡咯-1-基)乙酮(m-3c)
浅棕色固体，收率为42.4％,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.69(d,j＝8.8hz,1h),7.11(d,j＝8.9hz,1h),5.03(s,2h),3.46(t,j＝6.8hz,2h),3.37–3.25(m,5h),2.57(s,3h),2.09(s,2h),1.95–1.87(m,2h),1.83–1.72(m,2h).
n-[(4-乙酰基-2,3-二氯苯氧基)乙酰基]-2-吗啉基乙酮(m-3d)
浅黄色固体，收率为75.3％,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.70(d,j＝8.8hz,1h),7.12(d,j＝9.2hz,1h),5.15(s,2h),3.63-3.57(m,4h),3.43(s,4h),2.56(s,3h).
(5)目标化合物ⅲ-3a～ⅲ-3d的合成
将钠块(1.2mmol)加入4ml无水乙醇，搅拌溶解制成乙醇钠溶液，随后加入中间体m-3a～m-3d(0.5mol)和4-二甲氨基苯甲醛(0.5mol)，室温搅拌24～36h。反应毕，如有固体析出，过滤，滤饼少量甲醇洗涤，得到目标产物ⅲ-3a～ⅲ-3d，如不析出固体，加水20ml，用20ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，用20ml饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，即得目标化合物ⅲ-3a～ⅲ-3d。
(e)-2-{2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基}-n-甲基乙酰胺(ⅲ-3a)
白色固体，收率为56.1％,mp:173～175℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.97(d,j＝4.2hz,1h),7.57(d,j＝8.8hz,2h),7.47(d,j＝8.6hz,1h),7.31(d,j＝15.8hz,1h),7.11(d,j＝8.7hz,1h),6.94(d,j＝15.8hz,1h),6.71(d,j＝8.8hz,2h),4.73(s,2h),3.00(s,6h),2.67(d,j＝4.6hz,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):191.77(s),167.51(s),156.11(s),152.74–152.54(m),147.67(s),134.34(s),131.41(s),130.14(s),128.35(s),121.77(d,j＝19.0hz),120.95(s),112.43(s),112.14(s),68.44(s),25.88(s).
(e)-2-{2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯氧基}-n,n-二甲基乙酰胺(ⅲ-3b)
白色固体，收率为43.2％,mp:120～123℃,1hnmr(dmso-d6)δ(ppm):δ7.58(d,j＝8.3hz,2h),7.44(d,j＝8.6hz,1h),7.32(d,j＝15.8hz,1h),7.10(d,j＝8.6hz,1h),6.95(d,j＝15.8hz,1h),6.71(d,j＝8.3hz,2h),5.11(s,2h),3.00(s,9h),2.86(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):191.77(s),166.63–166.43(m),156.05(s),152.22(s),147.64(s),134.08(s),131.01(s),129.85(s),127.83(s),121.71(s),121.43(s),121.00(s),112.59(s),112.22(s),66.91(s),35.81(s),35.41(s).
(e)-2-乙酰吡咯基-2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯基醚(ⅲ-3c)
棕色固体，收率为46.6％,mp:147～150℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.58(d,j＝8.9hz,2h),7.44(d,j＝8.6hz,1h),7.32(d,j＝15.8hz,1h),7.12(d,j＝8.7hz,1h),6.94(d,j＝15.8hz,1h),6.71(d,j＝9.0hz,2h),5.01(s,2h),3.48(t,j＝6.8hz,2h),3.33(t,j＝6.9hz,2h),3.00(s,6h),1.91(p,j＝6.8hz,2h),1.84–1.72(m,2h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):191.28(s),165.56(s),156.37(s),152.22(s),147.58(s),133.96(s),131.16(s),130.03(s),127.44(s),121.65(s),121.37(s),120.96(s),112.60(s),112.23(s),99.55(s),67.50(s),46.14(s),44.89(s),26.21(s),24.46(s).
(e)-2-乙酰吗啉基-2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯基醚(ⅲ-3d)
棕色固体，收率为53.1％,mp:186～188℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.57(d,j＝8.8hz,2h),7.45(d,j＝8.6hz,1h),7.32(d,j＝15.8hz,1h),7.13(d,j＝8.7hz,1h),6.95(d,j＝15.8hz,1h),6.71(d,j＝8.8hz,2h),5.14(s,2h),3.61(d,j＝22.1hz,4h),3.46(s,4h),3.00(s,6h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):191.97(s),165.60(s),155.56(s),151.98(s),147.46(s),133.90(s),131.15(s),129.95(s),128.17(s),121.75(s),121.50(s),121.00(s),112.57(s),112.23(s),99.79(s),67.39(s),66.50(s),44.98(s),42.21(s).
(6)中间体m-4的合成
将中间体3溶于20ml丙酮中，加入无水碳酸钾(3mmol)、碘化钾(0.2mmol)，60℃搅拌30min后，加入2-氯乙酰胺(2mmol)，反应20h。反应毕，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得中间体m-4。
4-氨基-2,3-二氯苯乙酮(m-4)
棕色固体，收率为78.5％,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.58(d,j＝8.7hz,1h),6.77(d,j＝8.7hz,1h),6.43(s,2h),2.49(s,3h).ms(esi)m/z:204[m+h]+.
(7)目标化合物ⅲ-4的合成
将钠块(1.2mmol)加入4ml无水乙醇，搅拌溶解制成乙醇钠溶液，随后加入中间体m-4(0.5mmol)和4-二甲氨基苯甲醛(0.5mmol)，室温搅拌24～36h。反应毕，如有固体析出，过滤，滤饼少量甲醇洗涤，得到目标产物40，如不析出固体，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，即得目标化合物ⅲ-4。
(e)-2,3-二氯-4-[3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酰]苯胺(ⅲ-4)
棕红色固体，收率为30.2％,mp:128～130℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.56(d,j＝8.6hz,2h),7.35(dd,j＝18.2,12.1hz,2h),7.02(d,j＝15.7hz,1h),6.82(d,j＝8.5hz,1h),6.71(d,j＝8.6hz,2h),6.22(s,2h),2.99(s,6h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ(ppm):190.52–190.33(m),152.51(s),148.62(s),145.54(s),130.87(s),130.49(s),129.33(s),128.00(s),122.17(s),121.01(s),116.20(s),112.99(s),112.02(s).
实验例：化合物的生物活性测定
(1)化合物对mcl细胞株的生长抑制活性测定实验
实验材料和仪器：人套细胞淋巴瘤细胞株mino,rec-1,jeko-1,maver-1,z-138,granta-519,jvm-2,jvm-13(美国典型培养物保藏中心-americantypeculturecollection，atcc)、rpmi-1640培养基(美国sigma公司)、胎牛血清(美国sigma公司)、hepes缓冲液(美国corning公司)、青霉素纳(10000units/ml)-硫酸链霉素(10mg/ml)(美国sigma公司)、台盼蓝试剂-trypanbluesolution(美国sigma公司)、倒置光学显微镜(美国fisherscientific公司)、细胞培养箱(美国nuaier公司)、超净工作台(美国nuaier公司)、细胞计数器-tc20tmautomatedcellcounter)(美国bio-rad公司)、电热恒温水浴锅(美国fisherscientific公司)、台式离心机(美国thermoscientific公司)、酶标仪(bioteksynergyhtx多功能检测仪)、超低温冰箱(美国thermoscientific公司)。
实验方法：取对数生长期mcl细胞株，接种于96孔培养板中，细胞数为1×104/孔，加入不同浓度所测化合物的细胞培养液，使其终浓度为0.93-60μm，同时设立阳性对照组和dmso空白对照组，调整dmso浓度≤1‰。每个浓度设3个复孔，加毕，置37℃，5％co2恒温培养箱中孵育72h。随后每孔加入30μl
表1.ⅱ系列化合物对mcl的生长抑制活性
a数值为三组独立实验的平均值
表2.ⅲ系列化合物对mcl的生长抑制活性
a数值为三组独立实验的平均值
表1实验数据表明，r1为甲基，r2为乙基时，r3的苯环无取代时，mcl细胞生长抑制活性较低，当临、间、对位有甲氧基取代时，临位和间位甲氧基取代相比，对位取代一定程度上提升了对mcl的抑制活性。苯并[1,4]二氧六环与与对位甲氧基单取代活性差别不大。
对位取代基中，活性顺序为：二甲氨基>硝基>甲氧基>氰基>卤素。
将r1中甲基替换为乙基对活性影响不大。而r2的变换对活性影响巨大，为h>>甲基>乙基。
表2实验数据表明，与未取代苯环ⅱo相比，吡啶环显著提升了对mcl细胞的生长抑制活性，3-吡啶和4-吡啶取代活性较2-吡啶活性更佳。
环外氮原子单独成饱和杂环环除4-甲基哌嗪类衍生物活性少量降低外，吡咯和吗啉衍生物均丧失了对mcl的生长抑制活性。吲哚环活性比也保留了对mcl生长抑制活性，虽然较4甲基哌嗪类活性略有降低，在某些细胞株中活性仍与ibn活性相当。
r1位取代基的延长变换大幅度降低了化合物对mcl的生长抑制活性，仅有化合物ⅲ-2a,ⅲ-2d和ⅲ-3b保留有部分生长抑制活性，其余化合物的生长抑制活性的ic50均大于60μm。
以上所述仅为本公开的优选实施例而已，并不用于限制本公开，对于本领域的技术人员来说，本公开可以有各种更改和变化。凡在本公开的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。