硝呋太尔新晶型及其制备方法和应用与流程

本发明属于化工制药技术领域，具体涉及一种硝呋太尔新晶型及其制备方法和应用。

背景技术：

硝呋太尔，化学名：5-[(甲硫基)甲基]-3-{[(5-硝基-2-呋喃)亚甲基]氨基}-2-噁唑烷酮，英文名：nifutatel，是由意大利普利化学公司开发生产的一个主要用于妇科性感染的药物，该药是一个广谱的抗菌素，尤其是对妇科感染的常见病原体如革兰式阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体等均有较强的杀灭作用，对治疗妇科常见的由滴虫、白色念珠球菌、细菌等引起的阴道感染有较好的疗效。现在以片剂、胶囊、栓剂等剂型在我国及其他许多国家上市。

硝呋太尔的化学结构如下：

比利时专利[belgpat.635608(1963):ca61:16069c]最早公开了硝呋太尔及其合成路线，如下所示：

目前有大量文献和专利对硝呋太尔的工艺进行了研究，还未有对其晶型研究的报道，目前现有技术中硝呋太尔的精制方法主要是冰醋酸精制，由于硝呋太尔为席夫碱化合物，在酸性及高温条件下容易降解，并且在冰醋酸中的溶解度较大，产率在80％左右。专利cn103664923b通过优化选择了n，n-二甲基甲酰胺和二氧六环为结晶溶剂，硝呋太尔的稳定性有所增加，但是产率仍然偏低，在79％～82％之间。

技术实现要素：

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种硝呋太尔新晶型，晶型稳定、同时又有较好的高湿稳定性、溶解度和良好溶出性；本发明同时提供一种硝呋太尔新晶型的制备方法，制备方法低碳环保、所用的溶剂价廉易得、低毒、工艺路线稳定性好、操作性强，产品纯度高、产率高，非常适合长时间储存，适合用于工业化生产；本发明还提供一种其应用，能够制备出具有良好药学特性的硝呋太尔固体制剂。

本发明所述的硝呋太尔新晶型，该晶型的x-射线粉末衍射图谱中的2θ特征峰值位于6.00±0.2，7.77±0.2，11.98±0.2，13.86±0.2，15.58±0.2，17.50±0.2，19.89±0.2，21.73±0.2度。其中，xrd图中，“±0.2”为允许的测量误差范围。

该晶型的dsc特征峰位于190.6℃、299.5℃。

现有技术中硝呋太尔的精制方法主要是冰醋酸精制，冰醋酸精制得到的硝呋太尔的x-射线粉末衍射图谱中的2θ特征峰值位于5.91±0.2，7.73±0.2，13.80±0.2，15.54±0.2，17.40±0.2，17.85±0.2，19.85±0.2，21.67±0.2，27.14±0.2度。其中，xrd图中，“±0.2”为允许的测量误差范围。dsc特征峰位于186.8℃，298.5℃。

原研制剂麦咪诺(批号：m1756b3)扣除辅料后的x-射线粉末衍射图谱中的2θ特征峰值位于5.94，7.74，13.82，15.54，17.46，17.95，19.85，21.67，27.12度。

本发明还提供一种硝呋太尔新晶型的制备方法，包括以下步骤：将硝呋太尔加入到有机溶剂中，有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺，升温，脱色，过滤，滤液在50～60℃下，向滤液中滴加纯化水，降温至25～30℃，抽滤，淋洗滤饼，鼓风烘干，得到硝呋太尔新晶型。

其中：

升温至温度为50～60℃。

脱色为加入活性炭脱色。

有机溶剂优选为n,n-二甲基甲酰胺。

有机溶剂与纯化水的体积比为1：1～3，优选为1：2～3。

硝呋太尔与有机溶剂的比例为1g：2～5ml，优选为1g：3～4ml。

鼓风烘干为真空烘干，温度为70～90℃，优选为70～80℃。

淋洗滤饼为用纯化水和乙醇依次淋洗，相比只用乙醇淋洗，得到的产品纯度更高。

本发明通过研究硝呋太尔的结晶工艺，提供了一种硝呋太尔新晶型的制备方法，大大提高了硝呋太尔的结晶产率，同时也发现了一种与冰醋酸重结晶不同的晶型硝呋太尔晶型b，即本发明所述的硝呋太尔新晶型，通过研究硝呋太尔晶型b的稳定性以及溶解度，发现该新晶型比使用冰醋酸重结晶得到的硝呋太尔有更好的稳定性和溶解度。

通过对原研制剂麦咪诺(批号：m1756b3)扣除辅料后的晶型分析，我们发现原研制剂的晶型与冰醋酸重结晶的晶型一致。

本发明还提供一种硝呋太尔新晶型的应用，在治疗生殖系统感染的细菌、滴虫和念珠菌药物中的应用。

鉴于硝呋太尔晶型对药物制剂的溶出度以及稳定性等方面有潜在的影响，本发明所述的硝呋太尔新晶型(硝呋太尔晶型b)在制备具有良好溶出性和/或稳定性的固体制剂时存在巨大的优势，能够制备出具有良好药学特性的硝呋太尔固体制剂。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

(1)本发明提供一种新的硝呋太尔晶型，晶型稳定、同时又有较好的溶解度和良好溶出性；该晶型具有很好的热稳定性和高湿稳定性，以及优于现有晶型的溶解度和稳定性，且产品纯度高，非常适合长时间储存。

(2)本发明同时提供了一种硝呋太尔新晶型的制备方法，该制备方法低碳环保、所用的溶剂价廉易得、低毒、工艺路线稳定性好、操作性强，产品纯度高，纯度99.8％以上，产率高，产率在93.3％以上，该晶型的制备工艺简单可控，操作时间短，更适合用于工业化生产；且该方法制备出的产品晶型单一、稳定。

(3)本发明还提供所述的硝呋太尔新晶型在治疗生殖系统感染的细菌、滴虫和念珠菌药物中的应用，能够制备出具有良好药学特性的硝呋太尔固体制剂。

附图说明

图1是实施例1制备的硝呋太尔晶型b的x-粉末衍射图谱；

图2是实施例1制备的硝呋太尔晶型b的dsc图谱；

图3是对比例1制备的硝呋太尔的x-粉末衍射图谱；

图4是对比例1制备的硝呋太尔的dsc图谱；

图5是原研制剂麦咪诺(批号：m1756b3)扣除辅料的x-粉末衍射图谱；

图6是实施例1制备的硝呋太尔晶型b的溶解度实验结果图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

避光条件下，向1000ml的反应瓶中加入100.0g硝呋太尔，300mldmf，升温至50℃，搅拌至固体溶清，加入1.0g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一2000ml反应瓶中，升温至50℃，滴加900ml纯化水，滴加完毕后，降温至25℃，抽滤，滤饼用纯化水、乙醇依次淋洗，抽干，固体在80℃下鼓风烘干10h，得黄色固体硝呋太尔晶型b，96.5g，产率96.5％，hplc纯度99.9％。实施例1制备的硝呋太尔晶型b的x-粉末衍射图谱见图1；实施例1制备的硝呋太尔晶型b的dsc图谱见图2。

实施例2

避光条件下，向1000ml的反应瓶中加入100.0g硝呋太尔，200mldmf，升温至50℃，搅拌至固体溶清，加入1.0g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一2000ml反应瓶中，升温至60℃，滴加600ml纯化水，滴加完毕后，降温至30℃，抽滤，滤饼用纯化水、乙醇依次淋洗，抽干，固体在70℃下鼓风烘干12h，得黄色固体硝呋太尔晶型b，95.3g，产率95.3％，hplc纯度99.9％。

实施例3

避光条件下，向1000ml的反应瓶中加入100.0g硝呋太尔，500mldmf，升温至50℃，搅拌至固体溶清，加入1.0g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一2000ml反应瓶中，升温至50℃，滴加1000ml纯化水，滴加完毕后，降温至25℃，抽滤，滤饼用纯化水、乙醇依次淋洗，抽干，固体在90℃下鼓风烘干8h，得黄色固体硝呋太尔晶型b，95.1g，产率95.1％，hplc纯度99.8％。

实施例4

避光条件下，向1000ml的反应瓶中加入100.0g硝呋太尔，200mldmac，升温至50℃，搅拌至固体溶清，加入1.0g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一2000ml反应瓶中，升温至50℃，滴加600ml纯化水，滴加完毕后，降温至25℃，抽滤，滤饼用纯化水、乙醇依次淋洗，抽干，固体在80℃下鼓风烘干10h，得黄色固体硝呋太尔晶型b，94.6g，产率94.6％，hplc纯度99.8％。

实施例5

避光条件下，向1000ml的反应瓶中加入100.0g硝呋太尔，500mldmf，升温至50℃，搅拌至固体溶清，加入1.0g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一2000ml反应瓶中，升温至50℃，滴加500ml纯化水，滴加完毕后，降温至25℃，抽滤，滤饼用纯化水、乙醇依次淋洗，抽干，固体在90℃下鼓风烘干8h，得黄色固体硝呋太尔晶型b，93.3g，产率93.3％，hplc纯度99.9％。

对比例1

避光条件下，向1000ml的反应瓶中加入100.0g硝呋太尔，800ml冰醋酸，升温至回流，搅拌至固体溶清，加入1.0g活性炭，脱色1h，滤除活性炭，滤液转移至另一1000ml反应瓶中，降温至30℃，搅拌1h，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，抽干，固体在80℃下鼓风烘干8h，得黄色固体，93.3g，产率93.3％，hplc纯度99.8％。对比例1制备的硝呋太尔的x-粉末衍射图谱见图3；对比例1制备的硝呋太尔的dsc图谱见图4。

硝呋太尔的稳定性试验：

将实施例1、实施例3和对比例1制备出的硝呋太尔样品避光密封存放在稳定性试验箱中，温度40℃，湿度75％，分别于30天，45天，60天，75天，90天，取样检测其有关物质的变化，硝呋太尔纯度的相关数据见表1。

表1硝呋太尔晶型b的稳定性考查数据

取稳定性考察90天的样品测定其xrd，经对比，其xrd图谱与图1一致，说明本发明所公开的方法制备的硝呋太尔晶型b具有良好的稳定性。由表1可以看出，实施例1和390天前后的xrd变化0.1％，对比例190天前后的xrd变化0.2％，本领域技术人员皆知，0.1％与0.2％的差别是比较大的，相同的时间，纯度变化越小，表明该晶型越稳定。

硝呋太尔晶型b的溶解度试验：

将实施例1制备的硝呋太尔晶型b0.5g加入1000ml纯化水中，25℃下搅拌1h，精密过滤后，取滤液利用液相色谱法进行定量测定，结果图6所示，本发明所制备的硝呋太尔晶型b在水中的溶解度为1mg/ml，冰醋酸结晶的硝呋太尔在水中的溶解度为0.8mg/ml，由此可见硝呋太尔晶型b具有更好的溶解度。