本发明属于药物合成领域技术领域，具体涉及一种4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶的制备方法。
背景技术：
4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶是合成新型、高效、低毒农药与医药的重要中间体，其主要合成方法是以4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶为原料通过含磷的氯化试剂，比如pocl3，pcl3等氯化得到。
美国专利(us5149357)及中国专利(cn1396158)所涉及的合成方法如下：
上述合成方法在反应结束后，都是将反应液降至低温，然后向其中加入大量的水进行淬灭，最后通过过滤或有机溶剂萃取的方法来获得产品。此方法获得的产品纯度好、收率高；但同时也产生了含有大量磷酸和盐酸的水相。水相中的磷酸和盐酸需进一步转化成磷酸盐和盐酸盐，经过滤，收集滤饼后，才能排放或套用，容易造成大量的固体废料产生，需要很大空间对大量的固体废料进行堆放，从而给规模化生产和环境保护产生极大的压力。
技术实现要素：
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶的制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶的制备方法，以4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶为原料，用草酰氯作为氯化试剂氯化，在溶剂中反应制得4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶，其反应式如下所示：
优选地，具体包括如下步骤，
s1、以4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶为原料，用草酰氯作为氯化试剂，在催化剂作用下，在反应溶剂中加热至回流，保温反应1-48小时；
s2、将s1中的反应液降温、减压蒸馏并回收溶剂；
s3、在s2经蒸馏后的粗产品中加入溶剂溶解，经硅藻土过滤达到分离纯化的目的；
s4、将s3中经纯化后的溶液浓缩获得纯度大于96％的4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶。
优选地，所述s1中催化剂为n,n-二甲基甲酰胺。
优选地，所述s1中反应溶剂包括甲苯，二甲苯，1,2-二氯乙烷，n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺，n-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃，二氧六环，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚。
优选地，所述s1中反应温度为70～150℃。
优选地，所述反应物原料：氯化试剂：催化剂的反应摩尔比为1:2～4:0～1.0。
优选地，所述反应物原料与溶剂的质量比为1:2～15。
优选地，所述s3中分离纯化剂为甲苯。
优选地，所述反应物原料：氯化试剂：催化剂的反应摩尔比为1:3:0.1。
优选地，所述反应物原料与溶剂的质量比为1:10。
优选地，所述反应温度为80℃。
本发明的有益效果体现在：整体工艺流程简单、无含磷废液及废固体产生、收率高、能稳定控制产品质量、适于工业化生产。
具体实施方式
本发明揭示了一种4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶的制备方法，以4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶为原料，用草酰氯作为氯化试剂，n,n-二甲基甲酰胺为催化剂，在溶剂中加热回流，即转化为氯化产品，反应液通过hplc显示转化率可达到96％。其中，反应溶剂包括甲苯，二甲苯，1,2-二氯乙烷，n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺，n-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃，二氧六环，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚。所述4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶：草酰氯：n,n-二甲基甲酰胺反应摩尔比为1:2～4:0～1.0，最优为1:3:0.1。所述4，6-二羟基-2-甲硫基嘧啶与溶剂的质量比为：1:2～15，优选为1:10。所述反应温度为70～150℃，优选为80℃。
所述的反应式如下所示：
以上氯化反应的副产物主要是一氧化碳，二氧化碳和氯化氢气体，反应结束后将反应液溶剂蒸馏干净，为了更好的分离纯化，剩余物用甲苯溶解，硅藻土过滤，蒸馏除去甲苯，即得到纯度大于96％的氯化产品。具体的，由于甲苯的极性小，对产品的溶解度好，沸点高，在工厂生产使用较多，易于回收，可以在用量少的情况下达到分离的目的，节约成本。
实施例一：
取一个2l的四口瓶，配置机械搅拌，回流冷凝管，尾气吸收装置，恒压滴液漏斗以及温度计，向其中加入4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶(100g)，甲苯(1000ml)，n,n-二甲基甲酰胺(4.61g)，常温下滴加草酰氯(241g)。滴加完毕，加热至回流并保温6小时，反应完毕，反应液降温至45～55℃，减压蒸馏回收溶剂，等到基本无溶剂蒸出，加入甲苯，并降至室温，产物的甲苯溶液，经过硅藻土过滤，滤液浓缩，得到4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶产品115g，收率93％，纯度98.5％。
实施例二：
取一个1l的四口瓶，配置机械搅拌，回流冷凝管，尾气吸收装置，恒压滴液漏斗以及温度计，向其中加入4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶(50g)，1,2-二氯乙烷(500ml)，n,n-二甲基甲酰胺(2.31g)。常温下滴加常温下滴加草酰氯(100.3g)。滴加完毕，加热至回流并保温6小时，反应完毕，反应液降温至45～55℃，减压蒸馏回收溶剂，等到基本无溶剂蒸出，加入甲苯，并降至室温，产物的甲苯溶液，经过硅藻土过滤，滤液浓缩，得到4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶产品55.5g，收率90％，纯度98.0％。
实施例三：
取一个1l的四口瓶，配置机械搅拌，回流冷凝管，尾气吸收装置，恒压滴液漏斗以及温度计，向其中加入4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶(50g)，1,2-二氯乙烷(500ml)，n,n-二甲基甲酰胺(1.15g)。常温下滴加常温下滴加草酰氯(120.4g)。滴加完毕，加热至回流并保温6小时，反应完毕，反应液降温至45～55℃，减压蒸馏回收溶剂，等到基本无溶剂蒸出，加入甲苯，并降至室温，产物的甲苯溶液，经过硅藻土过滤，滤液浓缩，得到4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶产品54g，收率87.6％，纯度98.5％。
实施例四：
取一个1l的四口瓶，配置机械搅拌，回流冷凝管，尾气吸收装置，恒压滴液漏斗以及温度计，向其中加入4，6-二羟基-2-甲硫基嘧啶(50g)，1,2-二氯乙烷(250ml)，n,n-二甲基甲酰胺(2.31g)。常温下滴加常温下滴加草酰氯(120.4g)。滴加完毕，加热至回流并保温6小时，反应完毕，反应液降温至45～55℃，减压蒸馏回收溶剂，等到基本无溶剂蒸出，加入甲苯，并降至室温，产物的甲苯溶液，经过硅藻土过滤，滤液浓缩，得到4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶产品45g，收率73％，纯度98.0％。
实施例五：
取一个500ml的四口瓶，配置机械搅拌，回流冷凝管，尾气吸收装置，恒压滴液漏斗以及温度计，向其中加入4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶(20g)，甲苯(200ml)，n,n-二甲基甲酰胺(0.92g)。常温下滴加常温下滴加草酰氯(48.1g)。滴加完毕，加热至90℃并保温6小时，反应完毕，反应液降温至45～55℃，减压蒸馏回收溶剂，等到基本无溶剂蒸出，加入甲苯，并降至室温，产物的甲苯溶液，经过硅藻土过滤，滤液浓缩，得到4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶产品19.7g，收率80％，纯度96％。
实施例六：
取一个500ml的四口瓶，配置机械搅拌，回流冷凝管，尾气吸收装置，恒压滴液漏斗以及温度计，向其中加入4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶(20g)，1,4-二氧六环(200ml)，n,n-二甲基甲酰胺(0.92g)。常温下滴加常温下滴加草酰氯(48.1g)。滴加完毕，加热至90℃并保温6小时，反应完毕，反应液降温至45～55℃，减压蒸馏回收溶剂，等到基本无溶剂蒸出，加入甲苯，并降至室温，产物的甲苯溶液，经过硅藻土过滤，滤液浓缩，得到4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶产品17.3g，收率70％，纯度96％。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。