本发明涉及丁酸氯维地平，具体涉及一种丁酸氯维地平杂质的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
丁酸氯维地平(clevidipinebutyrate)，化学名为4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯(式i)，是一种新型静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药，能够选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流，从而使血管松弛，血压降低。由medicinescompany公司研制，于2008年8月1日经美国fda批准上市。它是近十年来国外首个静脉注射用的降压药物，适合在不适用或者不希望使用口服制剂的情况下进行高血压的治疗，在心脏手术后急性血压升高治疗方面也有应用。丁酸氯维地平起效快，作用消除也快，可递增剂量精确控制血压，且不在体内积蓄，毒副作用小，市场前景广阔。
专利wo2010014234a1公开了一种医药组合物，其包含氯维地平或其药用盐，和等于或小于0.2重量％的氧化杂质(式ii)，但其并没有提供式ii化合物的制备方法。经查，现有技术也并未披露式ii化合物的制备方法。由于杂质研究有利于药物质量的研究，而且cfda对药物申报中杂质研究的要求较高，因此获得杂质对照品对药物申报及药品质量控制具有重要的意义，所以本领域急需提供一种丁酸氯维地平特定杂质(式ii)的制备方法。
技术实现要素：
为了解决现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种丁酸氯维地平杂质(式ii)的制备方法，该方法简单，工艺可操作性强。
本发明的目的是这样实现的：
一种丁酸氯维地平杂质(式ii)的制备方法，以丁酸氯维地平(式i)为原料，在硫酸高铈和强酸的作用下得到式ii化合物；所述强酸选自硫酸、磷酸、高氯酸中的一种或几种组合。
本发明丁酸氯维地平杂质(式ii)的制备方法，合成路线如下：
在制备式ii化合物过程中，发明人发现丁酸氯维地平与硫酸高铈的用量特别关键，一旦控制不好就可能出现丁酸氯维地平(式i)开环或者酯键断裂的情形。发明人经过大量实验，反复研究后发现，丁酸氯维地平与硫酸高铈的摩尔比为1：1～1.5可以有效降低丁酸氯维地平开环及水解的情况发生，同时提高反应的收率。
进一步地，在本发明较佳的实施方案中，本发明丁酸氯维地平杂质(式ii)的制备方法，采用如下步骤：将丁酸氯维地平(式i)用溶剂溶解，加入硫酸高铈，控制内温10℃～50℃，加入强酸，反应1～4小时，完毕后淬灭反应，萃取出产物，洗涤产物至ph＝8～9，浓缩，柱层析纯化，干燥，即得丁酸氯维地平杂质(式ii)。
进一步地，在本发明较佳的实施方案中，反应温度15℃～20℃，反应时间2～2.5小时。
进一步地，在本发明较佳的实施方案中，溶剂为dmf或dmso或有机酸；有机酸优选冰醋酸、丙酸、草酸、磺酸及其组合。
进一步地，在本发明较佳的实施方案中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或其组合；优选地，所述无机碱是碳酸氢钠。
进一步地，一种丁酸氯维地平杂质(式ii)的制备方法，采用以下路线：
具体步骤为：将丁酸丁酸氯维地平溶于冰醋酸，加入硫酸高铈，其中丁酸氯维地平与硫酸高铈的摩尔比为1：1～1.5，控制内温15℃～20℃，加入浓硫酸，然后反应2～2.5小时，完毕后反应液倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠洗涤ph＝8～9，浓缩，柱层析纯化，无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，即得丁酸氯维地平杂质(式ii)。
有益效果
本发明提供一种丁酸氯维地平杂质的制备方法，以丁酸氯维地平为原料，在硫酸高铈和强酸的作用下得到丁酸氯维地平杂质。本发明制备过程有效降低了丁酸氯维地平开环及水解情况的发生，同时大大提高反应收率与纯度，得到的目标产物纯度可达95％，满足cfda对药物申报中杂质研究的要求。本发明操作简便、反应条件温和、试剂易得，具有良好的应用前景。
具体实施方式
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
实施例1
取1000ml三口瓶，加入270ml冰醋酸、27.36g(0.06mol)丁酸氯维地平，搅拌条件下加入24.24g(0.06mol)硫酸高铈，加毕向反应液中滴加浓硫酸36ml，体系放热，冰水外浴控制内温15-20℃。滴加过程中有大量固体溶解，滴加完毕；20℃反应两个半小时，将反应液倒入1500ml冰水中，用300ml乙酸乙酯萃取；乙酸乙酯用饱和碳酸氢钠150ml洗至ph＝8，无水硫酸钠80g干燥，减压蒸干乙酸乙酯得红色油状物，过硅胶层析柱，得到12g油状物，即丁酸氯维地平杂质(式ii)。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.70(m,，1h)，7.40(m，1h)，7.15(m，1h)，5.65(dd，2h)，3.49(s，3h)，2.56(d，6h)，2.20(t，3h)，1.49(m，2h)，0.87(t，3h)；13cnmr(600mhz，cdcl3)δ171.036，166.376，164.820，156.612，156.336，143.614，136.380，131.697，130.831，129.995，128.739，127.888，125.834，124.408，79.245，52.329，34.741，23.023，17.405，13.243；m/z([m+h]+)：454.08103。
实施例2
取1000ml三口瓶，加入270mldmf、27.36g(0.06mol)丁酸氯维地平。搅拌条件下加入36.36g(0.09mol)硫酸高铈，加毕向反应液中滴加浓硫酸36ml，体系放热，冰水外浴控制内温15-20℃。滴加过程中有大量固体溶解，滴加完毕。15℃反应两个半小时，将反应液倒入1500ml冰水中，用300ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯用饱和碳酸氢钠150ml洗至ph＝9，无水硫酸钠80g干燥。减压蒸干乙酸乙酯得红色油状物。过硅胶层析柱，得到10.9g油状物，即丁酸氯维地平杂质(式ii)。
实施例3
取1000ml三口瓶，一次加入270mldmso、27.36g(0.06mol)丁酸氯维地平。搅拌条件下分批加入24.24g(0.06mol)硫酸高铈，加毕向反应液中滴加浓硫酸24ml，体系放热，冰水外浴控制内温15-20℃。滴加过程中有大量固体溶解，滴加完毕。15℃反应两个半小时，将反应液倒入1500ml冰水中，用300ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯用饱和碳酸钠溶液洗至ph＝8，无水硫酸钠80g干燥。减压蒸干乙酸乙酯得红色油状物。过硅胶层析柱，得到11.2g油状物，即丁酸氯维地平杂质(式ii)。
实施例4
取1000ml三口瓶，一次加入270ml草酸、27.36g(0.06mol)丁酸氯维地平。搅拌条件下分批加入24.24g(0.06mol)硫酸高铈，加毕向反应液中滴加浓硫酸36ml，体系放热，冰水外浴控制内温15-20℃。滴加过程中有大量固体溶解，滴加完毕。20℃反应两个半小时，将反应液倒入1500ml冰水中，用300ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯用饱和碳酸钠洗至ph＝9，无水硫酸钠80g干燥。减压蒸干乙酸乙酯得红色油状物。过硅胶层析柱，得到9.6g油状物，即丁酸氯维地平杂质(式ii)。
实施例5
取1000ml三口瓶，一次加入270ml冰醋酸、27.36g(0.06mol)丁酸氯维地平。搅拌条件下分批加入29.09g(0.072mol)硫酸高铈，加毕向反应液中滴加浓硫酸43.2ml，体系放热，冰水外浴控制内温15-20℃。滴加过程中有大量固体溶解，滴加完毕。20-25℃反应两个半小时，将反应液倒入1500ml冰水中，用300ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯用2m氢氧化钠洗至ph＝8，无水硫酸镁80g干燥。减压蒸干乙酸乙酯得红色油状物。过硅胶层析柱，得到10.4g油状物，即丁酸氯维地平杂质(式ii)。
实施例6
取1000ml三口瓶，一次加入270mldmf、27.36g(0.06mol)丁酸氯维地平。搅拌条件下分批加入29.09g(0.072mol)硫酸高铈，加毕向反应液中滴加浓硫酸43.2ml，体系放热，冰水外浴控制内温15-20℃。滴加过程中有大量固体溶解，滴加完毕。20-25℃反应两个半小时，将反应液倒入1500ml冰水中，用300ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯用2m氢氧化钠洗至ph＝8，无水硫酸镁80g干燥。减压蒸干乙酸乙酯得红色油状物。过硅胶层析柱，得到7.6g油状物，即丁酸氯维地平杂质(式ii)。
实施例7
取1000ml三口瓶，一次加入270mldmso、27.36g(0.06mol)丁酸氯维地平。搅拌条件下分批加入29.09g(0.072mol)硫酸高铈，加毕向反应液中滴加浓硫酸43.2ml，体系放热，冰水外浴控制内温15-20℃。滴加过程中有大量固体溶解，滴加完毕。20-25℃反应两个半小时，将反应液倒入1500ml冰水中，用300ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯用2m氢氧化钠洗至ph＝8，无水硫酸镁80g干燥。减压蒸干乙酸乙酯得红色油状物。过硅胶层析柱，得到8.4g油状物，即丁酸氯维地平杂质(式ii)。
实施例8
取1000ml三口瓶，一次加入270ml冰醋酸、27.36g(0.06mol)丁酸氯维地平。搅拌条件下分批加入24.24g(0.06mol)硫酸高铈，加毕向反应液中滴加高氯酸64ml，体系放热，冰水外浴控制内温15-20℃。滴加过程中有大量固体溶解，滴加完毕。15-20℃反应两个半小时，将反应液倒入1500ml冰水中，用300ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯用饱和碳酸氢钠溶液洗至ph＝8，无水硫酸钠80g干燥。减压蒸干乙酸乙酯得红色油状物。过硅胶层析柱，得到7.2g油状物，即丁酸氯维地平杂质(式ii)。
实施例9
取1000ml三口瓶，一次加入270ml冰醋酸、27.36g(0.06mol)丁酸氯维地平。搅拌条件下分批加入24.24g(0.06mol)硫酸高铈，加毕向反应液中滴加磷酸38g，体系放热，冰水外浴控制内温15-20℃。滴加过程中有大量固体溶解，滴加完毕。15-20℃反应两个半小时，将反应液倒入1500ml冰水中，用300ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯用饱和碳酸氢钠溶液洗至ph＝8，无水硫酸钠80g干燥。减压蒸干乙酸乙酯得红色油状物。过硅胶层析柱，得到6.9g油状物，即丁酸氯维地平杂质(式ii)。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。