甾体皂苷元衍生物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及一种甾体皂苷元衍生物、含有所述衍生物的药物组合物及其应用。

背景技术：

在一般生理条件下，细胞内有高效的氧化-还原体系来调节高活性物质的浓度，以此防止氧化水平过高所能够引起的氧化损伤。例如在过氧化氢产生的同时，机体将分泌一定浓度的过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶来促进其代谢，但在病理条件下，这一氧化-还原体系的均衡就会被打破，导致对机体产生了氧化应激损伤。研究表明，高水平高时长的氧化应激水平一方面通过致细胞内氧化-还原系统失衡直接导致组织损伤，另一方面导致dna突变、蛋白质空间结构改变最后则导致一系列病理性改变。

同时，氧化应激是血管损伤的重要因素，而血管受损后其收缩和舒张功能失调是血压异常的关键，血管氧化损伤与活性氧类(ros)的过量生成密切相关，内皮型一氧化氮合酶(enos)作为血管内皮合成一氧化氮的关键酶，能拮抗ros的生成、保护血管内皮。而enos活性受小凹蛋白、钙调蛋白、热激蛋白及血管紧张素ⅱ等多种蛋白调节，其能使一氧化氮和ros保持动态平衡。此外，血管促氧化酶系统和抗氧化酶系统是ros生成、血管氧化损伤的又一重要因素，因此通过调节氧化应激水平是目前防治高血压的重要方向。目前，多种心血管疾病、癌症和神经退行性疾病都有这一体系的失衡。

氧化应激也是神经退行性疾病的发病机制之一，它通过产生自由基和氧化物来损伤细胞。在体内含氧化合物具有未共用电子对，容易生成自由基，被称为活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ros)。大量的研究资料表明，在ad、pd、als和hd等神经退行性疾病中，特定脑区的神经细胞受到ros攻击，使细胞发生凋亡，进而恶化直至神经元网络功能紊乱，最终引起神经退行性疾病。ros以及rns能够激活淀粉样前体蛋白(app)分泌β-淀粉样蛋白(aβ)，研究发现，aβ的聚集使得线粒体的氧化还原活性降低，导致了ros和rns的堆积。后续研究表明，aβ还可以和脑内过氧化氢酶相互作用，损伤该酶清除h2o2的能力，导致了h2o2含量偏高。两者都导致了神经细胞损伤。另一方面，自由基还能激活蛋白质激酶，导致tau蛋白磷酸化和神经元纤维纠缠，这些变化反过来又促进生成更多的ros以及rns，形成恶性循环，加速神经细胞凋亡。

乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,ache)假说是关于神经退行性疾病，特别是阿尔茨海默症的一种机制假说。ache是一种丝氨酸蛋白酶，具有氨肽酶和羧肽酶的活性，主要存在运动神经终板突触后膜和脑部的神经突触中，主要功能是将作为神经递质的乙酰胆碱水解，起着终止神经传导的作用。有研究表明ad患者的基底前脑的胆碱能神经细胞缺失，乙酰胆碱酯酶的活性升高，而作为神经递质的乙酰胆碱含量下降，因此针对该假说以ache为靶点通过抑制ache的活性是治疗ad的经典策略。多项临床实验研究表明轻-中度的ad患者在服用ache抑制剂6个月后，其认知功能得到明显改善。

因此，本领域急需对神经元具备保护作用，并且具有抗炎、抗氧化作用以及乙酰胆碱酯酶抑制作用的新化合物。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一类结构新颖的化合物，这些化合物能够具备抗炎、抗氧化作用以及乙酰胆碱酯酶抑制作用，进而能够作为神经退行性疾病和精神类疾病的药物开发的物质基础。

在第一方面，本发明提供通式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐，

式中，

r1、r2、r3各自独立选自下组：h、羟基、卤素、c1-8的直链或支链烷基、c2-8烯基、c3-10环烷基、c1-8烷氧基、c1-8烷氨基、c1-8烷基酰胺基；

x为o、s或nr5；r5独立选自：h、取代或未取代的c1-8烷基、取代或未取代的c1-10环烷基；

当x为o或s时，r4为下列基团中的任意一种：

其中r6独立选自：取代或未取代的c1-8的直链或支链的烷基、取代或未取代的c3-10的环烷基、取代或未取代的c6-10芳基；

r7独立选自：取代或未取代的c1-8的直链或支链的烷基、取代或未取代的c3-10的环烷基、取代或未取代的c6-10芳基；

r8独立选自：取代或未取代的c1-8的直链或支链的烷基、取代或未取代的c3-10的环烷基；

r9、r10各自独立选自：h、取代或未取代的c1-8的直链或支链的烷基、取代或未取代的c3-10的环烷基、取代或未取代的c6-10芳基；

u选自(cr11r12)n，n选自0至3整数；

v选自(cr13r14)m，m选自0至3整数；

n和m不能同时为0；

w选自o、s、nr15或不存在；

其中r11、r12、r13、r14各自独立的为h、卤素、氰基、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c1-c8烷氧基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的5-15元的杂环基、取代或未取代的c6-10芳基或杂芳基；

r15选自h、取代或未取代c1-c8直链或支链的烷基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的c6-10芳基、其中r16、r17选自取代或未取代的c1-8的直链或支链的烷基、取代或未取代的c3-10的环烷基、或取代或未取代的芳基；

当所述x为nr5时，r4为以下基团中的任意一种：

其中r18、r19各自独立选自h、取代或未取代的c1-8的直链或支链的烷基、取代或未取代的c3-10的环烷基、或取代或未取代的c6-10芳基；

z选自(cr20r21)n，n选自0至3整数；

x选自(cr22r23)m，m选自0至3整数；

n和m不能同时为0；

y选自o、s、nr24或不存在；

其中r20、r21、r22、r23各自独立选自h、卤素、氰基、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c1-c8烷氧基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的5-15元的杂环基、或取代或未取代的c6-10芳基；

r24选自h、取代或未取代c1-c8直链或支链的烷基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的c6-10芳基、其中r25、r26独立选自取代或未取代的c1-8的直链或支链的烷基、取代或未取代的c3-10的环烷基、或取代或未取代的c6-10芳基；

其中，通式(1)所示化合物不包括

在优选的实施方式中，r8独立选自其中：

y独立选自n或c；

r’独立选自h、卤素、取代或未取代的c1-c8烷基或取代或未取代的c1-c8烷氧基；其中所述烷基的取代基为胺基、取代或未取代的c6-10芳基、氰基、卤素、羟基、c1-8烷氧基中的一种，所述芳基的取代基为取代或未取代的c1-8烷基、卤素、胺基、硝基、氰基、羟基、巯基或c1-8烷氧基中的一种或多种；

r”独立选自取代或未取代的c1-8烷基或取代或未取代的c6-10芳基；其中所述烷基的取代基为胺基、取代或未取代的c6-10芳基、氰基、卤素、羟基、c1-8烷氧基中的一种；所述芳基可以具有1-5，优选1-3个取代基，所述取代基独立选自取代或未取代的c1-8烷基、卤素、胺基、硝基、氰基、羟基、巯基或c1-8烷氧基；

o为0-5，优选1-3的整数；

p、q、s和t独立为1-3的整数。

在具体的实施方式中，

当r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23、r24、r25、r26为取代的直链或支链烷基时，所述直链或支链烷基的取代基为胺基、取代或未取代的c6-10芳基、氰基、卤素、羟基、c1-8烷氧基中的一种，其中取代的芳基的取代基为取代或未取代的c1-8烷基、卤素、胺基、硝基、氰基、羟基、巯基或c1-8烷氧基中的一种或多种；

当r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23、r24、r25、r26为取代的环烷基时，所述环烷基的取代基为胺基、取代或未取代的c6-10芳基、氰基、卤素、羟基、c1-8烷氧基中的一种，其中取代的芳基的取代基为取代或未取代的c1-8烷基、卤素、胺基、硝基、氰基、羟基、巯基或c1-8烷氧基中的一种或多种；

当r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23、r24、r25、r26为取代芳基时，所述的芳基的取代基为取代或未取代的c1-8烷基、卤素、胺基、硝基、氰基、羟基、巯基或c1-8烷氧基中的一种或多种。

在具体的实施方式中，本发明提供的化合物为化合物f1-f77中的任一种。

在具体的实施方式中，

当x为o或s时，

r7独立选自：取代或未取代的c6-10芳基，其中所述的芳基的取代基为取代或未取代的c1-8烷基、卤素、胺基、硝基、氰基、羟基、巯基或c1-8烷氧基中的一种或多种；

或者

r8独立选自其中：

r”独立选自取代或未取代的c6-10芳基；其中所述芳基可以具有1-5个，优选1-3个取代基，所述取代基独立选自：取代或未取代的c1-8烷基或取代或未取代的c1-8烷氧基；和

s和t独立为1-3的整数；

或者

r9、r10各自独立选自：h、取代或未取代的c1-8的直链或支链的烷基、取代或未取代的c3-10的环烷基，所述基团的取代基为取代或未取代的c1-8烷基、c5-10芳杂环、卤素、胺基、硝基、氰基、羟基、巯基或取代或未取代的c1-8烷氧基中的一种或多种；

或者

u选自(cr11r12)n，n选自0至3整数；

v选自(cr13r14)m，m选自0至3整数；

n和m不能同时为0；

w选自nr15或不存在；

其中r11、r12、r13、r14各自独立的为h、卤素、氰基、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c1-c8烷氧基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的5-15元的杂环基、取代或未取代的c6-10芳基或杂芳基；

r15选自h、取代或未取代c1-c8直链或支链的烷基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的c6-c10芳基，所述基团的取代基为取代或未取代的c1-8烷基、卤素、胺基、硝基、氰基、羟基、巯基或取代或未取代的c1-8烷氧基中的一种或多种；

或者

当所述x为nr5时，r18为取代或未取代的c1-8的直链或支链的烷基。

在具体的实施方式中。本发明的化合物为化合物f15、f22、f24、f26、f27、f28、f30、f34、f36、f37、f42、f48、f52、f53、f54、f55、f56、f59、f67、f70、f75、f77中的任一种；

优选地，所述化合物为化合物f24、f26、f28、f36、f37中的任一种。

在第二方面，本发明提供一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的载体。

在第三方面，本发明提供第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或第二方面所述的药物组合物在制备治疗胆碱酯酶抑制、氧化应激和炎症相关的疾病的药物中的应用。

在具体的实施方式中，所述胆碱酯酶抑制、氧化应激和炎症相关的疾病包括但不限于神经退行性疾病、高血压、肿瘤及精神类等疾病。

在具体的实施方式中，所述的神经退行性疾病包括但不限于阿尔茨海默病、血管性痴呆、混合性痴呆和帕金森综合征；

所述的精神类疾病包括但不限于物质成瘾、物质滥用、精神分裂症，抑郁症，躁郁症等及其认知障碍。

在第四方面，本发明提供胆碱酯酶抑制、氧化应激和炎症相关的疾病的治疗方法，包括将治疗有效量的第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或第二方面所述的药物组合物给予有此需要的对象。

在优选的实施方式中，所述胆碱酯酶抑制、氧化应激和炎症相关的疾病包括但不限于神经退行性疾病、高血压、肿瘤及精神类等疾病。

在优选的实施方式中，所述的神经退行性疾病包括但不限于阿尔茨海默病、血管性痴呆、混合性痴呆和帕金森综合征。

在优选的实施方式中，所述的精神类疾病包括但不限于物质成瘾、物质滥用、精神分裂症，抑郁症，躁郁症等及其认知障碍。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1是本发明的甾体皂苷元衍生物化合物f37对颈动脉结扎大鼠的空间探索实验结果图。

图2是本发明的甾体皂苷元衍生物化合物f37对颈动脉结扎大鼠的工作记忆实验结果图。

图3是本发明的甾体皂苷元衍生物化合物f37对颈动脉结扎大鼠的第5天空间探索实验平台穿越次数图。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现对甾体皂苷元化合物进行进一步的衍生能够得到对神经元具备保护作用，同时具有抗炎、抗氧化作用以及乙酰胆碱酯酶抑制作用的新化合物，从而为神经退行性疾病和精神类疾病的药物开发奠定了全新的物质基础。在此基础上完成了本发明。

在描述本发明之前，应当理解本发明不限于所述的具体方法和实验条件，因为这类方法和条件均是可以改变的。还应当理解本文所用的术语其目的仅在于描述具体实施方案，并且不意图是限制性的，本发明的范围将仅由所附的权利要求书限制。

除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处例举优选的方法和材料。

术语定义

在本文中，“一”、“一个”、“一种”或“一类”是指包括其所修饰对象的复数形式，即，“一”、“一个”、“一种”或“一类”是指最少一个/种/类或一个/种/类或一个/种/类以上。

在本文中，形如“c1-n”的表述是指基团具有1-n个碳原子，例如，“c1-10”的表述指基团具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子；同样地，“c6～c10”是指基团具有6、7、8、9或10个碳原子。

本文所用的术语“烷基”与本领域普通技术人员通常理解的含义相同，是指各种饱和或不饱和的直链的、带侧链的或环状的碳氢基团。例如，本文所述的烷基是指1-10个碳原子的低级烷基；优选地，是指1-8个碳原子的低级烷基；更优选地，是指1-6个碳原子的低级烷基。在具体的实施方式中，本文所述的烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等等。

本文所用的术语“芳基”与本领域普通技术人员通常理解的含义相同，是指环状共轭芳香系统；例如，术语“c6-c10芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至10个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。而本文所用的术语“杂芳基”是指在环状共轭芳香系统的环中含有一个或一个以上的如n、o或s的杂原子；例如吡啶基、吡嗪基。

本文所用的术语“环烷基”是指本领域普通技术人员通常理解的环状烷基。“c3-c10环烷基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基等。而本文所用的术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的非芳香性环状基团，包括单环、并环、螺环或桥环，其中所述杂环具有至少1个选自o、s或n的杂原子作为环成员。例如，“5-15元杂环基”是指在环上含有1～3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或不饱和的5-15元环烷基，例如二氧杂环戊基等。

本文所用的术语“c1-8烷氧基”与本领域普通技术人员通常理解的含义相同，是指具有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。

本文所用的术语“卤素”是指f、cl、br或i。

基于本发明的教导以及本领域的公知常识，本领域技术人员可以知晓本发明的化合物以及上述所定义的各种取代基还可以进一步被取代，只要所预期的取代基的组合是稳定的或化学上可实现的取代基组合。

本文所用的术语“取代”是指特定基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所替代。特定的取代基可以是前文中相应描述的取代基，也可以是各实施例中出现的具体取代基。因此，在本发明中，通式(1)中的取代基可以各自独立地为实施例中具体化合物中的相应基团；即，本发明包括上述通式(1)中各取代基的组合，也包括通式(1)中所示部分取代基与实施例中出现的其它具体取代基的组合。

除非特别说明，某个被取代的基团可以在该基团的任何可取代位点上具有一个特定的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代基，例如杂环烷基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，例如，两个环具有一个共用碳原子。所述取代基例如(但并不限于)：c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-8环烷基、3-至12-元杂环基，芳基、杂芳基、卤素、羟基、羧基(-cooh)、c1-8醛基、c2-10酰基、c2-10酯基、氨基、c1-8烷氧基、硝基、氰基、巯基、氨基等。在具体的实施方式中，烷基和芳基上的氢原子被氨基、卤素或其它基团取代即成为属于上述各定义中的基团。

为了方便以及符合常规理解，术语“任意取代”或“任选取代”只适用于能够被取代基所取代的位点，而不包括那些化学上不能实现的取代。

本发明的化合物及其药学上可接受的盐

在氧化应激、炎症和乙酰胆碱酯酶假说的基础，本发明提供的化合物对神经元的保护作用得到提高，同时具备抗炎、抗氧化作用，还具有乙酰胆碱酯酶抑制作用。此外，大量的研究表明氧化应激是肿瘤和高血压的发病机制之一，因此本发明的化合物对氧化应激引起的高血压和肿瘤有很好的改善作用。

在本文中，“本发明的化合物”和“甾体皂苷元衍生物”具有相同的含义，均是指通式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐：

通式(1)中的各取代基如上所述。

在具体的实施方式中，本发明提供以下化合物：

在本发明的化合物的基础上，本领域技术人员可以其制成药学上可接受的盐。例如，可以将本发明的化合物与无机酸或有机酸反应形成常规的可药用盐。所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者将本发明的化合物与无机碱形成钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者与有机碱形成甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。

本发明化合物的药物组合物以及施用方法

本发明的化合物能够用于制备治疗胆碱酯酶抑制、氧化应激和炎症相关的疾病，包括但不限于神经退行性疾病、高血压、肿瘤及精神类等疾病。例如，在具体的实施方式中，所述的神经退行性疾病包括但不限于阿尔茨海默病、血管性痴呆、混合性痴呆和帕金森综合征；所述的精神类疾病包括但不限于物质成瘾、物质滥用、精神分裂症，抑郁症，躁郁症等及其认知障碍。

有鉴于此，在本发明的化合物及其药学上可接受的盐的基础上。本发明还提供了包含本发明化合物的药物组合物，所述药物组合物任选包含药学上可接受的赋形剂。

在具体的实施方式中，本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。

“药学上可以接受的赋形剂或载体”是指：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量。本发明的化合物和药物组合物可通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服，一次性服用或分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明的优点：

1.本发明的化合物对神经元的保护作用得到提高，同时具备抗炎、抗氧化作用，还具有乙酰胆碱酯酶抑制作用；

2.本发明的化合物对氧化应激引起的高血压和肿瘤有很好的改善作用；

3.本发明的甾体皂苷元衍生物显示出优于先导化合物的活性，对于治疗神经退行性疾病十分有价值，并弥补了现有技术中甾体皂苷元衍生物在神经保护研究中的不足；

4.本发明化合物的合成原料是薯蓣皂苷元，从源头上解决了原料问题，所以对于新药的开发更有意义。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。本发明中用到的起始原料未经特别说明，均为商业购买。

实施例.

实施例1

化合物f的合成如下所示：

中间体d1的合成：

将薯蓣皂苷元(2mmol)和异丙醇铝(3mmol)、环己酮(3mmol)溶于20ml甲苯中，95℃反应4h，反应完全后用，旋蒸干甲苯，二氯甲烷/水萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:15)得到化合物d1(80％)。

中间体d2的合成：

将化合物d1(1.5mmol)溶于15ml二氧六环中，低温加入三甲基氯硅烷，15min后加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(3mmol)反应12h，反应完全后用，旋蒸干溶剂，二氯甲烷/水萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:15)得到化合物d2(95％)。

化合物f的合成：

在氮气保护下，将联苯(4mmol)、二苯甲烷(0.3ml)、金属锂(15mmol)溶于20ml无水四氢呋喃中回流1h，直至整个反应体系变深蓝色，将化合物d2(1mmol)溶于无水四氢呋喃中，慢慢加入上述反应中，直至反应完全。盐酸调节ph至酸性，二氯甲烷/水萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:20)得到化合物f(55％)。

实施例2

化合物f1-f11的制备如以下反应式所示

其中，表示

化合物f1～f11的制备

在氩气保护下将化合物f(396mg，1mmol)和相应的羧酸(1.2mmol)、edcl(1.2mmol)、dmap(0.05mmol)溶于20ml二氯甲烷中，室温反应3h。反应完毕后用，用30ml水淬灭，二氯甲烷萃取(3*30ml)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:20)得到化合物f1-f11(75％-85％)。

化合物f1，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.27(1h,d,j＝8.3hz),6.83(1h,dd,j＝8.4hz,2.5hz),6.79(1h,d,j＝2.3hz),4.46(1h,m),3.49(1h,dd,j＝9.9hz,5.0hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.88(2h,m),2.28(3h,s),1.00(3h,d,j＝6.8hz),0.81(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.4hz).c28h38o4ms(ei):m/z439.3[m+h]⁺。

化合物f2，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(1h,d,j＝8.4hz),6.83(1h,dd,j＝8.4hz,2.3hz),6.78(1h,d,j＝2.2hz),4.47(1h,m),3.49(1h,dd,j＝9.4hz,4.1hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.87(2h,m),2.57(2h,q,j＝7.5hz),1.26(3h,t,j＝7.6hz),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.82(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.4hz).c29h40o4ms(ei):m/z453.3[m+h]⁺。

化合物f3，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(1h,d,j＝8.4hz),6.82(1h,dd,j＝8.4hz,2.3hz),6.78(1h,s),4.46(1h,dd,j＝13.2hz,7.2hz),3.49(1h,dd,j＝10.3hz,2.8hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.86(2h,m),2.78(1h,m),1.30(6h,d,j＝7.0hz),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.82(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.5).c30h42o4ms(ei):m/z467.3[m+h]⁺。

化合物f4，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(1h,d,j＝8.4hz),6.82(1h,dd,j＝8.4hz,2.3hz),6.78(1h,s),4.46(1h,dd,j＝13.2hz,7.2hz),3.49(1h,dd,j＝10.3hz,2.8hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.86(2h,m),2.78(1h,m),1.30(6h,d,j＝7.0hz),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.82(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.5hz).c30h42o4ms(ei):m/z467.3[m+h]⁺。

化合物f5，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(1h,d,j＝8.4hz),6.82(1h,dd,j＝8.4hz,2.4hz),6.78(1h,d,j＝2.2hz),4.45(1h,m),3.49(1h,dd,j＝11.5hz,3.4hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.96(1h,m),2.86(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.81(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.4hz).c32h44o4ms(ei):m/z493.3[m+h]⁺。

化合物f6，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(1h,d,j＝8.4hz),6.81(1h,dd,j＝8.4hz,1.9hz),6.76(1h,s),4.46(1h,m),3.49(1h,dd,j＝10.6hz,3.7hz),3.38(1h,t,j＝10.9hz),2.86(2h,m),2.53(1h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c33h46o4ms(ei):m/z507.3[m+h]⁺。

化合物f7，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)8.19(2h,m),7.63(1h,t,j＝7.4hz),7.50(2h,t,j＝7.7hz),7.32(1h,d,j＝8.5hz),6.97(1h,dd,j＝8.4hz,2.4hz),6.93(1h,d,j＝2.2hz),4.46(1h,m),3.49(1h,m),3.40(1h,t,j＝10.9hz),2.90(2h,m),1.01(3h,d,j＝6.7hz),0.83(h,s),0.80(3h,d,j＝6.3hz).c33h40o4ms(ei):m/z501.3[m+h]⁺。

化合物f8，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.07(2h,d,j＝8.2hz),7.30(3h,m),6.95(1h,dd,j＝8.4hz,2.5hz),6.92(1h,d,j＝2.3hz),4.47(1h,m),3.49(1h,dd,j＝9.9hz,5.0hz),3.40(1h,t,j＝10.9hz),2.89(2h,m),2.45(3h,s),1.00(3h,d,j＝6.8hz),0.83(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.3hz).c34h42o4ms(ei):m/z515.3[m+h]⁺。

化合物f9，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(2h,d,j＝8.6hz),7.48(2h,d,j＝8.6hz),7.32(1h,d,j＝8.5hz),6.95(1h,dd,j＝8.4hz,2.4hz),6.91(1h,d,j＝2.1hz),4.47(1h,dd,j＝13.7hz,7.8hz),3.49(1h,dd,j＝10.6hz,3.8hz),3.40(1h,t,j＝10.9hz),2.91(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.83(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.3hz).c33h39clo4ms(ei):m/z535.3[m+h]⁺。

化合物f10，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(2h,d,j＝8.9hz),7.32(1h,d,j＝8.5hz),6.98(2h,d,j＝8.9hz),6.93(1h,m),4.47(1h,dd,j＝15.0hz,5.7＝hz),3.89(3h,s),3.49(1h,dd,j＝13.9hz,6.6hz),3.40(1h,t,j＝10.9hz),2.90(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.83(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.3hz).c34h42o5ms(ei):m/z531.3[m+h]⁺。

化合物f11，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.36(4h,m),7.34(1h,d,j＝8.5hz),6.98(1h,dd,j＝8.4hz,2.5hz),6.94(1h,d,j＝2.4hz),4.46(1h,m),3.49(1h,m),3.40(1h,t,j＝10.9hz),2.92(2h,m),1.01(3h,d,j＝6.7hz),0.84(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.3hz).c33h39no6ms(ei):m/z546.3[m+h]⁺。

实施例3

化合物f12～f15的制备

其中，表示

化合物f12～f15的制备

在氩气保护下将化合物f(396mg，1mmol)和相应的磺酰氯(1.2mmol)、tea(1.2mmol)溶于20ml二氯甲烷中，室温反应3h。反应完毕后用，用30ml水淬灭，二氯甲烷萃取(3*30ml)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:20)得到化合物f12-f15(80％-90％)。

化合物f12，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(1h,d,j＝8.5hz),7.01(1h,d,j＝8.5hz),6.98(1h,s),4.46(1h,dd,j＝13.9hz,7.8hz),4.46(1h,dd,j＝13.9hz,7.8hz),3.49(1h,dd,j＝9.8hz,4.7hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.89(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.82(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.4hz).c28h40o5sms(ei):m/z489.3[m+h]⁺。

化合物f13，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(1h,d,j＝7.9hz),7.58(1h,m),7.53(1h,dd,j＝8.0hz,2.8hz),7.37(1h,td,j＝8.3hz,2.5hz),7.17(1h,d,j＝8.6hz),6.73(1h,d,j＝2.4hz),6.69(1h,dd,j＝8.5hz,2.5hz),4.45(1h,dd,j＝14.0hz,7.7hz),3.49(1h,dd,j＝10.8hz,4.1hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.81(2h,m),0.99(3h,d,j＝6.8hz),0.80(6h,m).c32h35fo5sms(ei):m/z551.2[m+h]⁺。

化合物f14，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(2h,d,j＝8.3hz),7.32(2h,d,j＝8.1hz),7.14(1h,d,j＝8.6hz),6.73(1h,d,j＝2.3hz),6.67(1h,dd,j＝8.5hz,2.4hz),4.45(1h,dd,j＝14.0hz,7.7hz),3.49(1h,dd,j＝10.8hz,3.4hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.79(2h,m),2.46(3h,s),0.99(3h,d,j＝6.8hz),0.80(6h,m).c33h42o4sms(ei):m/z535.3[m+h]⁺。

化合物f15，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.87(2h,m),7.21(2h,t,j＝8.5hz),7.16(1h,d,j＝8.6hz),6.73(1h,d,j＝2.4hz),6.67(1h,dd,j＝8.5hz,2.5),4.46(1h,m),3.49(1h,dd,j＝10.1hz,3.4hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.80(2h,m),0.99(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c32h35fo5sms(ei):m/z551.2[m+h]⁺。

实施例4

化合物f16～f19的制备

其中，表示

化合物f16～f19的制备

将化合物f(396mg，1mmol)和1,2-二溴乙烷(5mmol)、碳酸钾(5mmol)溶于20ml乙腈中，回流3h。反应完毕后用，用30ml水淬灭，二氯甲烷萃取(3*30ml)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:30)得到化合物s1(70％)。

将化合物s1(1mmol)和相应的n取代哌嗪衍生物(1.2mmol)、碳酸钾(1，2mmol)溶于20ml乙腈中，回流3h。反应完毕后用，用30ml水淬灭，二氯甲烷萃取(3*30ml)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)得到化合物f16-f19(70％-90％)。

化合物f16，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(5h,m),7.16(1h,d,j＝8.6hz),6.68(1h,dd,j＝8.6hz,1.7hz),6.62(1h,s),4.46(1h,m),3.97(2h,t,j＝6.2hz),3.50(3h,m),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.84(2h,m),2.53(10h,m),0.99(3h,d,j＝6.6hz),0.80(6h,m).c39h54n2o3ms(ei):m/z599.4[m+h]⁺。

化合物f17，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(3h,m),7.17(1h,d,j＝8.7hz),6.69(1h,dd,j＝8.5hz,2.6hz),6.62(1h,d,j＝2.4hz),4.46(1h,m),4.07(2h,t,j＝5.8hz),3.48(3h,m),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.85(2h,m),2.54(8h,m),0.99(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c40h56n2o3ms(ei):m/z611.4[m+h]⁺。

化合物f18，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.22(2h,d,j＝8.6hz),7.16(1h,d,j＝8.6hz),6.85(2h,d,j＝8.6hz),6.68(1h,dd,j＝8.5hz,2.6hz),6.61(1h,d,j＝2.4hz),4.45(1h,m),4.07(2h,t,j＝5.8hz),3.80(3h,s),3.48(3h,m),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.84(4h,m),2.57(8h,m),0.99(3h,d,j＝6.8hz),0.80(6h,m).c40h56n2o4ms(ei):m/z628.4[m+h]⁺。

化合物f19，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.27(3h,m),7.17(1h,d,j＝8.6hz),6.99(2h,t,j＝8.7hz),6.69(1h,dd,j＝8.6hz,2.6hz),6.62(1h,d,j＝2.4hz),4.45(1h,m),4.07(2h,t,j＝5.9hz),3.48(3h,m),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.82(4h,m),2.54(8h,m),0.99(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c39h53fn2o3ms(ei):m/z617.4[m+h]⁺。

实施例5

化合物f20～f60的制备

其中，表示

化合物f20-f60的制备

在氩气保护的条件下，将化合物f(396mg，1mmol)和三光气(0.7mmol)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下搅拌10min，缓慢加入dipea(3mmol)搅拌30min，撤去冰浴，慢慢加入相应的胺，直至反应完全。反应完毕后用，用30ml水淬灭，二氯甲烷萃取(3*30ml)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:20)得到化合物f20-f60(70％-90％)。

化合物f20，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(1h,d,j＝8.5hz),6.87(1h,dd,j＝8.2hz,1.8hz),6.83(1h,s),4.94(1h,t,j＝5.2hz),4.46(1h,m),3.49(1h,dd,j＝10.1hz,4.5hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),3.31(2h,m),2.85(2h,m),1.21(3h,t,j＝7.3hz),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c29h41no4ms(ei):m/z468.3[m+h]⁺。

化合物f21，白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(1h,d,j＝8.3hz),6.87(1h,d,j＝8.4hz),6.83(1h,s),4.97(1h,t,j＝5.3hz),4.46(1h,dd,j＝13.5hz,7.5hz),3.49(1h,dd,j＝11.0hz,3.4hz),3.39(1h,t,j＝10.8hz),3.23(2h,dd,j＝13.4hz,6.7hz),2.87(2h,m),0.98(5h,m),0.80(6h,m).c30h43no4ms(ei):m/z482.3[m+h]⁺。

化合物f22，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(1h,d,j＝8.8hz),6.85(1h,d,j＝8.7hz),6.82(1h,s),4.46(1h,dd,j＝14.8hz,5.6hz),3.58(2h,m),3.49(3h,m),3.39(1h,t,j＝11.2hz),2.85(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c31h45no4ms(ei):m/z496.3[m+h]⁺。

化合物f23，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(1h,d,j＝8.4hz),6.86(1h,d,j＝10.5hz),6.83(1h,s),4.94(1h,s),4.46(1h,dd,j＝13.6hz,5.6hz),3.49(1h,dd,j＝10.7hz,5.6hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.87(2h,m),1.38(9h,s),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c31h45no4ms(ei):m/z496.3[m+h]⁺。

化合物f24，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(1h,d,j＝8.5hz),6.87(1h,d,j＝8.4hz),6.84(1h,s),4.95(1h,t,j＝5.8hz),4.46(1h,dd,j＝13.5hz,7.4hz),3.49(1h,dd,j＝11.6hz,2.8hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),3.25(2h,dd,j＝13.4hz,6.8hz),2.87(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.92(3h,t,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c32h47no4ms(ei):m/z510.4[m+h]⁺。

化合物f25，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(1h,d,j＝8.5hz),6.87(1h,d,j＝8.4hz),6.84(1h,s),5.18(1h,s),4.45(1h,m),3.49(1h,d,j＝9.8hz),3.39(1h,t,j＝10.8hz),2.86(2h,m),2.68(1h,s),1.00(3h,d,j＝6.6hz),0.79(8h,m),0.61(2h,s).c30h41no4ms(ei):m/z480.3[m+h]⁺。

化合物f26，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(1h,d,j＝8.3hz),6.87(1h,d,j＝8.4hz),6.84(1h,s),4.91(1h,d,j＝7.5hz),4.46(1h,m),4.05(1h,dd,j＝14.1hz,7.0hz),3.49(1h,dd,j＝8.3hz,3.9hz),3.42(1h,t,j＝6.7hz),2.87(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c32h45no4ms(ei):m/z508.3[m+h]⁺。

化合物f27，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(1h,d,j＝8.3hz),6.87(1h,d,j＝8.5hz),6.83(1h,s),4.87(1h,d,j＝7.6hz),4.45(1h,m),3.56(1h,dd,j＝10.9hz,6.9hz),3.49(1h,dd,j＝10.3hz,3.2hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.86(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,d,j＝8.5hz).c33h47no4ms(ei):m/z522.4[m+h]⁺。

化合物f28，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(1h,d,j＝8.5hz),6.88(1h,dd,j＝8.4hz,2.3hz),6.85(1h,s),4.45(1h,m),3.54(2h,t,j＝6.5hz),3.48(3h,m),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.87(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.81(h,s),0.80(3h,d,j＝6.5hz).c31h43no4ms(ei):m/z494.3[m+h]⁺。

化合物f29，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(1h,d,j＝8.4hz),6.86(1h,d,j＝8.4hz),6.83(1h,s),4.95(1h,t,j＝5.6hz),4.45(1h,m),3.48(1h,m),3.39(1h,t,j＝10.9hz),3.26(2h,dd,j＝13.2hz,6.7hz),2.85(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.95(4h,t,j＝7.3hz),0.80(6h,m).c32h45no4ms(ei):m/z508.3[m+h]⁺。

化合物f30，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(1h,d,j＝8.5hz),6.87(1h,dd,j8.4hz,2.4hz),6.84(1h,s),5.03(1h,t,j＝6.0hz),4.46(1h,m),3.49(1h,dd,j＝9.2hz,4.1hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),3.09(2h,t,j＝6.5hz),2.85(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.8hz),0.96(6h,d,j＝6.7hz),0.81(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.6hz).c31h45no4ms(ei):m/z496.3[m+h]⁺。

化合物f31，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(1h,d,j＝8.6hz),6.85(1h,d,j＝8.4hz),6.82(1h,s),4.45(1h,m),3.49(1h,d,j＝6.4hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),3.08(3h,s),3.00(3h,s),2.86(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.81(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.6hz).c29h41no4ms(ei):m/z468.3[m+h]⁺。

化合物f32，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(1h,d,j＝8.5hz),6.86(1h,d,j＝8.5hz),6.83(1h,s),4.45(1h,m),3.49(1h,d,j＝6.9hz),3.39(5h,t,j＝10.6hz),2.87(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c31h45no4ms(ei):m/z496.3[m+h]⁺。

化合物f33，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(1h,d,j＝8.5hz),6.86(1h,m),6.82(1h,s),4.45(1h,m),3.49(1h,d,j＝7.0hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),3.29(4h,m),2.86(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.93(6h,dd,j＝16.6hz,7.5hz),0.80(6h,m).c33h49no4ms(ei):m/z524.4[m+h]⁺。

化合物f34，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.27(5h,m),7.13(1h,d,j＝8.7hz),6.62(1h,dd,j＝8.4hz,2.5hz),6.56(1h,s),4.70(1h,s),4.45(1h,m),3.90(1h,t,j＝7.8hz),3.60(2h,m),3.49(1h,d,j＝5.9hz),3.39(1h,t,j＝10.8hz),2.83(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.8hz),0.82(3h,s),0.80(4h,d,j＝6.3hz).c36h47no4ms(ei):m/z558.4[m+h]⁺。

化合物f35，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.21(1h,d,j＝8.3hz),6.86(1h,d,j＝10.5hz),6.82(1h,s),4.45(1h,m),4.06(1h,t,j＝6.5hz),3.74(4h,m),3.61(4h,m),3.49(1h,dd,j＝10.4hz,3.2hz),3.39(2h,t,j＝10.9hz),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.81(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.4hz).c31h43no5ms(ei):m/z510.3[m+h]⁺。

化合物f36，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(1h,d,j＝8.5hz),6.87(1h,d,j＝8.4hz),6.84(1h,s),4.80(1h,d,j＝7.5hz),4.46(1h,m),3.89(1h,dd,j＝13.5hz,6.8hz),3.49(1h,dd,j＝10.1hz,3.3hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.86(2h,m),1.23(6h,d,j＝6.5hz),1.00(3h,d,j＝6.8hz),0.80(6h,m).c30h43no4ms(ei):m/z482.3[m+h]⁺。

化合物f37，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(1h,d,j＝8.5hz),6.86(1h,d,j＝8.4hz),6.82(1h,s),4.45(1h,m),3.49(1h,m),3.43(1h,m),3.39(1h,t,j＝8.4hz),3.01(3h,d,j＝27.0hz),2.86(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.8hz),0.81(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.5hz).c30h43no4ms(ei):m/z482.3[m+h]⁺。

化合物f38，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(2h,d,j＝7.7hz),7.34(2h,t,j＝7.9hz),7.28(1h,d,j＝8.5hz),6.94(1h,dd,j＝8.4hz,2.4hz),6.90(1h,d,j＝2.2hz),4.46(1h,m),3.49(1h,d,j＝8.0hz),3.40(1h,t,j＝10.9hz),2.89(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.82(2h,s),0.80(3h,d,j＝6.3hz).c33h41no4ms(ei):m/z516.3[m+h]⁺。

化合物f39，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40(1h,dd,j＝8.0hz,4.6hz),7.28(1h,d,j＝8.7hz),7.24(1h,d,j＝8.6hz),7.03(1h,t,j＝8.6hz),6.92(h,m),6.83(1h,s),4.45(1h,m),3.49(1h,d,j＝6.7hz),3.39(1h,t,j＝10.8hz),2.88(2h,dd,j＝16.0hz,10.3hz),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.81(6h,m).c33h40fno4ms(ei):m/z534.3[m+h]⁺。

化合物f40，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.33(5h,m),7.24(1h,d,j＝8.6hz),6.89(1h,d,j＝8.4hz),6.86(1h,s),5.29(1h,t,j＝5.7hz),4.45(3h,d,j＝5.9hz),3.49(1h,dd,j＝10.6hz,3.9hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.86(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.81(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.5hz).c34h43no4ms(ei):m/z530.3[m+h]⁺。

化合物f41，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(3h,m),7.17(2h,d,j＝7.8hz),6.88(1h,d,j＝8.4hz),6.85(1h,s),5.24(1h,t,j＝5.8hz),4.45(1h,m),4.40(2h,d,j＝5.8hz),3.49(1h,dd,j＝10.0hz,3.3hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.87(2h,m),2.35(3h,s),1.00(3h,d,j＝6.8hz),0.81(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.5hz).c35h45no4ms(ei):m/z544.3[m+h]⁺。

化合物f42，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32(2h,dd,j＝8.2hz,5.5hz),7.24(1h,d,j＝8.6hz),7.04(2h,t,j＝8.5hz),6.88(1h,d,j＝8.6hz),6.85(1h,s),5.29(1h,t,j＝5.6hz),4.46(1h,m),4.41(2h,d,j＝5.9hz),3.49(1h,dd,j＝11.0hz,3.1hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.87(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c34h42fno4ms(ei):m/z548.3[m+h]⁺。

化合物f43，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(3h,m),6.89(3h,m),6.85(1h,s),5.21(1h,s),4.45(1h,m),4.38(2h,d,j＝5.8hz),3.81(3h,s),3.49(1h,dd,j＝10.0hz,3.2hz),3.39(1h,t,j＝10.8hz),2.87(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c35h45no5ms(ei):m/z560.3[m+h]⁺。

化合物f44，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(1h,d,j＝8.6hz),7.17(2h,dd,j＝12.6hz,j＝7.2hz),6.86(4h,m),5.21(1h,s),4.45(1h,m),4.38(2h,d,j＝5.8hz),3.80(3h,s),3.49(1h,dd,j＝10.0hz,3.2hz),3.39(1h,t,j＝10.8hz),2.82(3h,d,j＝16.2hz),2.87(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c36h47no5ms(ei):m/z574.4[m+h]⁺。

化合物f45，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.33(2h,d,j＝8.4hz),7.28(2h,d,j＝8.5hz),7.23(1h,d,j＝8.6hz),6.88(1h,d,j＝8.5hz),6.85(1h,s),5.32(1h,t,j＝5.8hz),4.45(1h,m),4.41(2h,d,j＝6.0hz),3.49(1h,dd,j＝9.9hz,3.2hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.87(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.8hz),0.81(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.5hz).c34h42clno4ms(ei):m/z564.3[m+h]⁺。

化合物f46，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34(1h,s),7.29(2h,m),7.23(2h,m),6.89(1h,d,j＝8.4hz),6.86(1h,s),5.33(1h,t,j＝5.9hz),4.45(1h,m),4.43(2h,d,j＝5.9hz),3.49(1h,dd,j＝9.9hz,3.1hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.87(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.8hz),0.81(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.4hz).c34h42clno4ms(ei):m/z564.3[m+h]⁺。

化合物f47，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.66(1h,s),8.55(1h,m),8.53(1h,d,j＝2.4),7.24(1h,d,j＝8.6hz),6.89(1h,dd,j＝8.2hz,1.8hz),6.85(1h,s),5.98(1h,t,j＝5.2hz),4.63(2h,d,j＝5.5hz),4.45(1h,m),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.86(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.8hz),0.81(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.4hz).c32h41n3o4ms(ei):m/z532.3[m+h]⁺。

化合物f48，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(2h,m),7.72(1h,d,j＝7.8hz),7.30(1h,dd,j＝7.7hz,5.0hz),7.24(1h,d,j＝8.6hz),6.88(1h,d,j＝8.5hz),6.85(1h,s),5.44(1h,t,j＝5.9hz),4.47(3h,m),3.49(1h,dd,j＝10.9hz,4.0hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.86(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c33h42n2o4ms(ei):m/z531.3[m+h]⁺。

化合物f49，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.59(2h,d,j＝5.1hz),7.28(3h,m),7.25(1h,d,j＝8.6hz),6.90(1h,dd,j＝8.3hz,2.0hz),6.86(1h,s),5.48(1h,t,j＝6.1hz),4.46(3h,m),3.49(1h,dd,j＝10.0hz,3.1hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.88(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.81(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.5hz).c33h42n2o4ms(ei):m/z531.3[m+h]⁺。

化合物f50，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.62(2h,d,j＝7.9),7.47(2h,d,j＝8.0),7.24(1h,d,j＝8.6hz),6.89(1h,d,j＝8.4hz),6.86(1h,s),5.41(1h,t,j＝6.1hz),4.47(3h,m),3.49(1h,dd,j＝10.1hz,3.2hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.87(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c35h42f3no4ms(ei):m/z598.3[m+h]⁺。

化合物f51，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40(1h,t,j＝7.1hz),7.26(3h,m),7.10(2h,m),6.87(1h,d,j＝8.5hz),6.84(1h,s),5.40(1h,t,j＝5.2hz),4.46(3h,m),3.49(1h,d,j＝6.7hz),3.39(1h,t,j＝10.8hz),2.85(2h,m),0.99(3h,d,j＝6.6hz),0.80(6h,m).c34h42fno4ms(ei):m/z548.3[m+h]⁺。

化合物f52，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(1h,m),7.24(1h,d,j＝8.6hz),7.05(3h,m),6.89(1h,d,j＝7.8hz),6.85(1h,s),5.33(1h,t,j＝6.0hz),4.43(3h,m),3.49(1h,dd,j＝10.6hz,3.0hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.87(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c34h42fno4ms(ei):m/z548.3[m+h]⁺。

化合物f53，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.25(1h,d,j＝7.6hz),7.03(1h,d,j＝2.7hz),6.98(1h,dd,j＝5.0hz,3.5hz),6.89(1h,dd,j＝8.4hz,2.2hz),6.85(1h,s),5.33(1h,t,j＝5.7hz),4.62(2h,d,j＝5.8hz),4.45(1h,m),3.49(1h,dd,j＝10.1hz,3.2hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.88(2h,m),1.00(3h,d,j＝6.8hz),0.81(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.5hz).c32h41no4sms(ei):m/z536.3[m+h]⁺。

化合物f54，白色固体。白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(1h,d,j＝8.4hz),6.86(1h,d,j＝10.5hz),6.83(1h,s),6.14(1h,s),4.94(1h,s),4.46(1h,dd,j＝13.6hz,5.6hz),3.49(1h,dd,j＝10.7hz,5.6hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),3.32(2h,q,j＝5.6hz),2.87(2h,m),2.42(2h,t,j＝6.0hz),2.24(6h,s),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c31h46n2o4ms(ei):m/z511.4[m+h]⁺。

化合物f55，白色固体。白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(1h,d,j＝8.4hz),6.86(1h,d,j＝10.5hz),6.83(1h,s),4.94(1h,s),4.46(1h,dd,j＝13.6hz,5.6hz),3.49(1h,dd,j＝10.7hz,5.6hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),3.32(2h,q,j＝5.6hz),3.05(3h,s),2.87(2h,m),2.42(2h,t,j＝6.0hz),2.24(6h,s),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c32h48n2o4ms(ei):m/z525.4[m+h]⁺。

化合物f56，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(1h,d,j＝8.4hz),6.87(1h,d,j＝8.8hz),6.84(1h,s),5.39(1h,d,j＝9.1hz),4.46(2h,m),3.77(3h,s),3.49(1h,d,j＝6.9hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.86(2h,m),0.98(9h,m),0.80(6h,m).c34h49no6ms(ei):m/z568.4[m+h]⁺。

化合物f57，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(1h,s),6.87(1h,d,j＝8.5hz),6.84(1h,s),5.67(1h,d,j＝8.0hz),4.55(1h,m),4.45(1h,m),3.80(3h,s),3.49(1h,d,j＝8.2hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.87(2h,m),2.59(2h,t,j＝7.2hz),2.12(3h,s),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c33h47no6sms(ei):m/z586.3[m+h]⁺。

化合物f58，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32(3h,dd,j＝14.0hz,6.7hz),7.23(1h,d,j＝8.4hz),7.16(2h,d,j＝7.1hz),6.84(1h,d,j＝8.9hz),6.80(1h,s),5.45(1h,d,j＝7.9hz),4.71(1h,dd,j＝14.0hz,5.8hz),4.45(1h,m),3.75(3h,s),3.49(1h,d,j＝7.0hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),3.17(3h,m),2.85(2h,d,j＝5.8hz),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,d,j＝7.1hz).c37h47no6ms(ei):m/z602.3[m+h]⁺。

化合物f59，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(400mhz,cdcl3)7.24(1h,d,j＝8.5hz),6.88(1h,m),6.85(1h,s),5.51(1h,d,j＝8.9hz),4.45(1h,dd,j＝8.1hz,6.0hz),4.35(1h,dd,j＝8.7hz,4.3hz),3.77(3h,s),3.49(1h,dd,j＝10.1hz,3.3hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.84(2h,m),1.01(6h,t,j＝7.4hz),0.95(3h,d,j＝6.9hz),0.80(6h,m).c33h47no6ms(ei):m/z554.3[m+h]⁺。

化合物f60，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(1h,d,j＝8.8hz),6.88(1h,d,j＝7.7hz),6.84(1h,s),5.92(1h,d,j＝7.5hz),4.73(1h,s),4.45(1h,m),3.81(2h,s),3.49(1h,d,j＝5.8hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),3.28(1h,d,j＝5.0hz),2.84(2h,d,j＝4.7hz),1.00(3h,d,j＝6.8hz),0.80(6h,m).c31h43no6sms(ei):m/z558.3[m+h]⁺。

实施例6

化合物f61～f68的制备

其中，表示

化合物f61-f68的制备

在氩气保护的条件下，将化合物f(396mg，1mmol)和三光气(0.7mmol)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下搅拌10min，缓慢加入dipea(3mmol)搅拌30min，撤去冰浴，慢慢加入相应的胺，直至反应完全。反应完毕后用，用30ml水淬灭，二氯甲烷萃取(3*30ml)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)得到化合物f61-f68(70％-90％)。

化合物f61，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(1h,d,j＝7.9hz),6.85(1h,dd,j＝8.4hz,2.4hz),6.81(1h,d,j＝2.3hz),4.45(1h,m),3.72(2h,dd,j＝14.0hz,7.0hz),3.63(4h,m),3.49(1h,dd,j＝9.8hz,3.5hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.85(2h,m),2.46(4h,m),2.34(3h,s),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.81(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.4hz).c32h46n2o4ms(ei):m/z523.4[m+h]⁺。

化合物f62，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32(2h,m),7.23(3h,m),7.15(1h,t,j＝6.9hz),6.85(1h,dd,j＝8.4hz,2.3hz),6.81(1h,s),4.45(1h,m),4.03(1h,t,j＝6.6hz),3.60(4h,m),3.39(3h,t,j＝10.9hz),2.85(2h,m),2.48(4h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c38h50n2o4ms(ei):m/z599.4[m+h]⁺。

化合物f63，白色固体。白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.23(3h,m),7.14(2h,d,j＝8.0hz),6.85(1h,dd,j＝8.4hz,2.4hz),6.81(1h,d,j＝2.3hz),4.45(1h,m),3.60(6h,m),3.49(1h,d,j＝5.0hz),3.39(2h,t,j＝10.9hz),2.85(2h,m),2.49(4h,m),2.31(3h,s),1.00(3h,d,j＝6.8hz),0.81(2h,s),0.80(3h,d,j＝6.5hz).c39h52n2o4ms(ei):m/z613.4[m+h]⁺。

化合物f64，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39(2h,d,j＝8.7hz),7.23(1h,d,j＝8.5hz),6.92(2h,d,j＝8.7hz),6.85(1h,dd,j＝8.4hz,2.4hz),6.81(1h,d,j＝2.3hz),4.45(1h,m),3.84(3h,s),3.60(6h,m),3.49(1h,d,j＝5.0),3.39(2h,t,j＝10.9hz),2.85(2h,m),2.49(4h,m),1.00(3h,d,j＝6.8hz),0.81(2h,s),0.80(3h,d,j＝6.5hz).c39h52f3n2o5ms(ei):m/z686.4[m+h]⁺。

化合物f65，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(1h,d,j＝8.5hz),7.19(2h,d,j＝8.5hz),6.84(1h,d,j＝8.4hz),6.81(1h,s),6.78(2h,d,j＝8.5hz),4.44(2h,dd,j＝14.5hz,7.3hz),3.60(4h,m),3.48(h,s),3.39(2h,m),2.85(3h,m),2.47(3h,m),1.00(3h,d,j＝6.7hz),0.81(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.5hz).c38h50n2o5ms(ei):m/z615.4[m+h]⁺。

化合物f66，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.59(2h,d,j＝8.1hz),7.47(2h,d,j＝8.2hz),7.23(1h,d,j＝8.5hz),6.85(1h,dd,j＝8.4hz,2.4hz),6.81(1h,d,j＝2.3hz),4.45(1h,m),3.60(6h,m),3.49(1h,d,j＝5.0),3.39(2h,t,j＝10.9hz),2.85(2h,m),2.49(4h,m),1.00(3h,d,j＝6.8hz),0.81(2h,s),0.80(3h,d,j＝6.5hz).c38h49cln2o4ms(ei):m/z633.3[m+h]⁺。

化合物f67，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(1h,d,j＝8.5hz),6.85-6.89(3h,m),6.80(2h,m),5.58(1h,s),4.45(1h,m),3.60(6h,m),3.49(1h,d,j＝5.0),3.39(2h,t,j＝10.9hz),2.85(2h,m),2.49(4h,m),1.00(3h,d,j＝6.8hz),0.81(2h,s),0.80(3h,d,j＝6.5hz).c39h52n2o6ms(ei):m/z645.4[m+h]⁺。

化合物f68，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.41(2h,d,j＝8.5hz),7.36(2h,d,j＝8.5hz),7.23(1h,d,j＝8.5hz),6.85(1h,dd,j＝8.4hz,2.4hz),6.81(1h,d,j＝2.3hz),4.45(1h,m),3.60(6h,m),3.49(1h,d,j＝5.0),3.39(2h,t,j＝10.9hz),2.85(2h,m),2.49(4h,m),1.00(3h,d,j＝6.8hz),0.81(2h,s),0.80(3h,d,j＝6.5hz).c39h49f3n2o4ms(ei):m/z667.4[m+h]⁺。

实施例7

化合物f69的制备

其中，表示

化合物f69的制备

在氩气保护下，将化合物f(396mg，1mmol)和n取代哌啶氯甲烷、氢化钠(1mmol)溶于四氢呋喃中回流，直至反应完全。反应完毕后用，用30ml水淬灭，二氯甲烷萃取(3*30ml)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)得到化合物f69(70％)。

化合物f69，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(3h,m),7.24(2h,m),7.16(1h,d,j＝8.6hz),6.66(1h,dd,j＝8.6hz,2.6hz),6.59(1h,d,j＝2.5hz),4.46(1h,m),3.90(2h,t,j＝6.5hz),3.62(2h,d,j＝3.0hz),3.49(1h,dd,j＝10.1hz,3.5hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),0.99(3h,d,j＝6.8hz),0.80(6h,m).c39h53no3ms(ei):m/z584.4[m+h]⁺。

实施例8

化合物f70的制备

其中，表示

化合物f70的制备

在氮气保护下，将化合物f(1mmol)和2溴异丁酰胺(3eq)，nah(2eq)于无水四氢呋喃中低温搅拌30min，旋干反应溶剂直接操作下一步。将上一步反应产物和naoh(8eq)溶于dmso中95℃搅拌2h，水淬灭，dcm萃取(3*30ml)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后备用。将上述化合物置于hcl/etoh中90℃回流搅拌3h，旋干溶剂，dcm萃取(3*30ml)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:15)得到中间体。

在氮气保护下，中间体和正己酸(1.2eq)，edc(1.2eq)，dmap(0.05eq)常温搅拌，直至反应完全。反应完毕后用，用30ml水淬灭，二氯甲烷萃取(3*30ml)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:20)得到化合物f70(70％)。

化合物f70，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29(1h,s),7.21(2h,m),7.06(1h,s),4.45(1h,m),3.49(1h,dd,j＝10.0hz,3.2hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.85(2h,m),0.99(3h,t,j＝5.8hz),0.90(5h,m),0.81(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.5hz).c32h47no3ms(ei):m/z494.4[m+h]⁺。

实施例9

化合物f71-f77的制备

其中，表示

中间体s3的制备

将化合物f(396mg，1mmol)和3-溴丙炔(1.2mmol)、氢氧化钠(1.2mmol)溶于乙腈中回流，直至反应完全。反应完毕后用，用30ml水淬灭，二氯甲烷萃取(3*30ml)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:30)得到中间体s3(90％)。

化合物f71-f77的制备

在氮气保护下，将化合物s3(1mmol)与l抗坏血酸钠(2.1eq)，cuso4﹒h2o(1.2eq)于dcm:h2o＝1:1的溶剂中常温搅拌12h。反应完毕后用，用30ml水淬灭，二氯甲烷萃取(3*30ml)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)化合物f71-f77(70％-85％)。

化合物f71，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.58(1h,s),7.18(1h,d,j＝8.4hz),6.75(1h,d,j＝8.0hz),6.69(1h,s),5.60(2h,s),4.46(1h,d,j＝5.1hz),4.38(2h,q,j＝7.4hz),3.48(1h,s),3.39(1h,t,j＝10.7hz),2.83(2h,m),1.54(3h,t,j＝7.4hz),0.99(3h,d,j＝6.4hz),0.80(6h,m).c31h43n3o3ms(ei):m/z506.3[m+h]⁺。

化合物f72，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51(1h,s),7.37(3h,m),7.28(2h,m),7.17(1h,d,j＝8.6hz),6.75(1h,dd,j＝8.6hz,2.6hz),6.68(1h,d,j＝2.5hz),5.52(2h,s),5.15(2h,s),4.45(1h,m),3.48(1h,m),3.39(1h,t,j＝10.8hz),2.83(2h,m),0.99(3h,d,j＝6.8hz),0.81(3h,s),0.80(3h,d,j＝6.7hz).c36h45n3o3ms(ei):m/z568.4[m+h]⁺。

化合物f73，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.63(1h,d,j＝7.7hz),7.53(3h,m),7.45(1h,d,j＝8.0hz),7.18(1h,d,j＝8.6hz),6.75(1h,d,j＝8.3hz),6.69(1h,s),5.59(2h,s),5.18(2h,s),4.46(1h,m),3.48(1h,m),3.39(1h,t,j＝10.8hz),2.83(2h,m),0.99(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c37h44f3n3o3ms(ei):m/z636.3[m+h]⁺。

化合物f74，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51(1h,s),7.28(2h,m),7.17(1h,d,j＝8.7hz),7.07(2h,t,j＝8.5hz),6.74(1h,d,j＝8.5hz),6.69(1h,s),5.50(2h,s),5.17(2h,d,j＝9.0hz),4.45(1h,m),3.49(1h,d,j＝6.5hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.85(2h,m),0.99(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c36h44fn3o3ms(ei):m/z586.3[m+h]⁺。

化合物f75，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49(1h,s),7.26(2h,s),7.16(3h,m),6.74(1h,d,j＝8.7hz),6.68(1h,s),5.48(2h,s),5.14(2h,s),4.45(1h,m),3.49(1h,d,j＝5.6hz),3.39(1h,t,j＝10.9hz),2.83(2h,m),2.35(3h,s),0.99(3h,d,j＝6.7hz),0.80(6h,m).c37h47n3o3ms(ei):m/z582.4[m+h]⁺。

化合物f76，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(2h,d,j＝7.8hz),7.58(1h,s),7.35(2h,d,j＝7.7hz),7.18(1h,d,j＝8.4hz),6.75(1h,d,j＝8.0hz),6.69(1h,s),5.60(2h,s),5.18(2h,s),4.46(1h,d,j＝5.1hz),3.48(1h,s),3.39(1h,t,j＝10.7hz),2.83(2h,m),0.99(3h,d,j＝6.4hz),0.80(6h,m).c37h44n4o3ms(ei):m/z593.3[m+h]⁺。

化合物f77，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(1h,s),7.24(2h,d,j＝8.5hz),7.17(1h,d,j＝8.6hz),6.90(2h,d,j＝8.5hz),6.74(1h,d,j＝8.1hz),6.68(1h,s),5.45(2h,s),5.14(2h,s),4.46(1h,d,j＝5.5hz),3.81(2h,s),3.48(1h,s),3.39(1h,t,j＝10.7hz),2.85(2h,m),0.99(3h,d,j＝6.6hz),0.80(6h,m).c37h47n3o4ms(ei):m/z598.4[m+h]⁺。

实施例10

甾体皂苷元衍生物对h2o2诱导损伤的pc12细胞活性的影响

(1)试剂材料

pc12鼠肾上腺髓质嗜铬细胞购于americantypeculturecollection；dmem培养基、胎牛血清fbs、青霉素/链霉素、胰酶购于gibco；30％过氧化氢购于国药试剂。

(2)实验仪器

移液器购于thermoscientific荧光显微镜购于nikonti-s，nikon；二氧化碳培养箱购于thermoscientific；96孔板购于jetbiofil电热恒温鼓风干燥箱购于上海一恒科学仪器仪表有限公司。

(3)mtt法检测细胞存活率

鼠肾上腺髓质嗜铬pc12细胞，培养基为含有10％胎牛血清、100iu/ml青霉素和100ug/ml链霉素的dmem培养基。pc12细胞培养于6cm培养皿中，置于细胞培养箱内37℃、5％co2、饱和湿度条件下培养。细胞长至对数生长期时以1×10⁵个/ml接种于96孔板中，每孔100ul。设置调零孔，空白对照、损伤组和药物实验组。

h2o2损伤模型：将pc12细胞以1×10⁵浓度，每孔100ul，铺于96孔板，每组设3个副孔。24小时后，用无血清的培养基将化合物由的10mm母液稀释至10um，替换原来的培养基。在培养箱中孵育2h后加入浓度为2mm的h2o2，每孔加入11ul，使最终浓度为200um。放入培养箱孵育24小时后，每孔加入11ulmtt，4小时后，吸掉所有液体，每孔加入150uldmso溶解，用酶标仪测定在490nm处的od值。

保护率＝(a实验组-a阴性对照组)/(a空白组-a阴性对照组)×100％

(4)实验结果

nac：氨基胍

实施例11

甾体苷元衍生物对lps诱导损伤的raw264.7细胞no抑制活性的影响

(1)试剂材料

raw264.7细胞株(中国科学院上海细胞生物学研究所)；dmem培养基(含有10％胎牛血清、100iu/ml青霉素和100ug/ml链霉素)；griess试剂(含1％的对氨基苯磺酰胺、0.1％的n-1-萘乙二胺盐酸盐、2.5％磷酸)，其他试剂同上。

诱导物为脂多糖(lps)

阳性对照为氨基胍

(2)实验方法

mtt法检测细胞存活率：

将生长至融合状态的raw264.7细胞，以每孔2x10⁴个细胞的数量铺于96孔板。过夜后，用无血清培养基将化合物由10mm的母液稀释至10μm，替换原来的培养基，每组设三副孔。于培养箱中孵育24小时后，向每孔中加入10μl终浓度为5mg/ml的mtt溶液。37℃下孵育4小时后，移出96孔板中的液体并加入130μl的dmso，震荡均匀后，用酶标仪测定490nm处的od值。该实验重复三次。

no测试：

小鼠巨噬细胞raw264.7于dmem培养基中在37℃，5％co2环境下的培养箱培养。试验时将100ul浓度为1×10⁶/ml的细胞悬液接种到96孔板上，继续培养5-6小时。然后将相应浓度的阳性对照药品、制备好的化合物分别加到悬液中。实验分为三组空白对照组、lps组、实验组。半小时后，将10ul的lps加入到lps组和实验组，使lps的终浓度为1ug/ml。培养20小时后，用griess法通过测定细胞上清液中亚硝酸盐的含量间接反映no的生成量；取50ul细胞培养液，加入等量的griess试剂，于540nm波长处测吸光度，以亚硝酸盐标准溶液绘制标准曲线，计算亚硝酸盐的浓度。

抑制率＝(阴性对照组no产生量－实验组no产生量)/阴性对照组no产生量×100％

(3)实验结果

实施例12

甾体苷元衍生物对氧糖剥夺模型损伤的sh-sy5y细胞活性的影响

(1)实验方法：将sh-sy5y细胞消化，台盼蓝计数，以1*10⁵密度均匀接种于96孔板，常氧箱中培养24h。用高糖型dmem培养基将10mm的待测化合物稀释至10μμ的浓度。加入96孔板，每组设置3附孔，于常氧培养箱中预处理24h。无糖型dmem培养基将10mm的待测化合物稀释至10μμ的浓度。用预温pbs轻柔洗涤培养板1次，换为去氧无糖无血清的待测化合物100μl/孔，置于三气培养箱(37℃、94％n2、5％co2、1％o2)进行ogd培养5h。向每孔中加入10μl终浓度为5mg/ml的mtt溶液。37℃下孵育4小时后，移出96孔板中的液体并加入150μl的dmso，震荡均匀后，用酶标仪测定490nm处的od值。用graphpadprism软件进行统计分析，所有的结果都表示为平均值±标准误(sem)。

(2)实验结果

实施例13

甾体苷元衍生物乙酰胆碱酯酶活性的影响

(1)实验方法：改良ellman法测定乙酰胆碱酯酶活性

在96孔板中加入50ul0.1mm的pbs，30ul碘化硫代乙酰胆碱，100ul蒸馏水，37℃预温5min。每孔加入10ul待测样品溶液和10ul酶原，在37℃反应8min后，每孔加入50ul3％sds终止反应。每孔加入0.2％dtnb50ul，用酶标仪测定在440nm处的od值。

(2)实验结果

实施例14

化合物f37对脑缺血模型大鼠的作用

(1)动物分组grouping

动物分为controlgroup(假手术组)，modelgroup(bccao组)，化合物f37高剂量组(15mg/kg)，多奈哌齐donepezil给药组(1mg/kg)。

(2)操作过程：

双侧颈总动脉结扎手术步骤：

a.用10％水合氯醛麻醉sd大鼠，将大鼠仰卧位平放固定于手术台上，颈部去毛、消毒、铺巾；

b.用手术刀于颈部正中线剪开，开口大约2cm以充分暴露手术视野；

钝性分离胸骨舌骨肌，分别找到左右两侧颈总动脉后，用玻璃分针将动脉旁迷走神经分离，分别于血管两端结扎颈总动脉，剪断血管；

c.缝合伤口，滴加青霉素-链霉素混合物于皮肤表面，置于32℃环境保温至大鼠苏醒。

水迷宫实验步骤：

选用水迷宫行为学测试检测化合物f37对大鼠空间记忆能力改变的影响。

day1:可视平台训练，该过程用来检测大鼠游泳运动能力、视力及逃生动机，剔除有游泳和视力障碍的大鼠。

day2-5:训练阶段，每天训练2次，持续4天，将逃生平台下降至水面下1cm，大鼠从平台的不同方向放入水迷宫，令其自由寻找平台。每天训练时间段固定，如果大鼠在1min之内没有找到平台，则引导其找到平台并在平台上停留15s。

day6:测试阶段，移去平台，记录大鼠运动轨迹，该阶段通过大鼠在目标象限停留的时间和穿过目标象限平台所在位置的次数分析其学习记忆能力。

(3)实验结果：

①、化合物f37对颈动脉结扎大鼠的空间探索实验结果如图1所示。

②、化合物f37对颈动脉结扎大鼠的工作记忆实验结果如图2所示。

③、化合物f37对颈动脉结扎大鼠的第5天空间探索实验平台穿越次数如图3所示。

(4)结果分析：

实验结果如图1～3所示，根据水迷宫实验的第1至4天隐蔽平台试验的潜伏期数据(图1)，模型组与正常对照组相比，潜伏期变长，说明大鼠的学习记忆能力下降；f37组、多奈哌齐组与模型组相比，潜伏期变短，大鼠记忆能力有明显改善。

根据第5天空间探索实验的数据(图2)可知，与对照组相比，模型组的大鼠在目标象限的停留时间显著减少(p<0.01)，说明脑缺血模型成功，模型组大鼠的空间记忆能力下降。

与模型组相比，给予化合物f37(15mg/kg)的大鼠在目标象限停留的时间显著增加(p<0.01)，且与对照组接近，说明化合物f37一定程度上改善了双侧颈总动脉结扎所致的记忆能力损伤。

与模型组相比，给予阳性药多奈哌齐(1mg/kg)的大鼠，在目标象限停留的时间显著增加(p<0.05)，说明多奈哌齐也改善了双侧颈总动脉结扎所致的记忆能力损伤。

根据第5天空间探索实验平台穿越次数的数据(图3)可知，与对照组相比，模型组的大鼠穿过目标象限平台所在位置次数显著减少(p<0.01)，说明脑缺血模型成功，模型组大鼠的空间记忆能力下降。

与模型组相比，给予化合物f37(15mg/kg)的大鼠在目标象限平台穿越次数显著增加(p<0.01)，且与对照组接近，说明化合物f37一定程度上改善了双侧颈总动脉结扎所致的记忆能力损伤。

与模型组相比，给予阳性药多奈哌齐(1mg/kg)的大鼠，目标象限平台穿越次数显著增加(p<0.05)，说明多奈哌齐也改善了双侧颈总动脉结扎所致的记忆能力损伤。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。