一种制备10α-羟基纳呋拉啡的方法与流程

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种制备10α-羟基纳呋拉啡的方法。

背景技术：

纳呋拉啡(nalfurafine)作为选择性类鸦片κ受体激动剂，对于类鸦片系统干预的中枢性的发痒显示强力的止痒作用。含有盐酸纳呋拉啡的软胶囊剂作为经口瘙痒症改善剂而上市。纳呋拉啡结构如下：

10α-羟基纳呋拉啡((e)-n-((4r,4as,7r,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-yl)-3-(furan-3-yl)-n-methylacrylamide)是在纳呋拉啡原料药中的有关物质(即杂质)，其结构式如下：

杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响药品的安全性、有效性及质量可控性。因此，需要建立针对10α-羟基纳呋拉啡的分析检测方法，而建立针对10α-羟基纳呋拉啡的分析检测方法的前提是建立10α-羟基纳呋拉啡的合成方法，合成高纯度的10α-羟基纳呋拉啡作为对照品。

目前关于10α-羟基纳呋拉啡制备方法的报道主要为文献：chemical&pharmaceuticalbulletin,2004,52(6),664-669.，其合成路线为：

该方法的主要不足在于，合成路线较长(7步)，反应收率低；而且起始原料并非商业可获得产品，且无合成文献报道。因此，极大的制约了该方法的应用。

技术实现要素：

针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种制备10α-羟基纳呋拉啡的方法。本发明方法的起始原料为商业可获得的产品，原料易得，合成步骤简短，反应收率高，得到高纯度的样品可以作为对照品用于纳呋拉啡有关物质的检查。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种制备10α-羟基纳呋拉啡的方法，包括以下步骤：

(1)以盐酸纳曲酮为原料，在对甲苯磺酸作为催化剂的条件下与乙二醇反应，生成式i所示的化合物；

(2)将式i所示的化合物通过酚羟基甲基化得到式ii所示的化合物；

(3)在氧化剂的作用下对式ii所示的化合物的10-位碳进行选择性氧化获得式iii所示的化合物；

(4)式iii所示的化合物在三溴化硼条件下脱保护得到式iv所示的化合物；

(5)式iv所示的化合物经手性还原胺化反应得到式v所示的化合物；

(6)式v所示的化合物与(e)-3-(呋喃-3-基)-丙烯酰氯，在缩合剂存在的条件下，发生酰胺化反应，即制备得到10α-羟基纳呋拉啡；

其中，式i、式ii、式iii、式iv和式v所示化合物的结构分别如下：

优选的，步骤(1)中，盐酸纳曲酮与乙二醇加入量的比为1g：(15-25)ml；对甲苯磺酸的加入量为盐酸纳曲酮的18-22wt％。

优选的，步骤(1)中，反应的温度为60-70℃。

优选的，步骤(2)中，式i所示的化合物和碘甲烷在碳酸钾作用下，进行酚羟基甲基化；所述式i所示的化合物、碘甲烷和碳酸钾加入的当量比为1：(1.0-5.5)：(1.0-5.4)。

优选的，步骤(3)中，所述氧化剂选自cro3、h2so4、cro3/h2so4混合物、高碘酸、高碘酸//h2so4混合物、氯铬酸吡啶盐(pyridiniumchlorochromate；pcc)、二氯铬酸吡啶盐(pyridiniumdichromate；pdc)和硝酸铈铵(can)中的一种或多种。

优选的，步骤(3)中，式ii所示的化合物与氧化剂加入的重量比为2：(12-13)。

优选的，步骤(3)中，反应的溶剂为乙腈；反应的温度为5℃。

优选的，步骤(4)中，将式iii所示的化合物溶于二氯甲烷中，0℃加入三溴化硼，自然升温至室温，反应过夜；将反应体系降温至0℃，缓慢加入水，升温至50℃除去二氯甲烷，再升温至100℃，反应至完全。

优选的，步骤(5)中，手性还原胺化反应的反应试剂为：甲胺气体、甲胺水溶液、甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液、甲胺四氢呋喃溶液、和甲胺盐酸盐中的一种或多种；反应氢源为：氢气、甲酸、硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种；反应催化剂为：[ir(cod)cl]2或[ir(cod)2]pf6；反应配体为：(r)-binap、(r)-(s)-xyliphos、(r,r)-dipamp和(r,r)-duphos中的一种或多种。

优选的，步骤(6)中，所述缩合剂选自4-二甲氨基吡啶(dmap)、二环己基碳二亚胺(dcc)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(bop)、pyaop、pybop、1-羟基苯并三唑(hobt)、hatu中的一种或多种。

本发明的有益效果：

本发明中合成10α-羟基纳呋拉啡的起始物料来源广泛，成本低廉；合成步骤简单，反应条件温和，产物收率高；得到高纯度的样品可以作为对照品用于纳呋拉啡有关物质的检查。

附图说明

图1：本发明制备的10α-羟基纳呋拉啡的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

本文中的“室温”表示的温度为15-30℃。

正如背景技术部分所介绍的，杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响药品的安全性、有效性及质量可控性。10α-羟基纳呋拉啡是在纳呋拉啡生产工艺中产生的杂质，但目前对于10α-羟基纳呋拉啡的合成研究较少。

基于此，本发明的目的是提供一种新的制备10α-羟基纳呋拉啡的方法，合成高纯度的10α-羟基纳呋拉啡作为对照品。合成该化合物对研究纳呋拉啡的代谢性质和指导临床用药具有重要意义。

在本发明的一种实施方案中，给出的10α-羟基纳呋拉啡的制备方法，是以商业可购买的盐酸纳曲酮为原料，在对甲苯磺酸作为催化剂的条件下与乙二醇反应，对酮羰基进行保护，得到缩醛化合物a。化合物a和碘甲烷在碳酸钾作用下，对酚羟基进行保护得到化合物b。化合物b在氧化剂条件下，对10-位碳进行选择性氧化，获得10α-羟基化合物c。化合物c在三溴化硼条件下，脱去乙二醇和甲基保护基，得到化合物d。化合物d通过不对称还原胺化作用，获得化合物e。化合物e与(e)-3-(呋喃-3-基)-丙烯酰氯，在缩合剂存在的条件下，发生酰胺化反应，获得10α-羟基纳呋拉啡。制备过程包括步骤1至步骤6；其合成路线如下：

为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。

本发明实施例中所用的未进行具体说明试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。

实施例1：

将5.0g的盐酸纳曲酮和1.0g对甲苯磺酸加入反应瓶中，加入100ml乙二醇。在减压条件下(5毫米汞柱)，加热至65℃，tlc监控反应直至完全。停止反应，冷却至室温，加入500ml饱和碳酸钠溶液中，用乙酸乙酯萃取5次。有机相用水洗3次，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂的产物a，收率为91.8％。

实施例2：

将1.0g的a、483mg碘甲烷和358mg的碳酸钾加入反应瓶中，加入3ml的dmf，加热至65℃。在后来的12小时内分多次补加约0.5当量的碘甲烷和碳酸钾，tlc监控反应直至完全；tlc监控反应直至完全。停止反应，冷却至室温，加入100ml水，用乙酸乙酯萃取5次。有机相用水洗3次，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到产物b，收率为88.6％。

实施例3：

5℃下将2.0g的b，12.9g的can溶于溶于500ml乙腈中。保持5℃反应18小时。反应液过硅藻土短柱后，用naoh水溶液调节ph至中性，再用氨水调节ph＝10。用500ml的二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗1次，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，所得粗品柱层析得产物c，收率为92.4％。

实施例4：

将1.0g的c溶解于20ml干燥的二氯甲烷中。0℃将1.0m三溴化硼的二氯甲烷液(7.7ml)缓慢滴加入反应瓶。滴毕后，自然升至室温反应过夜。将体系降温至0℃，缓慢加入20ml水，升温至50℃除去二氯甲烷，再次升温至100℃，tlc监控反应至完全。冷却至室温，用碳酸氢钠调ph约为8，用氨水调ph约为10。用乙酸乙酯100ml萃取5次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，所得粗品柱层析得产物d，收率为90.2％。

实施例5：

室温下将100mg的d、18.9mg甲胺盐酸盐加入反应瓶中，加4ml甲醇搅拌。向反应体系中加入10当量甲酸(>95％)，加入5mol％(相对于化合物d)的[ir(cod)cl]2/(r)-(s)-xyliphos([ir(cod)cl]2和(r)-(s)-xyliphos的重量比为1:1；均购自sigma-aldrich)，tlc监控反应至原料完全反应。减压除去溶剂，粗品柱层析分离得92mg产物e。

实施例6：

室温下将50mg的e、20mg的(e)-3-(呋喃-3-基)-丙烯酰氯((e)-3-(呋喃-3-基)-丙烯酰氯按照文献tetrahedronletters,1981,vol.22,#43,p.4291–4294所述的方法进行合成)和73mg的pybop加入反应瓶中，加3ml二氯甲烷搅拌。向反应体系中加入49微升的二异丙基乙胺，tlc监控反应至原料完全反应。减压除去溶剂，所得粗品柱层析分离得到10α-羟基纳呋拉啡(核磁共振氢谱见图1)，收率为91.0％。

以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。