一种对氯苯乙醇的合成方法与流程

本发明涉及医药中间体制备领域，特别是涉及一种对氯苯乙醇的合成方法。

背景技术：

对氯苯乙醇又名4-氯苯乙醇，是合成腈苯唑(一种高效、低毒的三唑类光谱杀菌剂)和减肥药盐酸绿卡色林的关键中间体。

对氯苯乙醇结构式如下：

化学名称：4-氯苯乙醇

英文名称：2-(4-Chlorophenyl)ethanol

CAS号：1875-88-3

分子式：C8H9OCl

分子量：156.60946。

目前已有的对氯苯乙醇合成方法生产成本高，操作复杂，成本高，而对氯苯乙醇又是重要的医药中间体，市场前景广阔，具有极大的研究意义。

例如有以4-氯苯乙酮为原料,经Willgerodt-Kindler法制得4-氯苯乙酸，再在碘存在下经硼氢化钠还原制得4-氯苯乙醇。这种方法需要使用到毒性很大的碘和吗啉，在大规模生产中产生的废水处理成本高，而且还原反应中要用到碘作为催化剂价格昂贵，不适和用于工业上的生产。

还有以苯乙酸为原料，用四氢铝锂在四氢呋喃中还原得到4-氯苯乙醇。四氢铝锂活性强遇到水、空气都可能发生着火甚至爆炸，给操作上带来很大的困难，不能用于工业生产。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种对氯苯乙醇的合成方法，以解决上述现有技术存在的问题，使操作简单、成本低、适合工业大规模生产。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明合成对氯苯乙醇的工艺为：

本发明提供一种对氯苯乙醇的合成方法，包括以下步骤：

以对氯苯乙酸乙酯为原料，将对氯苯乙酸乙酯溶于有机溶剂中，搅拌升温，然后于回流温度下分批加入硼氢化钠，反应一段时间，停止反应，冷却至室温，酸化处理，静置分层，保留有机层，水层经过萃取后，保留有机相，合并有机层和有机相，经洗涤、旋蒸后，得到对氯苯乙醇。

进一步的，所述有机溶剂为异丙醇与四氢呋喃的混合液。

进一步的，所述异丙醇与四氢呋喃的混合液中异丙醇与四氢呋喃的体积比为1:1。

进一步的，所述回流温度为62℃～64℃。

进一步的，加入硼氢化钠后，反应时间为28～30h。室温下反应适当延长反应时间。

进一步的，硼氢化钠分3～5批加入。硼氢化钠分批加入，使体系缓慢充分反应，回流温度下，可能由于质子溶剂的浓度太高，硼氢化钠比较容易被消耗。

进一步的，水层用乙酸乙酯萃取。

进一步的，对氯苯乙酸乙酯与硼氢化钠的加入质量比为对氯苯乙酸乙酯：硼氢化钠＝1:2。

进一步的，酸化处理至pH为中性。酸化处理的过程为冷却至室温后，缓慢向反应液中加入酸，调节pH至中性，此时反应液无气体逸出。

进一步的，旋蒸温度为40～60℃。

与现有对氯苯乙醇的制备工艺相比，本发明具有如下优点：

1.本发明所需试剂较少且价格便宜易于获得，三废少，后处理简单，环境友好，适合工业化生产。

2.本发明反应温和室温下即可反应，安全系数高，而且不需严格的无氧无水条件。

3.本发明的对氯苯乙醇的收率高、纯度高，生产成本低。

附图说明

图1为本发明实施例7制备的对氯苯乙醇的质谱图；

图2为本发明实施例7制备的对氯苯乙醇的核磁图。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

在5000ml三口瓶加入490g对氯苯乙酸乙酯、1500mlTHF和1500ml异丙醇，于室温条件下搅拌溶解后，分批加入190.2g NaBH4，在反应过程中反应体系保持密闭状态，随着NaBH4的加入，逐渐有气体逸出，溶液由透明变成乳白色，加料完毕，反应30小时后，停止反应，冷却至室温，盐酸酸化至pH约为中性，静置分层，保留有机层，水层用乙酸乙酯萃取，保留有机相，合并有机层和有机相，并用饱和食盐水洗涤3次，40℃减压旋蒸，蒸出溶剂，得到366.57g纯的对氯苯乙醇,收率为94.95％。

实施例2

在5000ml三口瓶加入490g对氯苯乙酸乙酯、1500mlTHF和1500ml异丙醇，于200r/s，回流温度下搅拌溶解后，分批加入190.2g NaBH4，在反应过程中反应体系保持密闭状态，随着NaBH4的加入，逐渐有气体逸出，溶液由透明变成乳白色，加料完毕，反应28小时后，停止反应，冷却至室温，盐酸酸化至pH约为中性，静置分层，保留有机层，水层用乙酸乙酯萃取，保留有机相，合并有机层和有机相，并用饱和食盐水洗涤3次，40℃减压旋蒸，蒸出溶剂，得到328.1g纯的对氯苯乙醇，收率为87.0％。

实施例3

在5000ml三口瓶加入490g对氯苯乙酸乙酯、1500mlTHF和1500ml异丙醇，于室温条件下搅拌溶解后，分批加入190.2g NaBH4，在反应过程中反应体系保持密闭状态，随着NaBH4的加入，逐渐有气体逸出，溶液由透明变成乳白色，加料完毕，反应30小时后，停止反应，冷却至室温，盐酸酸化至pH约为中性，静置分层，保留有机层，水层用乙酸乙酯萃取，保留有机相，合并有机层和有机相，并用饱和食盐水洗涤3次，50℃减压旋蒸，蒸出溶剂，收率为96.9％，纯度为99.99％。

实施例4

在5000ml三口瓶加入490g对氯苯乙酸乙酯、1500mlTHF和1500ml异丙醇，于室温条件下搅拌溶解后，分批加入190.2g NaBH4，在反应过程中反应体系保持密闭状态，随着NaBH4的加入，逐渐有气体逸出，溶液由透明变成乳白色，加料完毕，反应30小时后，停止反应，冷却至室温，盐酸酸化至pH约为中性，静置分层，保留有机层，水层用乙酸乙酯萃取，保留有机相，合并有机层和有机相，并用饱和食盐水洗涤3次，60℃减压旋蒸，蒸出溶剂，收率为96.75％，纯度为99.99％。

实施例5

在5000ml三口瓶加入490g对氯苯乙酸乙酯、1500mlTHF和1500ml异丙醇，于200r/s，回流温度下搅拌溶解后，分批加入190.2g NaBH4，在反应过程中反应体系保持密闭状态，随着NaBH4的加入，逐渐有气体逸出，溶液由透明变成乳白色，加料完毕，反应28小时后，停止反应，冷却至室温，盐酸酸化至pH约为中性，静置分层，保留有机层，水层用乙酸乙酯萃取，保留有机相，合并有机层和有机相，并用饱和食盐水洗涤3次，50℃减压旋蒸，蒸出溶剂，收率为96.0％，纯度为99.99％。

实施例6

在5000ml三口瓶加入490g对氯苯乙酸乙酯、1500mlTHF和1500ml异丙醇，于200r/s，回流温度下搅拌溶解后，分批加入190.2g NaBH4，在反应过程中反应体系保持密闭状态，随着NaBH4的加入，逐渐有气体逸出，溶液由透明变成乳白色，加料完毕，反应28小时后，停止反应，冷却至室温，盐酸酸化至pH约为中性，静置分层，保留有机层，水层用乙酸乙酯萃取，保留有机相，合并有机层和有机相，并用饱和食盐水洗涤3次，60℃减压旋蒸，蒸出溶剂，收率为97.75％，纯度为99.98％。

实施例7

在250ml三口瓶加入4.9g对氯苯乙酸乙酯、20mlTHF和20ml异丙醇，于室温条件下搅拌溶解后，分批加入1.9028g NaBH4，在反应过程中反应体系保持密闭状态，随着NaBH4的加入，逐渐有气体逸出，溶液由透明变成乳白色，加料完毕，反应30小时后，停止反应，冷却至室温，盐酸酸化至pH约为中性，静置分层，保留有机层，水层用乙酸乙酯萃取，保留有机相，合并有机层和有机相，并用饱和食盐水洗涤3次，40℃减压旋蒸，蒸出溶剂，即可得到纯度较高的对氯苯乙醇，其中，对氯苯乙醇的收率为96.58％，纯度为99.98％。

实施例8

在250ml三口瓶加入4.9g对氯苯乙酸乙酯、20mlTHF和20ml异丙醇，于室温条件下搅拌溶解后，分批加入1.9028g NaBH4，在反应过程中反应体系保持密闭状态，随着NaBH4的加入，逐渐有气体逸出，溶液由透明变成乳白色，加料完毕，反应30小时后，停止反应，冷却至室温，盐酸酸化至pH约为中性，静置分层，保留有机层，水层用乙酸乙酯萃取，保留有机相，合并有机层和有机相，并用饱和食盐水洗涤3次，50℃减压旋蒸，蒸出溶剂，即可得到纯度较高的对氯苯乙醇，其中，对氯苯乙醇的收率为96.20％，纯度为99.98％。

实施例9

在250ml三口瓶加入4.9g对氯苯乙酸乙酯、20mlTHF和20ml异丙醇，于室温条件下搅拌溶解后，分批加入1.9028g NaBH4，在反应过程中反应体系保持密闭状态，随着NaBH4的加入，逐渐有气体逸出，溶液由透明变成乳白色，加料完毕，反应30小时后，停止反应，冷却至室温，盐酸酸化至pH约为中性，静置分层，保留有机层，水层用乙酸乙酯萃取，保留有机相，合并有机层和有机相，并用饱和食盐水洗涤3次，60℃减压旋蒸，蒸出溶剂，即可得到纯度较高的对氯苯乙醇，其中，对氯苯乙醇的收率为95.95％，纯度为99.99％。

实施例10

在250ml三口瓶加入4.9g对氯苯乙酸乙酯、20mlTHF和20ml异丙醇，于200r/s，回流温度下搅拌溶解后，分批加入1.9092g NaBH4，在反应过程中反应体系保持密闭状态，随着NaBH4的加入，逐渐有气体逸出，溶液由透明变成乳白色，加料完毕，反应28小时后，停止反应，冷却至室温，盐酸酸化至pH约为中性，静置分层，保留有机层，水层用乙酸乙酯萃取，保留有机相，合并有机层和有机相，并用饱和食盐水洗涤3次，40℃减压旋蒸，蒸出溶剂，即可得到纯度较高的对氯苯乙醇，对氯苯乙醇的收率为96.95％，纯度为99.89％。

实施例11

在250ml三口瓶加入4.9g对氯苯乙酸乙酯、20mlTHF和20ml异丙醇，于200r/s，回流温度下搅拌溶解后，分批加入1.9092g NaBH4，在反应过程中反应体系保持密闭状态，随着NaBH4的加入，逐渐有气体逸出，溶液由透明变成乳白色，加料完毕，反应28小时后，停止反应，冷却至室温，盐酸酸化至pH约为中性，静置分层，保留有机层，水层用乙酸乙酯萃取，保留有机相，合并有机层和有机相，并用饱和食盐水洗涤3次，50℃减压旋蒸，蒸出溶剂，即可得到纯度较高的对氯苯乙醇，对氯苯乙醇的收率为97.05％，纯度为99.90％。

实施例12

在250ml三口瓶加入4.9g对氯苯乙酸乙酯、20mlTHF和20ml异丙醇，于200r/s，回流温度下搅拌溶解后，分批加入1.9092g NaBH4，在反应过程中反应体系保持密闭状态，随着NaBH4的加入，逐渐有气体逸出，溶液由透明变成乳白色，加料完毕，反应28小时后，停止反应，冷却至室温，盐酸酸化至pH约为中性，静置分层，保留有机层，水层用乙酸乙酯萃取，保留有机相，合并有机层和有机相，并用饱和食盐水洗涤3次，50℃减压旋蒸，蒸出溶剂，即可得到纯度较高的对氯苯乙醇，对氯苯乙醇的收率为95.95％，纯度为99.89％。

本发明实施例7-12为实验室内对氯苯乙醇的合成方法，收率均在95％以上，纯度均在99％以上，实施例1-6为实验室内放大20倍后的情况，收率均在94％以上，纯度均在99％以上，适合工业生产。

以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。