本发明涉及医药化工、染料和农药化工领域，具体涉及一种2-甲基吡咯烷盐酸盐的生产方法。
背景技术：
(r)-2-甲基吡咯烷盐酸盐广泛应用于医药、精细化学品和农药领域，是很多有机化学产品的重要中间体，其拆分后的异构体，在医药上，主要用于合成替尼类药物、沙坦类药物等一系列药物的重要中间体。
目前(r)-2-甲基吡咯烷盐酸盐的合成方法都不太成熟，主要以脯氨酸为原料，经酯化、氧化、还原等步骤合成。而目前该合成工艺步骤较长，多达8步，而且副产物较多，产品难以提纯而导致最终收率很低，不适合工业化生产的要求。
本发明提供了一种的(r)-2-甲基吡咯烷盐酸盐生产方法，采用硼氢化钠与不同溶剂下的还原方法，获得了产品纯度在98%以上，产品总收率可达70%以上的(r)-2-甲基吡咯烷盐酸盐工业化生产方法，同时也提供了一种合成手性(r)-2-甲基吡咯烷盐酸盐的方法。
为了实现本发明的技术目的，本发明采用如下技术方案。
一种(r)-2-甲基吡咯烷盐酸盐的生产方法，包括如下步骤：
(a)将吡咯烷-2-甲酸甲酯、碱加入到有机溶剂一中，搅拌溶解后，开始滴加碳酸二叔丁酯(boc酸酐)，滴加完全后，自然升温至室温反应2-5h，待检测反应完全后，然后加入一定量的盐酸调节ph值至5-6左右，然后离心得到白色固体；
(b)将步骤(a)中得到的白色固体加入到有机溶剂二中，搅拌溶解后，然后控制温度下，分批加入硼氢化钠，加完后保温反应5-10h，待反应完全后，过滤，然后加入一定量的盐酸调节ph值至5-6左右，蒸干有机溶剂二，随后用有机溶剂三萃取，浓缩有机溶剂三，加入石油醚搅拌得类白色固体；
(c)将步骤(b)中得到的类白色固体，有机碱分别加入到有机溶剂二中，搅解后，降温至一定温度后，开始滴加的甲烷磺酰氯，加完后，自然升温至室温继续搅拌2-3h，检测完全后，先蒸干有机溶剂二，然后加入一定量的石油醚和水，搅拌1-2h后有大量固体析出；
(d)将步骤(c)所得固体，加入到有机溶剂四中，待全部溶解后，先分批加入硼氢化钠，随后加热至一定温度，保温反应1~12h后，检测反应完全后，降温，加入水，然后用甲苯萃取，蒸干甲苯得油状物；
(e)将步骤(d)所得油状物加入到有机溶剂五中，降温至0℃左右，通入氯化氢并搅拌，有大量白色固体析出，继续通氯化氢30min，过滤，然后用有机溶剂五洗涤滤饼，干燥即得纯度为98.0%以上的目标产品2-甲基吡咯烷盐酸盐。
优选的，所述步骤（a）中有机溶剂一为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种；
更优选的，有机溶剂一为甲醇或乙醇；
优选的，所述步骤（a）中碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等无机碱，有机溶剂一、无机碱与吡咯烷-2-甲酸甲酯的质量比为2~10:0.5~5:1。
优选的，所述步骤（b）中有机溶剂二为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇或乙醇中的一种；
优选的，所述步骤（b）中有机溶剂三为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲基叔丁基醚中一种，所述有机溶剂二、有机溶剂三、硼氢化钠与吡咯烷-2-甲酸甲酯的质量比为2~10:2~10:1~10:1。
优选的，所述步骤（c）中有机碱为三乙胺、n-甲基吗啉、二异丙胺、乙二胺、吡咯烷或n,n-二甲基乙胺中的一种，所述有机碱、甲烷磺酰氯、有机溶剂二与吡咯烷-2-甲酸甲酯的质量比为1~5:1~5:1~10:1。
优选的，所述步骤（d）中有机溶剂四为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)、环丁砜、乙二醇二甲醚或聚乙二醇(800)的一种，所述有机溶剂四、硼氢化钠与吡咯烷-2-甲酸甲酯的质量比为1~10:0.5~5:1。
更优选的，有机溶剂四为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)或环丁砜中的一种。
优选的，所述步骤（d）中温度为60~200℃。
更优选的，所选温度为100~160℃。
优选的，所述步骤（e）中有机溶剂五为甲基叔丁基醚、石油醚、乙酸乙酯、甲苯或1,4-二氧六环中的一种。
本发明具有的有益效果是：本发明提供了一种的(r)-2-甲基吡咯烷盐酸盐生产方法，采用硼氢化钠与不同溶剂下的还原方法，获得了产品纯度在98%以上，产品总收率可达70%以上的(r)-2-甲基吡咯烷盐酸盐工业化生产方法，同时也提供了一种合成手性2-甲基吡咯烷盐酸盐的方法。同时，本发明所采用的原料易得，合成条件简单，产品得率高，适合工业化生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例对发明作详细的说明。
实施例1
一种(r)-2-甲基吡咯烷盐酸盐的生产方法，包括如下步骤：
(a)将129kg吡咯烷-(r)-2-甲酸甲酯、70kg碳酸钾加入到500kg乙醇中，搅拌溶解后，开始滴加230kg碳酸二叔丁酯(boc酸酐)，滴加完全后，自然升温至室温反应3h，待检测反应完全后，然后加入一定量的1n盐酸调节ph值至5-6左右，然后离心得到白色固体，干燥后备用；
(b)将步骤(a)中得到的白色固体加入到500kg四氢呋喃中，搅拌溶解后，然后控制0℃下，分批加入45kg硼氢化钠，加完后保温反应5h，待反应完全后，过滤，然后加入一定量的6n盐酸调节ph值至5-6左右，蒸干四氢呋喃，随后用500kg甲苯萃取2-3次，浓缩甲苯后，加入600kg石油醚搅拌得类白色固体；
(c)将步骤(b)中得到的类白色固体、110kg三乙胺分别加入到500kg四氢呋喃中，搅解后，降温至-10℃后，开始滴加的125kg甲烷磺酰氯，加完后，自然升温至室温继续搅拌2h，检测完全后，先蒸干四氢呋喃，然后加入500kg石油醚和500kg水，搅拌1-2h后有大量固体析出；
(d)将步骤(c)所得固体，加入到500kgn,n-二甲基甲酰胺中，待全部溶解后，先分批加入45kg硼氢化钠，随后加热至150℃，保温反应6h后，检测反应完全后，降温，过滤，滤液中加入1000kg水，然后用500kg甲苯萃取2-3次，蒸干甲苯得油状物；
(e)将步骤(d)所得油状物加入到500kg乙酸乙酯中，降温至0℃左右，通入45kg氯化氢并搅拌，有大量白色固体析出，继续通氯化氢30min，过滤，然后用100kg乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥即得纯度为98.2%以上，目标产品为2-甲基吡咯烷盐酸盐85.1kg，总收率为70.3%。
实施例2
一种(r)-2-甲基吡咯烷盐酸盐的生产方法，包括如下步骤：
(a)将150kg吡咯烷-(r)-2-甲酸甲酯、85kg碳酸钾加入到600kg甲醇中，搅拌溶解后，开始滴加252kg碳酸二叔丁酯(boc酸酐)，滴加完全后，自然升温至室温反应3h，待检测反应完全后，然后加入一定量的1n盐酸调节ph值至5-6左右，然后离心得到白色固体，干燥后备用；
(b)将步骤(a)中得到的白色固体加入到500kg2-甲基四氢呋喃中，搅拌溶解后，然后控制0℃下，分批加入58kg硼氢化钠，加完后保温反应5h，待反应完全后，过滤，然后加入一定量的6n盐酸调节ph值至5-6左右，蒸干2-甲基四氢呋喃，随后用600kg乙酸乙酯萃取2-3次，浓缩乙酸乙酯后，加入700kg甲基叔丁基醚搅拌得类白色固体；
(c)将步骤(b)中得到的类白色固体、145kgn-甲基吗啉分别加入到600kg2-甲基四氢呋喃中，搅解后，降温至-10℃后，开始滴加的165kg甲烷磺酰氯，加完后，自然升温至室温继续搅拌2h，检测完全后，先蒸干2-甲基四氢呋喃，然后加入600kg石油醚和600kg水，搅拌1-2h后有大量固体析出；
(d)将步骤(c)所得固体，加入到550kg二甲亚砜中，待全部溶解后，先分批加入60kg硼氢化钠，随后加热至130℃，保温反应6h后，检测反应完全后，降温，过滤，滤液中加入1000kg水，然后用500kg乙酸乙酯萃取2-3次，蒸干乙酸乙酯得油状物；
(e)将步骤(d)所得油状物加入到500kg甲基叔丁基醚中，降温至-5℃左右，通入51kg氯化氢并搅拌，有大量白色固体析出，继续通氯化氢30min，过滤，然后用100kg甲基叔丁基醚洗涤滤饼，干燥即得纯度为98.5%以上，目标产品为2-甲基吡咯烷盐酸盐101.9kg，总收率为72.3%。
实施例3
一种(r)-2-甲基吡咯烷盐酸盐的生产方法，包括如下步骤：
(a)将135kg吡咯烷-(r)-2-甲酸甲酯、75kg碳酸钾加入到500kg四氢呋喃中，搅拌溶解后，开始滴加240kg碳酸二叔丁酯(boc酸酐)，滴加完全后，自然升温至室温反应3h，待检测反应完全后，然后加入一定量的1n盐酸调节ph值至5-6左右，然后离心得到白色固体，干燥后备用；
(b)将步骤(a)中得到的白色固体加入到500kg乙醇中，搅拌溶解后，然后控制0℃下，分批加入50kg硼氢化钠，加完后保温反应5h，待反应完全后，过滤，然后加入一定量的6n盐酸调节ph值至5-6左右，蒸干乙醇，随后用800kg二氯甲烷萃取2-3次，浓缩二氯甲烷后，加入600kg石油醚搅拌得类白色固体；
(c)将步骤(b)中得到的类白色固体、80kg吡咯烷分别加入到500kg四氢呋喃中，搅解后，降温至-10℃后，开始滴加的130kg甲烷磺酰氯，加完后，自然升温至室温继续搅拌2h，检测完全后，先蒸干四氢呋喃，然后加入500kg石油醚和500kg水，搅拌1-2h后有大量固体析出；
(d)将步骤(c)所得固体，加入到500kg环丁砜中，待全部溶解后，先分批加入45kg硼氢化钠，随后加热至160℃，保温反应5h后，检测反应完全后，降温，过滤，滤液中加入1000kg水，然后用500kg二氯甲烷萃取2-3次，蒸干二氯甲烷得油状物；
(e)将步骤(d)所得油状物加入到500kg1,4-二氧六环中，降温至-3℃左右，通入50kg氯化氢并搅拌，有大量白色固体析出，继续通氯化氢30min，过滤，然后用100kg1,4-二氧六环洗涤滤饼，干燥即得纯度为98.5%以上，目标产品为2-甲基吡咯烷盐酸盐92.7kg，总收率为73.2%。
实施例4
一种(r)-2-甲基吡咯烷盐酸盐的生产方法，包括如下步骤：
(a)将200kg吡咯烷-(r)-2-甲酸甲酯、110kg碳酸钾加入到800kg乙醇中，搅拌溶解后，开始滴加410kg碳酸二叔丁酯(boc酸酐)，滴加完全后，自然升温至室温反应3h，待检测反应完全后，然后加入一定量的1n盐酸调节ph值至5-6左右，然后离心得到白色固体，干燥后备用；
(b)将步骤(a)中得到的白色固体加入到800kg四氢呋喃中，搅拌溶解后，然后控制0℃下，分批加入75kg硼氢化钠，加完后保温反应5h，待反应完全后，过滤，然后加入一定量的6n盐酸调节ph值至5-6左右，蒸干四氢呋喃，随后用1000kg乙酸乙酯萃取2-3次，浓缩乙酸乙酯后，加入800kg石油醚搅拌得类白色固体；
(c)将步骤(b)中得到的类白色固体、200kg二异丙胺分别加入到800kg四氢呋喃中，搅解后，降温至-5℃后，开始滴加的215kg甲烷磺酰氯，加完后，自然升温至室温继续搅拌2h，检测完全后，先蒸干四氢呋喃，然后加入800kg石油醚和800kg水，搅拌1-2h后有大量固体析出；
(d)将步骤(c)所得固体，加入到800kg聚乙二醇800中，待全部溶解后，先分批加入75kg硼氢化钠，随后加热至120℃，保温反应8h后，检测反应完全后，降温，过滤，滤液中加入1500kg水，然后用800kg甲苯萃取2-3次，蒸干甲苯得油状物；
(e)将步骤(d)所得油状物加入到800kg甲苯中，降温至0℃左右，通入75kg氯化氢并搅拌，有大量白色固体析出，继续通氯化氢30min，过滤，然后用100kg甲苯洗涤滤饼，干燥即得纯度为98.2%以上，目标产品为2-甲基吡咯烷盐酸盐136.4kg，总收率为72.7%。
实施例5
一种(r)-2-甲基吡咯烷盐酸盐的生产方法，包括如下步骤：
(a)将100kg吡咯烷-(r)-2-甲酸甲酯、70kg碳酸钾加入到500kg甲醇中，搅拌溶解后，开始滴加220kg碳酸二叔丁酯(boc酸酐)，滴加完全后，自然升温至室温反应3h，待检测反应完全后，然后加入一定量的1n盐酸调节ph值至5-6左右，然后离心得到白色固体，干燥后备用；
(b)将步骤(a)中得到的白色固体加入到500kg2-甲基四氢呋喃中，搅拌溶解后，然后控制0℃下，分批加入45kg硼氢化钠，加完后保温反应5h，待反应完全后，过滤，然后加入一定量的6n盐酸调节ph值至5-6左右，蒸干2-甲基四氢呋喃，随后用500kg三氯甲烷萃取2-3次，浓缩三氯甲烷后，加入600kg甲基叔丁基醚搅拌得类白色固体；
(c)将步骤(b)中得到的类白色固体、65kg乙二胺分别加入到500kg2-甲基四氢呋喃中，搅解后，降温至-5℃后，开始滴加的90kg甲烷磺酰氯，加完后，自然升温至室温继续搅拌2h，检测完全后，先蒸干四氢呋喃，然后加入400kg石油醚和400kg水，搅拌1-2h后有大量固体析出；
(d)将步骤(c)所得固体，加入到500kg二甲亚砜中，待全部溶解后，先分批加入45kg硼氢化钠，随后加热至170℃，保温反应4h后，检测反应完全后，降温，过滤，滤液中加入1000kg水，然后用500kg乙酸乙酯萃取2-3次，蒸干乙酸乙酯得油状物；
(e)将步骤(d)所得油状物加入到400kg乙酸乙酯中，降温至0℃左右，通入38kg氯化氢并搅拌，有大量白色固体析出，继续通氯化氢30min，过滤，然后用80kg乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥即得纯度为98.6%以上，目标产品为2-甲基吡咯烷盐酸盐69.8kg，总收率为74.5%。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。