一种芬布芬的合成方法与流程

本发明属于有机化学技术领域，尤其涉及一种芬布芬的合成方法。

背景技术：

芬布芬(fenbufen)化学名为3-(4-联苯基羰基)丙酸，白色或类白色针状结晶。长效非甾体抗炎镇痛药。其作用机理是抑制前列腺素合成。用于类风湿性关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊椎炎和痛风等症。

但是，现有的芬布芬的合成方法中，普遍存在合成步骤较多，反应区域选择性较差，产品得率低，并且反应条件不温和，反应及后处理纯化过程较为复杂等问题。

技术实现要素：

本发明的首要目的在于提供一种芬布芬的合成方法，旨在解决上述背景技术中现有技术所存在的问题。

本发明是这样实现的，一种芬布芬的合成方法，该方法包括以下步骤：

(1)在惰性气氛下，将材料和无水2,3-丁二醇按摩尔体积比0.1mmol：1ml加入到反应容器中混匀，将反应容器置于125～135℃油浴中剧烈搅拌反应12小时，将反应产物经过硅胶柱纯化，得到带有导向基团的化合物；其中，所述相关材料包括摩尔比为1：(1～3)：(0.01～0.1)：(0.02～0.2)：(1～5)：(1～3)：(1～100)的n-(八氨基喹啉)丁-3-烯酰胺、4-溴联苯、氯化烯丙基钯(ii)二聚体、2-(二环己基膦酰基)-1-苯基-1h-吡咯、醋酸锂、氰乙酸以及水；

(2)将所述化合物加入到含有氢氧化钠的乙醇溶剂中，并将混合物加热至130～140℃回流12小时，将反应产物通过减压蒸馏除去溶剂，萃取、收集水层，得到联苯丁酸；其中，所述化合物、氢氧化钠、乙醇的摩尔比为1：(1.5～4)：(5～50)；

(3)往所述联苯丁酸中加入对甲苯磺酸、甲醇，加热至100～120℃回流反应6小时，去除反应产物中的反应溶剂并纯化，得到联苯丁酸甲酯；其中，所述联苯丁酸甲酯、对甲苯磺酸以及甲醇摩尔比为1：0.03：(50～100)；

(4)将所述联苯丁酸甲酯和过氧单磺酸钾加入到硝基甲烷中，再加入溴化钾，在50℃下反应24小时，去除反应产物中的反应溶剂并纯化，加入氢氧化钠回流酸化，得到芬布芬；其中，联苯丁酸甲酯、过氧单磺酸钾、硝基甲烷、溴化钾的摩尔比为1：(2～5)：3：0.5。

优选地，在步骤(1)中，所述惰性气氛所用惰性气体为氩气；

在步骤(1)中，所述硅胶柱纯化为用石油醚比上乙酸乙酯1:20冲刷色谱硅胶柱。

优选地，在步骤(2)中，所述减压蒸馏的压力为100mbar以内、温度为80℃以上；所述萃取为通过加入二氯甲烷进行萃取。

优选地，在步骤(3)、步骤(4)中，所述反应产物中的反应溶剂的去除通过减压蒸馏法除去，减压蒸馏的压力为100mbar以内、温度为80℃以上；在步骤(3)中，所述纯化为通过色谱硅胶柱纯化。

为克服现有技术的缺点和步骤，本发明公开了本发明公开了一种芬布芬的合成方法。本发明通过在惰性气氛下，将n-(八氨基喹啉)丁-3-烯酰胺、4-溴联苯等原材料和无水2,3-丁二醇混匀后在125～135℃油浴中剧烈搅拌反应12小时，得到带有导向基团的化合物；将该化合物加入到含有氢氧化钠的乙醇溶剂中加热回流，得到联苯丁酸；将联苯丁酸、对甲苯磺酸、甲醇混合、加热回流，得到联苯丁酸甲酯；将联苯丁酸甲酯和过氧单磺酸钾加入到硝基甲烷中，再加入溴化钾，在50℃下反应，加入氢氧化钠回流酸化得到芬布芬。其中，芬布芬的合成反应过程如下：

相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明通过还原heck反应，设计八氨基喹啉作为导向基团的化合物来控制反应中的区域和化学选择性，有效解决了现有芬布芬的合成过程中步骤过多的问题；并且，本发明具有反应区域选择性及得率高、反应条件温和、反应及后处理纯化过程简单的特点；

(2)本发明芬布芬的抗炎镇痛作用比吲哚美辛弱，但比阿司匹林强。

附图说明

图1是本发明芬布芬的氢谱图；

图2是本发明芬布芬的碳谱图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

(1)在惰性气氛下，将0.01mmol氯化烯丙基钯(ii)二聚体、0.2mmol2-(二环己基膦酰基)-1-苯基-1h-吡咯、1mmoln-(八氨基喹啉)丁-3-烯酰胺、5mmol醋酸锂、3mmol4-溴联苯、3mmol氰乙酸以及100mmol水混合，取0.1mmol混合材料和1ml无水2,3-丁二醇加入到反应容器中混匀，将反应容器置于125℃油浴中剧烈搅拌反应12小时，将反应产物经过硅胶柱纯化(用石油醚比上乙酸乙酯1：20冲刷色谱硅胶柱)，得到带有导向基团的化合物；

(2)将1mmol所述化合物加入到含有1.5mmol氢氧化钠的50mmol乙醇溶剂中，并将混合物加热至130℃回流12小时，将反应产物通过减压蒸馏(减压蒸馏的压力为100mbar以内、温度为80℃以上)除去溶剂，萃取(用二氯甲烷进行萃取3次)、收集水层，得到联苯丁酸；

(3)往1mmol所述联苯丁酸中加入0.03mmol对甲苯磺酸、50mmol甲醇，加热至100℃回流反应6小时，将反应产物通过减压蒸馏(减压蒸馏的压力为100mbar以内、温度为80℃以上)除去溶剂，通过硅胶柱纯化(用石油醚比上乙酸乙酯1：20冲刷色谱硅胶柱)，得到联苯丁酸甲酯；

(4)将1mmol所述联苯丁酸甲酯和2mmol过氧单磺酸钾加入到3mmol硝基甲烷中，再加入0.5mmol溴化钾，在50℃下反应24小时，将反应产物通过减压蒸馏(减压蒸馏的压力为100mbar以内、温度为80℃以上)除去溶剂，通过硅胶柱纯化(用石油醚比上乙酸乙酯1：20冲刷色谱硅胶柱)，往纯化所得产物中加入固体氢氧化钠回流酸化，得到芬布芬。该芬布芬的氢谱图如图1所示、碳谱图如图2所示。

实施例2

(1)在惰性气氛下，将0.1mmol氯化烯丙基钯(ii)二聚体、0.02mmol2-(二环己基膦酰基)-1-苯基-1h-吡咯、1mmoln-(八氨基喹啉)丁-3-烯酰胺、1mmol醋酸锂、1)mmol4-溴联苯、1mmol氰乙酸以及1mmol水混合，取0.1mmol混合材料和1ml无水2,3-丁二醇加入到反应容器中混匀，将反应容器置于125℃油浴中剧烈搅拌反应12小时，将反应产物经过硅胶柱纯化(用石油醚比上乙酸乙酯1：20冲刷色谱硅胶柱)，得到带有导向基团的化合物；

(2)将1mmol所述化合物加入到含有4mmol氢氧化钠的5mmol乙醇溶剂中，并将混合物加热至140℃回流12小时，将反应产物通过减压蒸馏(减压蒸馏的压力为100mbar以内、温度为80℃以上)除去溶剂，萃取(用二氯甲烷进行萃取3次)、收集水层，得到联苯丁酸；

(3)往1mmol所述联苯丁酸中加入0.03mmol对甲苯磺酸、100mmol甲醇，加热至120℃回流反应6小时，将反应产物通过减压蒸馏(减压蒸馏的压力为100mbar以内、温度为80℃以上)除去溶剂，通过硅胶柱纯化(用石油醚比上乙酸乙酯1：20冲刷色谱硅胶柱)，得到联苯丁酸甲酯；

(4)将1mmol所述联苯丁酸甲酯和5mmol过氧单磺酸钾加入到3mmol硝基甲烷中，再加入0.5mmol溴化钾，在50℃下反应24小时，将反应产物通过减压蒸馏(减压蒸馏的压力为100mbar以内、温度为80℃以上)除去溶剂，通过硅胶柱纯化(用石油醚比上乙酸乙酯1：20冲刷色谱硅胶柱)，往纯化所得产物中加入固体氢氧化钠回流酸化，得到芬布芬。

实施例3

(1)在惰性气氛下，将0.05mmol氯化烯丙基钯(ii)二聚体、0.1mmol2-(二环己基膦酰基)-1-苯基-1h-吡咯、1mmoln-(八氨基喹啉)丁-3-烯酰胺、3mmol醋酸锂、2mmol4-溴联苯、2mmol氰乙酸以及50mmol水混合，取0.1mmol混合材料和1ml无水2,3-丁二醇加入到反应容器中混匀，将反应容器置于125℃油浴中剧烈搅拌反应12小时，将反应产物经过硅胶柱纯化(用石油醚比上乙酸乙酯1：20冲刷色谱硅胶柱)，得到带有导向基团的化合物；

(2)将1mmol所述化合物加入到含有2.5mmol氢氧化钠的30mmol乙醇溶剂中，并将混合物加热至135℃回流12小时，将反应产物通过减压蒸馏(减压蒸馏的压力为100mbar以内、温度为80℃以上)除去溶剂，萃取(用二氯甲烷进行萃取3次)、收集水层，得到联苯丁酸；

(3)往1mmol所述联苯丁酸中加入0.03mmol对甲苯磺酸、75mmol甲醇，加热至110℃回流反应6小时，将反应产物通过减压蒸馏(减压蒸馏的压力为100mbar以内、温度为80℃以上)除去溶剂，通过硅胶柱纯化(用石油醚比上乙酸乙酯1：20冲刷色谱硅胶柱)，得到联苯丁酸甲酯；

(4)将1mmol所述联苯丁酸甲酯和3.5mmol过氧单磺酸钾加入到3mmol硝基甲烷中，再加入0.5mmol溴化钾，在50℃下反应24小时，将反应产物通过减压蒸馏(减压蒸馏的压力为100mbar以内、温度为80℃以上)除去溶剂，通过硅胶柱纯化(用石油醚比上乙酸乙酯1：20冲刷色谱硅胶柱)，往纯化所得产物中加入固体氢氧化钠回流酸化，得到芬布芬。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。