1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法与流程

本发明涉及农药中间体领域，尤其涉及1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸的合成方法。

背景技术：

吡唑酰胺类化合物作为杀菌剂的开发源于上世纪90年代，日本住友化学和三井化学先后有相关研究开发的报道。进入21世纪，尤其是近几年来，吡唑酰胺类杀菌活性化合物越来越收到人们的关注。农药巨头拜耳、巴斯夫、先正达和杜邦均已进入这一领域的研究开发，各自均有此类杀菌剂新品种处于开发阶段。其特征是新颖的化学结构，广谱高效和可能不同于现有杀菌剂的作用方式。

目前，1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸及其衍生物的合成方法主要源于以下三种文献：journalofheterocyclicchemistry,2018,55(4),946-950；

bulletindelasocietechimiquedefrance,1988,3,540-7；

newjournalofchemistry,2019,43(7),3000-3010。

但是上述路线存在着收率低下，环境不友好或者成本较高等不足。

技术实现要素：

本发明克服了现有技术的不足，提供一种是以乙酰乙酸乙酯为原料经缩合关环，甲酰化，还原脱氯，氧化得到作为杀线虫剂中间体的1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸的合成方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：提供了1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)乙酰乙酸乙酯与甲基肼进行缩合关环反应生成1,3-二甲基-5-吡唑酮；

(2)1,3-二甲基-5-吡唑酮与三氯氧磷以及n,n-二甲基甲酰胺反应得到5-氯-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛；

(3)5-氯-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛还原脱氯得到1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛；

(4)1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛经氧化得到1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸。

作为一种优选方案，具体包括以下步骤：

(1)将乙酰乙酸乙酯溶于第一溶剂中；之后向体系中加入甲基肼；加入完毕后升温，乙酰乙酸乙酯与甲基肼缩合关环生成1,3-二甲基-5-吡唑酮；

(2)将三氯氧磷加入n,n-二甲基甲酰胺中；之后向体系中加入1,3-二甲基-5-吡唑酮；升温，反应生成5-氯-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛；

(3)将5-氯-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛溶于第二溶剂中；之后向体系加入pd/c和mgo；之后在氢气条件下通过还原脱氯得到1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛；

(4)将1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛溶于第三溶剂中；之后在异氰存在的条件下，在空气中通过氧化反应得到1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸；

作为一种更优选方案，所述步骤(1)中，甲基肼的加入温度为0-5℃；反应温度为78℃；乙酰乙酸乙酯与甲基肼的摩尔比为1:1-3。

作为一种更优选方案，所述步骤(1)中，第一溶剂为醇类溶剂、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、水中的一种或几种。

作为一种更优选方案，所述步骤(2)中，三氯氧磷的加入温度为0-5℃；反应温度为80-100℃。

作为一种更优选方案，所述步骤(2)中,1,3-二甲基-5-吡唑酮、三氯氧磷与n，n-二甲基甲酰胺的重量比为1:1-10:1-10。

作为一种更优选方案，所述步骤(3)中，还原反应温度为20-30℃；5-氯-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛、pd/c与mgo的重量比为1:0.01-0.5:0.01-0.5。

作为一种更优选方案，所述步骤(3)中，第二溶剂为醇类溶剂、n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的一种或几种。

作为一种更优选方案，所述步骤(4)中，氧化反应温度为10-70℃；异氰为异氰乙酸乙酯、异氰正丁烷、异氰叔丁烷中的一种；1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛与异氰的摩尔比为1：0.1-2。

作为一种更优选方案，所述步骤(4)中，第三溶剂为水、醇类溶剂、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或几种。

本发明与现有的技术相比有益技术效果在于：提供了作为杀线虫剂中间体的1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸的合成方法；在已报道的方法中，通常使用昂贵且高污染性的锰试剂，铬试剂等重金属催化剂，不仅会使反应成本大大提高，而且产生的废料会造成环境污染。而本方法以廉价易得的空气作为氧化源，并成功地以较高收率得到目标产品。故本方法反应成本更低，收率更高，具有更好的经济效益；且避免了重金属氧化所带来的成本及环境污染等问题，为工业化创造了条件。

附图说明

下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。

图1为实施例1的合成路线图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

实施例1

(1)0℃的冰浴下，将8.8g甲基肼(0.19mol)滴加至乙酰乙酸乙酯(10.0g，0.077mol)的乙醇溶液(20ml)中；滴加完毕，升温至78℃回流，反应2小时；反应结束后，浓缩反应液，再用无水乙醇带水，得9.1g的1,3-二甲基-5-吡唑酮浅黄色固体；纯度95％，收率100％。

(2)0℃的冰浴下，将54ml三氯氧磷滴加至的18ml的n,n-二甲基甲酰胺(dmf)溶液中；滴加完毕后，自然升至室温，加入9.1g的1,3-二甲基-5-吡唑酮(0.08mol)；加入完毕后，升温至90℃反应1小时；反应结束后，反应液降至室温并倒至冰水中；之后经过乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩等步骤得到8.5g的5-氯-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛浅黄色固体；纯度92％，收率70％。

(3)将8.5g的5-氯-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛(0.054mol)溶于甲醇中，加入pd/c(0.85g，0.1w/w)和mgo(1.7g，0.2w/w)；体系用氢气置换三次；在1个大气压氢气的条件下，25℃下搅拌反应16小时；反应完全后，过滤除去固体(滤饼洗涤)，滤液减压浓缩，加水溶解，并用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到6.3g的1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛浅黄色固体；纯度93％，收率96％。

(4)将6.3g的1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛(0.052mol)和2.9g的异氰乙酸乙酯(0.026mol)加入30ml水中，并在空气中加热至40℃搅拌反应3小时；反应结束后，向反应液加入50％氢氧化钠水溶液混合均匀，之后用二氯甲烷萃取，除去杂质；水相调酸至ph＝2-3，过滤，滤饼洗涤，收集固体，得到4.9g的1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸；纯度99％，收率79％。

所得1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸采用核磁共振检测，结果如下：

1hnmr(dmso-d6)：7.91(s,1h)，3.82(s,3h)，2.31(s,3h)。

结果表明：1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸被很好地合成出。

实施例2

本实施例与实施例1相比，仅步骤(1)的反应参数有所改变，其余步骤相同。

步骤(1)具体如下：0℃的冰浴下，将8.7g甲基肼(0.19mol)滴加至乙酰乙酸乙酯(10.0g，0.077mol)的四氢呋喃溶液(20ml)中；滴加完毕，升温至78℃回流，反应3小时；反应结束后，浓缩反应液，再用无水乙醇带水，得7.2g的1,3-二甲基-5-吡唑酮浅黄色固体；纯度96％，收率96％。

实施例3

本实施例与实施例1相比，仅步骤(1)的反应参数有所改变，其余步骤相同。

步骤(1)具体如下：5℃下，将4.4g甲基肼(0.08mol)滴加至乙酰乙酸乙酯(10.0g，0.077mol)的乙醇溶液(20ml)中；滴加完毕，升温至78℃回流，反应8小时；反应结束后，浓缩反应液，再用无水乙醇带水，得4.3g的1,3-二甲基-5-吡唑酮浅黄色固体；纯度94％，收率51％。

实施例4

本实施例与实施例1相比，仅步骤(2)的反应参数有所改变，其余步骤相同。

步骤(2)具体如下：5℃下，将19ml三氯氧磷滴加至的18ml的n,n-二甲基甲酰胺(dmf)溶液中；滴加完毕后，自然升至室温，加入9.1g的1,3-二甲基-5-吡唑酮(0.08mol)；加入完毕后，升温至100℃反应1小时；反应结束后，反应液降至室温并倒至冰水中；之后经过乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩等步骤得到8.2g的5-氯-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛浅黄色固体；纯度92％，收率65％。

实施例5

本实施例与实施例1相比，仅步骤(3)的反应参数有所改变，其余步骤相同。

步骤(3)具体如下：将8.5g的5-氯-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛(0.054mol)溶于甲醇中，加入pd/c(0.85g，0.1w/w)和mgo(0.8g，0.1w/w)；体系用氢气置换三次；在1个大气压氢气的条件下，30℃下搅拌反应24小时；反应完全后，过滤除去固体(滤饼洗涤)，滤液减压浓缩，加水溶解，并用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，柱层析纯化得到4.3g的1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛浅黄色固体；纯度95％，收率65％。

实施例6

本实施例与实施例1相比，仅步骤(3)的反应参数有所改变，其余步骤相同。

步骤(3)具体如下：将8.5g的5-氯-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛(0.054mol)溶于二氧六环中，加入pd/c(0.9g，0.1w/w)和mgo(1.8g，0.2w/w)；体系用氢气置换三次；在1个大气压氢气的条件下，20℃下搅拌反应20小时；反应完全后，过滤除去固体(滤饼洗涤)，滤液减压浓缩，加水溶解，并用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，柱层析纯化得到5.1g的1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛浅黄色固体；纯度95％，收率78％。

实施例7

本实施例与实施例1相比，仅步骤(4)的反应参数有所改变，其余步骤相同。

步骤(4)具体如下：将6.4g的1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛(0.054mol)和2.9g的异氰乙酸乙酯(0.028mol)加入30ml水中，并在空气中加热至70℃搅拌反应1小时；反应结束后，向反应液加入50％氢氧化钠水溶液混合均匀，之后用二氯甲烷萃取，除去杂质；水相调酸至ph＝2-3，过滤，滤饼洗涤，收集固体，得到4.1g的1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸；纯度98％，收率65％。

实施例8

本实施例与实施例1相比，仅步骤(4)的反应参数有所改变，其余步骤相同。

步骤(4)具体如下：将6.4g的1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛(0.054mol)和2.3g的异氰正丁烷(0.028mol)加入30ml水中，并在空气中加热至10℃搅拌反应12小时；反应结束后，向反应液加入50％氢氧化钠水溶液混合均匀，之后用二氯甲烷萃取，除去杂质；水相调酸至ph＝2-3，过滤，滤饼洗涤，收集固体，得到4.4g的1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸；纯度97％，收率71％。

以上依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定技术性范围。