一种丙酸氟替卡松的合成方法与流程

本发明涉及药物技术领域，特别是涉及一种丙酸氟替卡松的合成方法。

背景技术：

丙酸氟替卡松是一种糖皮质激素类药物，与糖皮质激素受体的亲和力较高，具有强效的局部抗炎与抗过敏作用，能减轻哮喘症状及控制病情进展，是用于预防和治疗季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎的首选药物。

目前可将丙酸氟替卡松制成气雾剂、喷鼻剂、颗粒状及乳膏等药物用于治疗疾病，但现有丙酸氟替卡松的合成方法产品收率低且纯度不高，甚至在反应过程中加入了对人体危害较大或对环境污染较大的有害气体，如：专利申请号为200610161627.0的专利文件，其提供的丙酸氟替卡松的合成方法，持续通入的硫化氢气体以及过量的氟溴甲烷对环境污染非常大，且该方法反应时间长，收率低，不利于工业生产；专利申请号为200510028147.2的专利文件所提供的方法，则使用了对人体危害较大的吡啶类试剂，且各步反应产生的产物纯度不高，不太适合推广应用；而专利申请号为us4335121的专利文件给出的合成路线繁琐，且最后一步采用价格昂贵的氟化银，反应收率低，生产成本高，不适合工业化生产。

技术实现要素：

鉴于上述问题，本发明实施例提供了一种克服上述问题或者至少部分地解决上述问题的一种丙酸氟替卡松的合成方法。

为了解决上述问题，本发明实施例公开了一种丙酸氟替卡松的合成方法，所述方法包括：

硫代酯化反应：在反应釜中加入第一中间体、第一有机碱、二甲氨基硫代甲酰氯、碘化钠、以及第一有机溶剂，在20-40℃下反应完毕后，加入极性非质子溶剂和水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到第二中间体；

醇解反应：在反应釜中加入第二中间体、第一无机碱、以及第二有机溶剂，在20-60℃下反应完毕后，加入水，或者水和萃取剂进行萃取，然后取水相滴加盐酸调节ph值至4-6，析晶后，过滤、洗涤、烘干得到第三中间体；

取代成酯反应：在反应釜中加入第三中间体、第二无机碱、以及第三有机溶剂，降低温度至-10℃以下后，加入氟溴甲烷，再在-10-20℃下反应，然后滴加盐酸调节ph值至1-4，析晶后，过滤、洗涤、烘干得到丙酸氟替卡松；

其中，所述盐酸为稀盐酸，所述稀盐酸浓度为1-3mol/l。

优选地，在硫代酯化反应之前，所述方法还包括：

氧化反应：在反应釜中加入第四有机溶剂、氟米松、氧化剂，在0-20℃反应完毕后，加水析出，过滤、洗涤、烘干得到第四中间体；

酯化反应：在反应釜中加入第四中间体、酯化试剂、第二有机碱、以及第五有机溶剂，在20-60℃下反应完毕后，用盐酸调节ph值至1-4，降温析晶后，过滤、洗涤、烘干得到第一中间体。

优选地，所述第四有机溶剂为四氢呋喃，或者四氢呋喃与甲醇的混合物，所述第四有机溶剂的体积(以毫升计)是氟米松的质量(以克计)的5-15倍；所述第五有机溶剂为四氢呋喃或丙酮，所述第五有机溶剂的体积(以毫升计)是第四中间体的质量(以克计)的5-15倍。

优选地，所述氧化反应中的氧化剂为高碘酸或高碘酸钠；所述氧化剂与所述氟米松之间的摩尔比为1.1-2:1。

优选地，所述酯化反应中的酯化试剂为丙酸酐；所述酯化试剂与所述第四中间体之间的摩尔比为2.2-4:1。

优选地，所述第二有机碱为三丁胺、三乙胺、氨水、二乙胺中的两种。

优选地，所述醇解反应中的萃取剂为甲苯或二甲苯中的一种；所述萃取剂的体积(以毫升计)是所述第二中间体的质量(以克计)的5-15倍。

优选地，所述第一无机碱为碳酸钾、碳酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸钾中的一种或两种；

所述第二无机碱为碳酸钾、碳酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种；

所述第一有机碱为三丁胺、三乙胺、氨水中的一种；

所述极性非质子溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；

所述第一有机溶剂为二氯甲烷或丙酮，所述第一有机溶剂的体积(以毫升计)是所述第一中间体的质量(以克计)的5-15倍；所述二甲氨基硫代甲酰氯与所述第一中间体之间的摩尔比为1.5-4:1；

所述第二有机溶剂为甲醇或丙酮，所述第二有机溶剂的体积(以毫升计)是第二中间体的质量(以克计)的5-15倍；

所述第三有机溶剂为甲醇、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种，所述第三有机溶剂的体积(以毫升计)是第三中间体的质量(以克计)的5-15倍。

优选地，所述方法还包括：

精制反应：在第六有机溶剂中加入丙酸氟替卡松，搅拌均匀，在40-60℃下缓慢加入所述丙酸氟替卡松质量5-10倍的水，滴加1-2h后析出，降温析晶后，过滤、洗涤、烘干得到丙酸氟替卡松精品。

优选地，所述第六有机溶剂为乙酸乙酯、丁酮、丙酮、乙醇、二氯甲烷中的一种或两种的混合物；所述第六有机溶剂的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松质量(以克计)的10-20倍。

本发明实施例包括以下优点：

本发明实施例提供的丙酸氟替卡松的合成方法，包括氧化、酯化、硫代酯化、醇解、取代成酯共五步反应，各步工艺操作简便、反应条件温和、反应时间短，且使用的溶剂对环境危害小，产物的收率及纯度较高，非常适合大规模工业应用。与现有技术的制备方法相比反应步骤减少，降低生产成本，且反应收率及纯度较高，所用溶剂毒性小，萃取剂易回收，非常适合大规模工业化生产。

附图说明

图1是本发明实施例中第一中间体化学结构式；

图2是本发明实施例中第二中间体化学结构式；

图3是本发明实施例中第三中间体化学结构式；

图4是本发明实施例中第四中间体化学结构式。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

下面通过实施例对本发明所述方法进行详细说明。

本发明实施例的一种丙酸氟替卡松的合成方法可以包括如下步骤：

硫代酯化反应：在反应釜中加入第一中间体、第一有机碱、二甲氨基硫代甲酰氯、碘化钠、以及第一有机溶剂，在20-40℃下反应完毕后，加入极性非质子溶剂和水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到第二中间体；

醇解反应：在反应釜中加入第二中间体、第一无机碱、以及第二有机溶剂，在20-60℃下反应完毕后，加入水和萃取剂萃取，然后取水相滴加盐酸调节ph值至4-6，析晶后，过滤、洗涤、烘干得到第三中间体；

取代成酯反应：在反应釜中加入第三中间体、第二无机碱、以及第三有机溶剂，降低温度至-10℃以下后，加入氟溴甲烷，再在-10-20℃下反应，然后滴加盐酸调节ph值至1-4，析晶后，过滤、洗涤、烘干得到丙酸氟替卡松；

其中，所述盐酸为稀盐酸，所述稀盐酸浓度为1-3mol/l。

本发明实施例中，如图1所示，第一中间体为6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰基氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸，如图2所示，第二中间体为17β-[(n,n-二甲基氨基甲酰)硫代]甲酰基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯，如图3所示，第三中间体为6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸，本发明实施例提供的丙酸氟替卡松的合成方法，通过将第一中间体放入反应釜中，加入反应剂进行硫代酯化、醇解、取代成酯等反应，生成丙酸氟替卡松粗品，各步工艺操作简便、产物的收率及纯度较高，与现有技术的制备方法相比反应步骤减少，降低了生产成本，且所使用的溶剂对环境危害小，非常适合大规模工业应用。

本发明实施例中，所述醇解反应中的萃取剂为甲苯或二甲苯中的一种；所述萃取剂的体积是所述第二中间体的质量的5-15倍。

本发明实施例中，所述第一无机碱为碳酸钾、碳酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸钾中的一种或两种；所述第二无机碱为碳酸钾、碳酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种；所述第一有机碱为三丁胺、三乙胺、氨水中的一种。

本发明实施例中，所述极性非质子溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；

其中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷或丙酮，所述第一有机溶剂的体积是所述第一中间体的质量的5-15倍；所述二甲氨基硫代甲酰氯的质量是所述第一中间体的质量的1.5-4倍；

其中，所述第二有机溶剂为甲醇或丙酮，所述第二有机溶剂的体积是第二中间体的质量的5-15倍；

其中，所述第三有机溶剂为甲醇或二甲基甲酰胺，所述第三有机溶剂的体积是第三中间体的质量的5-15倍。

在本发明实施例中，在硫代酯化反应之前，所述方法还包括：

氧化反应：在反应釜中加入第四有机溶剂、氟米松、氧化剂，在0-20℃反应完毕后，加水析出，过滤、洗涤、烘干得到第四中间体；

酯化反应：在反应釜中加入第四中间体、酯化试剂、第二有机碱、以及第五有机溶剂，在20-60℃下反应完毕后，用盐酸调节ph值至1-4，降温析晶后，过滤、洗涤、烘干得到第一中间体。

本发明实施例中，如图4所示，第四中间体为为6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸，本发明实施例提供的丙酸氟替卡松的合成方法，在进行硫代酯化反应反应前，还包括将溶剂、氟米松和氧化剂放入反应釜中进行氧化反应，再将得到的第四中间体加入酯化试剂进行酯化反应得到第一中间体，本发明实施例中反应条件温和、反应时间短，反应试剂温和、毒性小，且所用的萃取剂易回收，对环境毒害小。

本发明实施例中，所述第四有机溶剂为四氢呋喃，或者四氢呋喃与甲醇的混合物，所述第四有机溶剂的体积是氟米松的质量的5-15倍；所述第五有机溶剂为四氢呋喃或丙酮，所述第五有机溶剂的体积是第四中间体的质量的5-15倍。

本发明实施例中，所述氧化反应中的氧化试剂为高碘酸或高碘酸钠溶液；所述氧化试剂的质量是氟米松的质量的1.1-2倍。

本发明实施例中，所述酯化反应中的酯化试剂为丙酸酐或丙酰氯；所述酯化试剂的质量是所述第四中间体的质量的2.2-4倍。

本发明实施例中，所述第二有机碱为三丁胺、三乙胺、氨水、二乙胺中的至少两种。

在本发明实施例中，所述方法还包括：

精制反应：在第六有机溶剂中加入丙酸氟替卡松粗品，搅拌均匀，在40-60℃下缓慢加入丙酸氟替卡松粗品质量5-10倍的水，滴加1-2h后析出，降温析晶后，过滤、洗涤、烘干得到丙酸氟替卡松精品。

本发明实施例提供的丙酸氟替卡松的合成方法，还包括将丙酸氟替卡松粗品进行精制的精制反应，该反应工艺操作简便，制得的丙酸氟替卡松精品的收率高，且具有较高的纯度。

本发明实施例中，所述第六有机溶剂为乙酸乙酯、丁酮、丙酮、乙醇、二氯甲烷中的一种或两种的混合物；所述第六有机溶剂的体积是丙酸氟替卡松粗品质量的10-20倍。

为使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过多个具体的实施例来说明本发明实施例的丙酸氟替卡松的合成方法。

实例一

氧化反应：在四口瓶中，加入40.0g氟米松、200ml四氢呋喃和20ml纯化水，搅拌溶清，然后降低温度至20℃以下，滴加高碘酸溶液(33.1g高碘酸+40ml水)，控制温度0-20℃反应3h，hplc检测反应完毕后，快速滴加520ml水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到37.2gim1(第四中间体)，本步骤摩尔收率97.6％。

酯化反应：在四口瓶中，加入33.9gim1、237.3ml丙酮，降低温度至20℃以下，滴加27.9g三乙胺，再降低温度至10℃以下，滴加31.1g丙酸酐，然后控制温度20-60℃反应2h，hplc检测im1反应完毕后，降低温度至30℃以下，滴加14.2g二乙胺，然后控制温度30℃以下反应1h，hplc检测中间态反应完毕后，降低温度至0-10℃，然后滴加1mol/l盐酸调节ph值为3，析晶，过滤、洗涤、烘干得到38.4gim2(第一中间体)，本步骤摩尔收率98.2％。

硫代酯化反应：在四口瓶中，加入35.6gim2、249ml丙酮，降低温度至30℃以下，滴加12.0g三乙胺，再降低温度至20℃以下，加入15.0g二甲氨基硫代甲酰氯，然后控制温度0-20℃，滴加碘化钠溶液(4.8g碘化钠+71ml水)，最后控制温度20-40℃反应3h，hplc检测im2反应完毕后，一次性加入114ml二甲基甲酰胺，然后再滴加157ml纯化水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到40.9gim3(第二中间体)，本步骤摩尔收率96.3％。

醇解反应：在四口瓶中，加入39.3gim3、295ml甲醇、17.7g碳酸钾，控制温度20-60℃反应5h，hplc检测im3反应完毕后，降低温度至15-30℃，然后滴加334ml纯化水，再加入295ml甲苯，静止分层，取下层水相再次加入295ml甲苯，静止分层，将下层水相降低温度至10℃以下，滴加2mol/l盐酸，调节ph值为5，析晶，过滤、洗涤、烘干得到32.4gim4(第三中间体)，本步骤摩尔收率95.0％。

取代成酯反应：在四口瓶中，加入31.7gim4、159ml二甲基甲酰胺，降低温度至20℃以下，加入7.2g碳酸氢钾，再降低温度至-10℃以下，滴加8.7g氟溴甲烷，然后控制温度-10-20℃反应2h，hplc检测im4反应完毕后，滴加1mol/l盐酸，调节ph值为2，析晶，过滤、洗涤、烘干得到32.5g丙酸氟替卡松粗品，本步骤摩尔收率96.3％。

精制反应：在四口瓶中，加入31.2g丙酸氟替卡松粗品、437ml丙酮，升高温度至55℃上，搅拌溶清，控制温度50-60℃，滴加250ml纯化水，然后缓慢降低温度至15℃以下析晶，过滤、洗涤、烘干得到28.6g丙酸氟替卡松粗品，本步骤摩尔收率91.7％。

实例二

氧化反应：在四口瓶中，加入40.0g氟米松、100ml四氢呋喃和100ml甲醇，搅拌溶清，然后降低温度至20℃以下，滴加高碘酸溶液(33.1g高碘酸+40ml水)，控制温度0-20℃反应3h，hplc检测反应完毕后，快速滴加520ml水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到37.2gim1，本步骤摩尔收率97.6％。

酯化反应：在四口瓶中，加入33.9gim1、237.3ml丙酮，降低温度至20℃以下，滴加27.9g三乙胺，再降低温度至10℃以下，滴加31.1g丙酸酐，然后控制温度20-60℃反应2h，hplc检测im1反应完毕后，降低温度至30℃以下，滴加14.2g二乙胺，然后控制温度30℃以下反应1h，hplc检测中间态反应完毕后，降低温度至0-10℃，然后滴加1mol/l盐酸调节ph值为3，析晶，过滤、洗涤、烘干得到38.4gim2，本步骤摩尔收率98.2％。

硫代酯化反应：在四口瓶中，加入35.6gim2、249ml丙酮，降低温度至30℃以下，滴加12.0g三乙胺，再降低温度至20℃以下，加入15.0g二甲氨基硫代甲酰氯，然后控制温度0-20℃，滴加碘化钠溶液(4.8g碘化钠+71ml水)，最后控制温度20-40℃反应3h，hplc检测im2反应完毕后，一次性加入114ml二甲基甲酰胺，然后再滴加157ml纯化水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到40.9gim3，本步骤摩尔收率96.3％。

醇解反应：在四口瓶中，加入39.3gim3、295ml甲醇、17.7g碳酸钾，控制温度20-60℃反应5h，hplc检测im3反应完毕后，降低温度至15-30℃，然后滴加334ml纯化水，再加入295ml甲苯，静止分层，取下层水相再次加入295ml甲苯，静止分层，将下层水相降低温度至10℃以下，滴加2mol/l盐酸，调节ph值为5，析晶，过滤、洗涤、烘干得到32.4gim4，本步骤摩尔收率95.0％。

取代成酯反应：在四口瓶中，加入31.7gim4、159ml二甲基甲酰胺，降低温度至20℃以下，加入7.2g碳酸氢钾，再降低温度至-10℃以下，滴加8.7g氟溴甲烷，然后控制温度-10-20℃反应2h，hplc检测im4反应完毕后，滴加1mol/l盐酸，调节ph值为2，析晶，过滤、洗涤、烘干得到32.5g丙酸氟替卡松粗品，本步骤摩尔收率96.3％。

精制反应：在四口瓶中，加入31.2g丙酸氟替卡松粗品、437ml丙酮，升高温度至55℃上，搅拌溶清，控制温度50-60℃，滴加250ml纯化水，然后缓慢降低温度至15℃以下析晶，过滤、洗涤、烘干得到28.6g丙酸氟替卡松粗品，本步骤摩尔收率91.7％。

实例三

氧化反应：在四口瓶中，加入40.0g氟米松、100ml四氢呋喃和100ml甲醇，搅拌溶清，然后降低温度至20℃以下，滴加高碘酸溶液(33.1g高碘酸+40ml水)，控制温度0-20℃反应3h，hplc检测反应完毕后，快速滴加520ml水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到37.2gim1，本步骤摩尔收率97.6％。

酯化反应：在四口瓶中，加入37.2gim1、260.4ml丙酮，降低温度至20℃以下，滴加27.9g三乙胺，再降低温度至10℃以下，滴加31.1g丙酸酐，然后控制温度20-60℃反应2h，hplc检测im1反应完毕后，降低温度至30℃以下，滴加14.2g二乙胺，然后控制温度30℃以下反应1h，hplc检测中间态反应完毕后，降低温度至0-10℃，然后滴加1mol/l盐酸调节ph值为3，析晶，过滤、洗涤、烘干得到38.4gim2，本步骤摩尔收率98.2％。

硫代酯化反应：在四口瓶中，加入35.6gim2、356ml丙酮，降温至30℃以下，滴加15.0g三乙胺；滴毕，降温至20℃以下，加入19.9g二甲氨基硫代甲酰氯；加毕，控温0-20℃，滴加碘化钠溶液(4.8g碘化钠+71ml水)，滴毕，控温20-40℃反应3h。hplc检测im2反应完毕后，一次性加入114ml二甲基甲酰胺，加毕，滴加157ml纯化水，滴毕，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到41.5gim3，本步骤摩尔收率97.8％。。

醇解反应：在四口瓶中，加入39.3gim3、298ml甲醇、17.7g碳酸钾、6.0g亚硫酸氢钠，控温20-50℃反应6h。hplc检测im3反应完毕后，降至15-30℃，滴加334ml纯化水，滴毕，降温至10℃以下，滴加2mol/l盐酸，调ph5左右，调毕析晶，过滤、洗涤、烘干得到32.8gim4，本步骤摩尔收率96.2％。

取代成酯反应：在四口瓶中，加入31.7gim4、159ml二甲基甲酰胺，降低温度至20℃以下，加入7.2g碳酸氢钾，再降低温度至-10℃以下，滴加8.7g氟溴甲烷，然后控制温度-10-20℃反应2h，hplc检测im4反应完毕后，滴加1mol/l盐酸，调节ph值为2，析晶，过滤、洗涤、烘干得到32.5g丙酸氟替卡松粗品，本步骤摩尔收率96.3％。

精制反应：在四口瓶中，加入31.2g丙酸氟替卡松粗品、437ml丙酮，升高温度至55℃上，搅拌溶清，控制温度50-60℃，滴加250ml纯化水，然后缓慢降低温度至15℃以下析晶，过滤、洗涤、烘干得到28.6g丙酸氟替卡松粗品，本步骤摩尔收率91.7％。

实例四

氧化反应：在四口瓶中，加入40.0g氟米松、100ml四氢呋喃和100ml甲醇，搅拌溶清，然后降低温度至20℃以下，滴加高碘酸溶液(33.1g高碘酸+40ml水)，控制温度0-20℃反应3h，hplc检测反应完毕后，快速滴加520ml水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到37.2gim1，本步骤摩尔收率97.6％。

酯化反应：在四口瓶中，加入37.2gim1、260.4ml丙酮，降低温度至20℃以下，滴加27.9g三乙胺，再降低温度至10℃以下，滴加31.1g丙酸酐，然后控制温度20-60℃反应2h，hplc检测im1反应完毕后，降低温度至30℃以下，滴加14.2g二乙胺，然后控制温度30℃以下反应1h，hplc检测中间态反应完毕后，降低温度至0-10℃，然后滴加1mol/l盐酸调节ph值为3，析晶，过滤、洗涤、烘干得到38.4gim2，本步骤摩尔收率98.2％。

硫代酯化反应：在四口瓶中，加入35.6gim2、249ml丙酮，降低温度至30℃以下，滴加12.0g三乙胺，再降低温度至20℃以下，加入15.0g二甲氨基硫代甲酰氯，然后控制温度0-20℃，滴加碘化钠溶液(4.8g碘化钠+71ml水)，最后控制温度20-40℃反应3h，hplc检测im2反应完毕后，一次性加入114ml二甲基甲酰胺，然后再滴加157ml纯化水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到40.9gim3，本步骤摩尔收率96.3％。

醇解反应：在四口瓶中，加入39.3gim3、295ml甲醇、17.7g碳酸钾、6.0g亚硫酸氢钠，控温20-50℃反应6h。hplc检测im3反应完毕后，降至15-30℃，滴加295ml纯化水，滴毕，加入295ml甲苯，静止分层，下层水相再次加入295ml甲苯，静止分层，下层水相降温至10℃以下，滴加2mol/l盐酸，调ph5左右，调毕析晶，过滤、洗涤、烘干得到32.7gim4，本步骤摩尔收率95.8％。

取代成酯反应：在四口瓶中，加入31.7gim4、159ml二甲基甲酰胺，降低温度至20℃以下，加入7.2g碳酸氢钾，再降低温度至-10℃以下，滴加8.7g氟溴甲烷，然后控制温度-10-20℃反应2h，hplc检测im4反应完毕后，滴加1mol/l盐酸，调节ph值为2，析晶，过滤、洗涤、烘干得到32.5g丙酸氟替卡松粗品，本步骤摩尔收率96.3％。

精制反应：在四口瓶中，加入31.2g丙酸氟替卡松粗品、437ml丙酮，升高温度至55℃上，搅拌溶清，控制温度50-60℃，滴加250ml纯化水，然后缓慢降低温度至15℃以下析晶，过滤、洗涤、烘干得到28.6g丙酸氟替卡松粗品，本步骤摩尔收率91.7％。

实例五

氧化反应：在四口瓶中，加入40.0g氟米松、100ml四氢呋喃和100ml甲醇，搅拌溶清，然后降低温度至20℃以下，滴加高碘酸溶液(33.1g高碘酸+40ml水)，控制温度0-20℃反应3h，hplc检测反应完毕后，快速滴加520ml水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到37.2gim1，本步骤摩尔收率97.6％。

酯化反应：在四口瓶中，加入37.2gim1、260.4ml丙酮，降低温度至20℃以下，滴加27.9g三乙胺，再降低温度至10℃以下，滴加31.1g丙酸酐，然后控制温度20-60℃反应2h，hplc检测im1反应完毕后，降低温度至30℃以下，滴加14.2g二乙胺，然后控制温度30℃以下反应1h，hplc检测中间态反应完毕后，降低温度至0-10℃，然后滴加1mol/l盐酸调节ph值为3，析晶，过滤、洗涤、烘干得到38.4gim2，本步骤摩尔收率98.2％。

硫代酯化反应：在四口瓶中，加入35.6gim2、249ml丙酮，降低温度至30℃以下，滴加12.0g三乙胺，再降低温度至20℃以下，加入15.0g二甲氨基硫代甲酰氯，然后控制温度0-20℃，滴加碘化钠溶液(4.8g碘化钠+71ml水)，最后控制温度20-40℃反应3h，hplc检测im2反应完毕后，一次性加入114ml二甲基甲酰胺，然后再滴加157ml纯化水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到40.9gim3，本步骤摩尔收率96.3％。

醇解反应：在四口瓶中，加入39.3gim3、279ml甲醇、12.8g碳酸钠、6.0g亚硫酸氢钠，控温20-50℃反应6h。hplc检测im3反应完毕后，降至15-30℃，滴加279ml纯化水，滴毕，加入279ml甲苯，静止分层，下层水相再次加入279ml甲苯，静止分层，下层水相降温至10℃以下，滴加2mol/l盐酸，调ph5左右，调毕析晶，过滤、洗涤、烘干得到29.8gim4，本步骤摩尔收率92.4％。

取代成酯反应：在四口瓶中，加入31.7gim4、159ml二甲基甲酰胺，降低温度至20℃以下，加入7.2g碳酸氢钾，再降低温度至-10℃以下，滴加8.7g氟溴甲烷，然后控制温度-10-20℃反应2h，hplc检测im4反应完毕后，滴加1mol/l盐酸，调节ph值为2，析晶，过滤、洗涤、烘干得到32.5g丙酸氟替卡松粗品，本步骤摩尔收率96.3％。

精制反应：在四口瓶中，加入31.2g丙酸氟替卡松粗品、437ml丙酮，升高温度至55℃上，搅拌溶清，控制温度50-60℃，滴加250ml纯化水，然后缓慢降低温度至15℃以下析晶，过滤、洗涤、烘干得到28.6g丙酸氟替卡松粗品，本步骤摩尔收率91.7％。

实例六

氧化反应：在四口瓶中，加入40.0g氟米松、100ml四氢呋喃、100ml甲醇和20ml纯化水，搅拌溶清，然后降低温度至10～20℃，滴加高碘酸钠溶液(22.8g高碘酸钠+40ml水)，控制温度10-20℃反应4h，hplc检测反应完毕后，快速滴加540ml水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到37.2gim1。

酯化反应：在四口瓶中，加入33.9gim1、169.5ml丙酮，降低温度至20℃以下，滴加27.9g三丁胺，再降低温度至10℃以下，滴加24.5g丙酸酐，然后控制温度20-60℃反应2h，hplc检测im1反应完毕后，降低温度至30℃以下，滴加14.2g二乙胺，然后控制温度30℃以下反应1h，hplc检测中间态反应完毕后，降低温度至0-10℃，然后滴加1mol/l盐酸调节ph值为3，析晶，过滤、洗涤、烘干得到38.4gim2。

硫代酯化反应：在四口瓶中，加入35.6gim2、249ml丙酮，降低温度至30℃以下，滴加12.0g三乙胺，再降低温度至20℃以下，加入15.0g二甲氨基硫代甲酰氯，然后控制温度0-20℃，滴加碘化钠溶液(4.8g碘化钠+71ml水)，最后控制温度20-40℃反应3h，hplc检测im2反应完毕后，一次性加入114ml二甲基甲酰胺，然后再滴加157ml纯化水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到40.9gim3。

醇解反应：在四口瓶中，加入39.3gim3、197ml甲醇、6.93g亚硫酸氢钠，控制温度20-60℃反应4h，hplc检测im3反应完毕后，降低温度至15-30℃，然后滴加334ml纯化水，再加入197ml甲苯，静止分层，取下层水相再次加入197ml甲苯，静止分层，将下层水相降低温度至10℃以下，滴加2mol/l盐酸，调节ph值为5，析晶，过滤、洗涤、烘干得到32.4gim4。

取代成酯反应：在四口瓶中，加入31.7gim4、158.5ml二甲基甲酰胺，降低温度至20℃以下，加入9.9g碳酸钾，再降低温度至-10℃以下，滴加8.7g氟溴甲烷，然后控制温度-10-10℃反应2h，hplc检测im4反应完毕后，滴加1mol/l盐酸，调节ph值为2，析晶，过滤、洗涤、烘干得到32.5g丙酸氟替卡松粗品。

精制反应：在四口瓶中，加入31.2g丙酸氟替卡松粗品、156ml乙酸乙酯和156ml丁酮，升高温度至55℃上，搅拌溶清，控制温度40-50℃，滴加250ml纯化水，2h后，缓慢降低温度至15℃以下析晶，过滤、洗涤、烘干得到28.6g丙酸氟替卡松粗品。

实例七

氧化反应：在四口瓶中，加入40.0g氟米松、400ml四氢呋喃和100ml甲醇，搅拌溶清，然后降低温度至20℃以下，滴加高碘酸钠溶液(31.06g高碘酸钠+40ml水)，控制温度0-20℃反应3h，hplc检测反应完毕后，快速滴加520ml水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到37.2gim1。

酯化反应：在四口瓶中，加入37.2gim1、508.5ml丙酮，降低温度至20℃以下，滴加27.9g氨水，再降低温度至10℃以下，滴加33.4g丙酸酐，然后控制温度20-60℃反应2h，hplc检测im1反应完毕后，降低温度至30℃以下，滴加14.2g二乙胺，然后控制温度30℃以下反应1h，hplc检测中间态反应完毕后，降低温度至0-10℃，然后滴加2mol/l盐酸调节ph值为4，析晶，过滤、洗涤、烘干得到38.4gim2。

硫代酯化反应：在四口瓶中，加入35.6gim2、534ml丙酮，降低温度至30℃以下，滴加12.0g三乙胺，再降低温度至20℃以下，加入29.2g二甲氨基硫代甲酰氯，然后控制温度0-20℃，滴加碘化钠溶液(4.8g碘化钠+71ml水)，最后控制温度20-40℃反应3h，hplc检测im2反应完毕后，一次性加入114ml二甲基甲酰胺，然后再滴加157ml纯化水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到40.9gim3。

醇解反应：在四口瓶中，加入39.3gim3、600ml甲醇、13g碳酸氢钾和7.31g亚硫酸钠，控温20-50℃反应6h。hplc检测im3反应完毕后，降至15-30℃，滴加279ml纯化水，滴毕，加入600ml甲苯，静止分层，下层水相再次加入600ml甲苯，静止分层，下层水相降温至10℃以下，滴加2mol/l盐酸，调ph5左右，调毕析晶，过滤、洗涤、烘干得到29.8gim4。

取代成酯反应：在四口瓶中，加入31.7gim4、159ml二甲基甲酰胺，降低温度至20℃以下，加入7.2g碳酸氢钾，再降低温度至-10℃以下，滴加8.7g氟溴甲烷，然后控制温度-10-20℃反应2h，hplc检测im4反应完毕后，滴加2mol/l盐酸，调节ph值为2，析晶，过滤、洗涤、烘干得到32.5g丙酸氟替卡松粗品。

精制反应：在四口瓶中，加入31.2g丙酸氟替卡松粗品、312ml乙醇和312ml二氯甲烷，升高温度至55℃上，搅拌溶清，控制温度50-60℃，滴加250ml纯化水，然后缓慢降低温度至15℃以下析晶，过滤、洗涤、烘干得到28.6g丙酸氟替卡松粗品。

实例八

氧化反应：在四口瓶中，加入40.0g氟米松、300ml四氢呋喃、300ml甲醇和20ml纯化水，搅拌溶清，然后降低温度至20℃以下，滴加高碘酸钠溶液(41.7g高碘酸钠+40ml水)，控制温度10-20℃反应4h，hplc检测反应完毕后，快速滴加520ml水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到37.2gim1。

酯化反应：在四口瓶中，加入33.9gim1、237.3ml四氢呋喃，降低温度至20℃以下，滴加27.9g三乙胺，再降低温度至10℃以下，滴加44.5g丙酸酐，然后控制温度20-60℃反应2h，hplc检测im1反应完毕后，降低温度至30℃以下，滴加14.2g二乙胺，然后控制温度30℃以下反应1h，hplc检测中间态反应完毕后，降低温度至0-10℃，然后滴加3mol/l盐酸调节ph值为1，析晶，过滤、洗涤、烘干得到38.4gim2。

硫代酯化反应：在四口瓶中，加入35.6gim2、356ml二氯甲烷，降低温度至30℃以下，滴加15.0g三乙胺，再降低温度至20℃以下，加入38.9g二甲氨基硫代甲酰氯，然后控制温度0-20℃，滴加碘化钠溶液(4.8g碘化钠+71ml水)，最后控制温度20-40℃反应3h，hplc检测im2反应完毕后，一次性加入114ml二甲基甲酰胺，然后再滴加157ml纯化水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到40.9gim3。

醇解反应：在四口瓶中，加入39.3gim3、295ml甲醇、10.92g碳酸氢钠+9.18g亚硫酸钾，控制温度20-60℃反应6h，hplc检测im3反应完毕后，降低温度至15-30℃，然后滴加334ml纯化水，再加入295ml甲苯，静止分层，取下层水相再次加入295ml甲苯，静止分层，将下层水相降低温度至10℃以下，滴加3mol/l盐酸，调节ph值为5，析晶，过滤、洗涤、烘干得到32.4gim4。

取代成酯反应：在四口瓶中，加入31.7gim4、476ml二甲基乙酰胺，降低温度至20℃以下，加入7.49g亚硫酸氢钠，再降低温度至-10℃以下，滴加8.7g氟溴甲烷，然后控制温度-10-10℃反应2h，hplc检测im4反应完毕后，滴加3mol/l盐酸，调节ph值为2，析晶，过滤、洗涤、烘干得到32.5g丙酸氟替卡松粗品。

精制反应：在四口瓶中，加入31.2g丙酸氟替卡松粗品、312ml丙酮和312ml二氯甲烷，升高温度至55℃上，搅拌溶清，控制温度40-50℃，滴加312ml纯化水，然后缓慢降低温度至15℃以下析晶，过滤、洗涤、烘干得到28.6g丙酸氟替卡松粗品。

实例九

氧化反应：在四口瓶中，加入40.0g氟米松、100ml四氢呋喃、100ml甲醇和20ml纯化水，搅拌溶清，然后降低温度至10～20℃，滴加高碘酸钠溶液(22.8g高碘酸钠+40ml水)，控制温度10-20℃反应4h，hplc检测反应完毕后，快速滴加540ml水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到37.2gim1。

酯化反应：在四口瓶中，加入33.9gim1、169.5ml丙酮，降低温度至20℃以下，滴加27.9g三丁胺，再降低温度至10℃以下，滴加24.5g丙酸酐，然后控制温度20-60℃反应2h，hplc检测im1反应完毕后，降低温度至30℃以下，滴加14.2g二乙胺，然后控制温度30℃以下反应1h，hplc检测中间态反应完毕后，降低温度至0-10℃，然后滴加1mol/l盐酸调节ph值为3，析晶，过滤、洗涤、烘干得到38.4gim2。

硫代酯化反应：在四口瓶中，加入35.6gim2、249ml丙酮，降低温度至30℃以下，滴加12.0g三乙胺，再降低温度至20℃以下，加入15.0g二甲氨基硫代甲酰氯，然后控制温度0-20℃，滴加碘化钠溶液(4.8g碘化钠+71ml水)，最后控制温度20-40℃反应3h，hplc检测im2反应完毕后，一次性加入114ml二甲基甲酰胺，然后再滴加157ml纯化水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到40.9gim3。

醇解反应：在四口瓶中，加入39.3gim3、197ml甲醇、6.93g亚硫酸氢钠，控制温度20-60℃反应4h，hplc检测im3反应完毕后，降低温度至15-30℃，然后滴加334ml纯化水，再加入197ml甲苯，静止分层，取下层水相再次加入197ml甲苯，静止分层，将下层水相降低温度至10℃以下，滴加2mol/l盐酸，调节ph值为5，析晶，过滤、洗涤、烘干得到32.4gim4。

取代成酯反应：在四口瓶中，加入31.7gim4、158.5ml二甲基甲酰胺，降低温度至20℃以下，加入11.4g亚硫酸钾，再降低温度至-10℃以下，滴加8.7g氟溴甲烷，然后控制温度-10-10℃反应2h，hplc检测im4反应完毕后，滴加1mol/l盐酸，调节ph值为2，析晶，过滤、洗涤、烘干得到32.5g丙酸氟替卡松粗品。

精制反应：在四口瓶中，加入31.2g丙酸氟替卡松粗品、156ml乙酸乙酯和156ml丁酮，升高温度至55℃上，搅拌溶清，控制温度40-50℃，滴加250ml纯化水，2h后，缓慢降低温度至15℃以下析晶，过滤、洗涤、烘干得到28.6g丙酸氟替卡松粗品。

实例十

氧化反应：在四口瓶中，加入40.0g氟米松、100ml四氢呋喃、100ml甲醇和20ml纯化水，搅拌溶清，然后降低温度至10～20℃，滴加高碘酸钠溶液(22.8g高碘酸钠+40ml水)，控制温度10-20℃反应4h，hplc检测反应完毕后，快速滴加540ml水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到37.2gim1。

酯化反应：在四口瓶中，加入33.9gim1、169.5ml丙酮，降低温度至20℃以下，滴加27.9g三丁胺，再降低温度至10℃以下，滴加24.5g丙酸酐，然后控制温度20-60℃反应2h，hplc检测im1反应完毕后，降低温度至30℃以下，滴加14.2g二乙胺，然后控制温度30℃以下反应1h，hplc检测中间态反应完毕后，降低温度至0-10℃，然后滴加1mol/l盐酸调节ph值为3，析晶，过滤、洗涤、烘干得到38.4gim2。

硫代酯化反应：在四口瓶中，加入35.6gim2、249ml丙酮，降低温度至30℃以下，滴加12.0g三乙胺，再降低温度至20℃以下，加入15.0g二甲氨基硫代甲酰氯，然后控制温度0-20℃，滴加碘化钠溶液(4.8g碘化钠+71ml水)，最后控制温度20-40℃反应3h，hplc检测im2反应完毕后，一次性加入114ml二甲基甲酰胺，然后再滴加157ml纯化水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到40.9gim3。

醇解反应：在四口瓶中，加入39.3gim3、197ml甲醇、6.93g亚硫酸氢钠，控制温度20-60℃反应4h，hplc检测im3反应完毕后，降低温度至15-30℃，然后滴加334ml纯化水，再加入197ml甲苯，静止分层，取下层水相再次加入197ml甲苯，静止分层，将下层水相降低温度至10℃以下，滴加2mol/l盐酸，调节ph值为5，析晶，过滤、洗涤、烘干得到32.4gim4。

取代成酯反应：在四口瓶中，加入31.7gim4、158.5ml二甲基甲酰胺，降低温度至20℃以下，加入7.2g碳酸氢钾，再降低温度至-10℃以下，滴加8.7g氟溴甲烷，然后控制温度-10-10℃反应2h，hplc检测im4反应完毕后，滴加1mol/l盐酸，调节ph值为2，析晶，过滤、洗涤、烘干得到32.5g丙酸氟替卡松粗品。

精制反应：在四口瓶中，加入31.2g丙酸氟替卡松粗品、156ml乙酸乙酯和156ml丁酮，升高温度至55℃上，搅拌溶清，控制温度40-50℃，滴加250ml纯化水，2h后，缓慢降低温度至15℃以下析晶，过滤、洗涤、烘干得到28.6g丙酸氟替卡松粗品。

实例十一

氧化反应：在四口瓶中，加入40.0g氟米松、100ml四氢呋喃、100ml甲醇和20ml纯化水，搅拌溶清，然后降低温度至10～20℃，滴加高碘酸钠溶液(22.8g高碘酸钠+40ml水)，控制温度10-20℃反应4h，hplc检测反应完毕后，快速滴加540ml水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到37.2gim1。

酯化反应：在四口瓶中，加入33.9gim1、169.5ml丙酮，降低温度至20℃以下，滴加27.9g三丁胺，再降低温度至10℃以下，滴加24.5g丙酸酐，然后控制温度20-60℃反应2h，hplc检测im1反应完毕后，降低温度至30℃以下，滴加14.2g二乙胺，然后控制温度30℃以下反应1h，hplc检测中间态反应完毕后，降低温度至0-10℃，然后滴加1mol/l盐酸调节ph值为3，析晶，过滤、洗涤、烘干得到38.4gim2。

硫代酯化反应：在四口瓶中，加入35.6gim2、249ml丙酮，降低温度至30℃以下，滴加12.0g三乙胺，再降低温度至20℃以下，加入15.0g二甲氨基硫代甲酰氯，然后控制温度0-20℃，滴加碘化钠溶液(4.8g碘化钠+71ml水)，最后控制温度20-40℃反应3h，hplc检测im2反应完毕后，一次性加入114ml二甲基甲酰胺，然后再滴加157ml纯化水，降温析晶，过滤、洗涤、烘干得到40.9gim3。

醇解反应：在四口瓶中，加入39.3gim3、197ml甲醇、6.93g亚硫酸氢钠，控制温度20-60℃反应4h，hplc检测im3反应完毕后，降低温度至15-30℃，然后滴加334ml纯化水，再加入197ml甲苯，静止分层，取下层水相再次加入197ml甲苯，静止分层，将下层水相降低温度至10℃以下，滴加2mol/l盐酸，调节ph值为5，析晶，过滤、洗涤、烘干得到32.4gim4。

取代成酯反应：在四口瓶中，加入31.7gim4、158.5ml二甲基甲酰胺，降低温度至20℃以下，加入6.1g碳酸氢钠，再降低温度至-10℃以下，滴加8.7g氟溴甲烷，然后控制温度-10-10℃反应2h，hplc检测im4反应完毕后，滴加1mol/l盐酸，调节ph值为2，析晶，过滤、洗涤、烘干得到32.5g丙酸氟替卡松粗品。

精制反应：在四口瓶中，加入31.2g丙酸氟替卡松粗品、156ml乙酸乙酯和156ml丁酮，升高温度至55℃上，搅拌溶清，控制温度40-50℃，滴加250ml纯化水，2h后，缓慢降低温度至15℃以下析晶，过滤、洗涤、烘干得到28.6g丙酸氟替卡松粗品。

以上对本发明所提供的一种丙酸氟替卡松的合成方法，进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。