本发明属于医药技术领域，具体涉及一种2,3-二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物的合成方法。
背景技术：
2,3-二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物作为重要的医药中间体。2,3-二氢硫代色烯-4-酮有选择性抑制环氧酶作用，并显示出显著的抗炎活性，在抑制蛋白酶、抗肿瘤绳子、抗雌激素效应、治疗心脏病等领域也表现出较好活性。例如抑制剂pd146176(nsc168807)是15-脂氧合酶(15-lo)抑制剂，抑制兔网织红细胞中15-lo的ki值为197nm。pd146176(ns168807)在减少动脉粥样硬化方面有显著效果。
2,3-二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物目前合成方法为：以苯硫酚为原料，与3-氯丙酸取代反应后再在多聚磷酸催化下关环，氯丙酸为管制品，原材料不易购买。多聚磷酸粘稠且需要量大，造成生产制备过程加料困难，后处理复杂，收率不高，且多聚磷酸后处理会产生大量的含磷废水，对环境污染较大。
技术实现要素：
针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种2,3-二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物的合成方法，原材料易得，生产成本低，后处理简单，适合工业化生产。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：一种2,3-二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物的合成方法，其特征在于：以取代、非取代芳香硫酚化合物为原料，与丙烯酸作用生成相应的芳香硫基丙酸，然后在浓硫酸作用下关环得到对应的2,3二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物。
反应通式为：
上述方案中，具体操作步骤为：
将取代、非取代芳香硫酚溶于有机溶剂中，加入有机碱，控制温度在-5℃-5℃，滴加丙烯酸，滴毕搅拌反应，反应完后加盐酸调节至ph1-2，乙酸乙酯萃取，有机相经过干燥、减压蒸馏得到芳香硫基丙酸；
将芳香硫基丙酸加入浓硫酸中，在90℃-110℃下搅拌反应，反应完后冷却至室温，加入冰水，乙酸乙酯提取，有机层洗涤至中性，然后干燥真空脱去溶剂得到产品。
上述方案中：所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环。
上述方案中：所述有机碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶中的一种。
上述方案中：所述取代、非取代芳香硫酚与三乙胺的摩尔比为1:1-2，所述取代、非取代芳香硫酚与丙烯酸的摩尔比为1：1-1.2。保证充分反应。
上述方案中：滴加完丙烯酸后，先在-5℃-5℃搅拌反应1-2h，然后室温搅拌反应至反应完全。减少杂质，提高收率。
上述方案中：有机层经过饱和碳酸氢钠和水洗涤至中性。
上述方案中：所述浓硫酸为质量浓度为98％的浓硫酸或质量浓度为80％的浓硫酸。
上述方案中：取代、非取代芳香硫酚选自苯硫酚、对氯苯硫酚、5-氯苯硫酚、5-甲基苯硫酚。
有益效果，本发明以取代、非取代芳香硫酚化合物为原料，与丙烯酸作用生成相应的芳香硫基丙酸，然后在浓硫酸作用下关环得到产物，原材料采用丙烯酸、浓硫酸，原材料易得，成本低，加料容易。后处理仅需要经过酸化、提取、洗涤、蒸去溶剂即可，后处理简单，收率高，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明作进一步说明：
实施例1硫代色满-4-酮的合成
3-苯硫基丙酸合成
将苯硫酚(89g，810mmol)加入到thf200ml和三乙胺(86g，119ml，850mmol)中，控制温度-5℃-5℃滴加58g的丙烯酸(55ml,810mmol)。反应混合物在-5℃-5℃下搅拌1小时，然后搅拌过夜，加入2n盐酸调节ph至1，乙酸乙酯萃取两次，每次300ml。有机相无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂得产品137g，收率93％，为白色固体mp.51-54℃。1h-nmr(dmso-d6)δ:2.53(2h,t,j＝7.1hz)；3.13(2h,t,j＝7.2hz)；7.18-7.23(1h,m)；7.30-7.36(4h,m)；12.31(1h,brs).
2,3-二氢硫代色烯-4-酮合成
将3-苯硫基丙酸(13.54g,74mmol)加入80％浓硫酸50ml中，在110℃下搅拌4h。冷却至室温后，将反应液倒入冰水100ml中，每次加乙酸乙酯100ml提取三次，合并有机相，有机层分别用饱和nahco3溶液100ml和水100ml洗涤至中性，有机层用无水硫酸钠干燥，真空脱去溶剂得硫代色满-4-酮9.7g，收率80％。
1h-nmr(dmso-d6)δ:2.90(2h,t,j＝6.6hz)；3.32(2h，t,j＝6.3hz)；7.22(1h,dd,j＝8.1和8.1hz)；7.36(1h,d,j＝7.9hz)；7.47(1h,dd,j＝8.1和8.1hz)；7.96(1h，d,j＝8.1hz)。
实施例26-氯硫代苯并二氢吡喃-4-酮的合成
将对氯苯硫酚(117g，810mmol)加入到thf200ml和吡啶1620mmol中，控制温度-5℃-5℃滴加69.6g的丙烯酸(66ml，972mmol)。反应混合物在-5℃-5℃下搅拌2小时，然后搅拌过夜，加入2n盐酸调节ph至2，乙酸乙酯萃取两次，每次300ml。有机相无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂得中间体165.7g，收率94％。
将上述中间体21g加入98％浓硫酸50ml中，在90℃下搅拌4h。冷却至室温后，将反应液倒入冰水120ml中，每次加乙酸乙酯100ml提取三次，合并有机相，有机层分别用饱和nahco3溶液100ml和水100ml洗涤至中性，有机层用无水硫酸钠干燥，真空脱去溶剂得6-氯硫代苯并二氢吡喃-4-酮15.6g，收率82％。m.p.69-71℃1hnmr(cdcl3)δ:2.95-2.97(m,2h,coch2ch2s),3.17-3.19(m,2h,coch2ch2s),6.97-7.01(m,1h,arh),7.19(d,j＝8.4hz,1h,arh),7.60(d,j＝3.2hz,1h,arh)
实施例37-氯硫代苯并二氢吡喃-4-酮的合成
将5-氯苯硫酚(117g，810mmol)加入到二氧六环200ml和n,n-二异丙基乙胺972mmol中，控制温度-5℃-5℃滴加63.8g的丙烯酸(60.5ml，891mmol)。反应混合物在-5℃-5℃下搅拌2小时，然后搅拌过夜，加入2n盐酸调节ph至1，乙酸乙酯萃取两次，每次300ml。有机相无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂得中间体163.6g，收率92.8％。
将上述中间体21g加入98％浓硫酸50ml中，在90℃下搅拌4h。冷却至室温后，将反应液倒入冰水120ml中，每次加乙酸乙酯100ml提取三次，合并有机相，有机层分别用饱和nahco3溶液100ml和水100ml洗涤至中性，有机层用无水硫酸钠干燥，真空脱去溶剂得白色固体7-氯硫代苯并二氢吡喃-4-酮14.3g，收率75％。1hnmr(cdcl3)δ:8.2(ih,d,j＝9hz),7.3(1h,d,j＝3hz),7.15(1h,dd,j＝9and3hz),3.25(2h,t,j＝9hz),2.98(2h,t,j＝9hz)。
实施例47-甲基硫代苯并二氢吡喃-4-酮的合成
将5-甲基苯硫酚(100.6g，810mmol)加入到thf200ml和三乙胺(98.3g，136ml，972mmol)中，控制温度-5℃-5℃滴加58g的丙烯酸(55ml，810mmol)。反应混合物在-5℃-5℃下搅拌2小时，然后搅拌过夜，加入2n盐酸调节ph至1，乙酸乙酯萃取两次，每次300ml。有机相无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂得中间体，收率93.2％。
将上述中间体21g加入80％浓硫酸60ml中，在100℃下搅拌4h。冷却至室温后，将反应液倒入冰水100ml中，每次加乙酸乙酯100ml提取三次，合并有机相，有机层分别用饱和nahco3溶液100ml和水100ml洗涤至中性，有机层用无水硫酸钠干燥，真空脱去溶剂得黄色油状物7-甲基硫代苯并二氢吡喃-4-酮9.5g，收率50％。1hnmr(cdcl3)δ:7.97(d,j＝8.1hz,1h)7.06(s,1h)6.97(d,j＝7.7hz,1h)3.17(m,2h)2.95(m,2h)2.31(s,3h).
本发明不局限于上述实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。