褪黑激素(MT1/MT2)受体激动剂、其制备方法和用途与流程

本发明属于药物学、药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及一类新型褪黑激素(mt1/mt2)受体激动剂及其制备方法，及将该类化合物用于治疗与褪黑激素(mt1/mt2)受体相关失眠、焦虑、抑郁等疾病或病症的药物中的应用。

背景技术：

失眠是临床常见病症，发病率非常高。据报道，美国在过去20年中，失眠症患病率约为30％～35％，其中10％～15％患者达重症程度；英国和澳大利亚调查结果与此相似。我国目前有入睡困难、多梦易醒、醒后难以再入睡、清晨早醒等失眠症状的成年患者约3亿。且此状况有上升的趋势。睡眠研究专家称失眠为“悄然扩展的流行病”。因此，开发治疗失眠症的药物具有重要意义。

国内外临床用于治疗失眠症的药物主要包括中药和化学药。化学药主要有巴比妥类、苯二氮卓受体激动剂类、非苯二氮卓受体激动剂以及褪黑激素(mt1/mt2)受体激动剂等。

褪黑激素(mt1/mt2)受体激动剂是一种新型抗失眠药物。褪黑激素(melatonin)存在于从低等藻类到人类等众多生物中的一种重要的荷尔蒙，其在生物体中含量水平随每天的时间变化而变化。在高等动物中，褪黑激素是由视网膜，眼部晶状体，胃肠道及松果体(位于脑部)中的松果体细胞制造的。松果体会根据我们眼球所接收到的光量和强度多少来决定褪黑激素分泌的量，一天中我们的眼球接受的光量和强度不同，松果体充当了人体内的一个时钟，掌控着每天苏醒和睡眠的时间。夜间睡眠时，人体会分泌大量的褪黑激素，清晨以后的分泌量则急速下降。

褪黑激素能够系统的调节睡眠机制，环境光照周期的光信息(昼夜节律)经视网膜传递到体内生物钟起搏点——间脑视交叉上核(scn)，scn通过调控松果体分泌褪黑激素。scn就是为人们所知的“生物钟”[expgerontol.2003；38:199–206]，它调节人体24小时的周期性生物节律，其中就包括入眠-清醒这一周期。褪黑激素的分泌白天低夜间高(夜间高于日间1～2倍)，与光亮周期、睡眠生物节律性一致。因其具有镇静、诱导睡眠作用，所以褪黑激素被称为生理性催眠剂。褪黑激素需通过激活褪黑激素受体发挥生物作用。

褪黑激素受体属于g蛋白耦联受体超家族成员，广泛存在于神经系统的scn、海马、小脑皮质、前额叶、基底节、黑质腹侧被盖区以及视网膜、血管、乳腺、肝、肾、胃肠道和性腺等其他系统的细胞膜和细胞核内。人类褪黑激素受体有mt1、mt2和mt3三个亚型。其中mt1高度聚集在scn、丘脑神经核等部分，调节睡眠，mt2涉及昼夜节律，mt3作用不明。[richardsong.thehumancircadiansysteminnormalanddisorderedsleep.jclinpsychiatry.2005.]

褪黑激素分泌减少与睡眠障碍有关。老年人褪黑激素分泌量仅有高峰期的1/l0。原发性失眠、昼夜节律失调、阿尔茨海默病及抑郁等疾病均存在褪黑激素分泌量异常。因此，开发褪黑激素(mt1/mt2)受体激动剂对治疗失眠、焦虑、抑郁等疾病，都有重要的意义。开发新型褪黑激素(mt1/mt2)受体激动剂类药物，也已成为当前国际上开发新型抗失眠药研发的热点。许多大公司和学术研究机构均积极开展相关研究，并且取得了巨大成功，该类药物将是治疗失眠类新药中强有力的竞争者。[sleepmed.2007；8:623–636.]

由日本武田制药公司研发的mt1/mt2受体激动剂药物雷美替胺(ramelteon)，于2005年7月获fda批准上市，可用于失眠尤其是睡眠起始延迟患者的长期治疗。研究结果显示，使用该药后不会出现过度使用、停药反应、药物依赖性和第二日的后遗作用等不良反应。[drugstoday42(4):255–63]

褪黑激素(melatonin)和雷美替胺(ramelteon)的结构

雷美替胺是第一种也是唯一一种不会导致患者产生药物依赖性的处方类安眠药，因此它未被美国药品管制局列为控制类药品。除了雷美替胺外，其他的处方类安眠药都被列为iv类控制产品，足以表明本品的安全性高，无成瘾性。雷美替胺不影响睡眠结构，只缩短入睡潜伏期，有效规避其他催眠药物带来的后遗症，为广大失眠患者提供安全用药的机会。

雷美替胺体外mt1/mt2受体激动活性很高(ec50<1nm)，但是由于其半衰期较短[jclinsleepmed3(5):495–504]，在脑中分布量很少，影响了其药效作用的充分发挥。雷美替胺较弱的体内代谢性质导致其在动物实验中只有低剂量的组别才能展现缩短入睡时间的作用，高剂量的组别则没有效果。所以其临床抗失眠作用不是很强，仅适用于治疗轻度和中度失眠患者。

2007年武田公司向欧洲药品管理局(emea)提出上市申请后，于2008年10月emea正式发文否决雷美替胺于欧洲上市的请求。emea提出的多项意见，如对雷美替胺16mg组临床效果弱于8mg组，长期实验中表现出其催眠活性不足，和安慰剂组效果均一化等问题，这些问题均指向雷美替胺体内实验活性表现不强劲这一主要矛盾。

鉴于以上情形，本领域目前迫切需要开发一类新型mt1/mt2受体激动剂，该类激动剂将克服雷美替胺的上述缺陷，针对雷美替胺脑组织中分布不足，半衰期短，体内暴露量不足等问题进行改进。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一类结构通式如(ⅰ)所示的新型褪黑激素(mt1/mt2)受体激动剂，或其光学异构体；

本发明的第二方面，提供了一种式(ⅰ)所示的化合物，或其各种光学异构体的制备方法。

本发明的第三方面，提供了本发明的上述化合物、或其各光学异构体作为活性成分在药物制备中的应用，这些药物可用于治疗和褪黑激素(mt1/mt2)受体作用相关的失眠、节律失调、焦虑、抑郁等疾病，特别是失眠。本发明同时含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及本发明的式(ⅰ)化合物、或其各光学异构体做为活性成分。

在本发明的第一方面，提供了一种式(i)所示的化合物，或其各光学异构体：

式中，n表示1-5之间的整数；

a选自亚甲基、氧或亚氨基；

r1代表氢、c1-6烷基或c3-6环烷基，所述烷基或环烷基是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素、羟基、氨基或氰基；

r2和r3分别独立选自：氢、羟基、巯基、氨基、卤素、c1-6烷基，或r2和r3通过化学键相连成环；

x和y分别独立选自：氢、卤素、硝基、氰基、or4、sr4或r4，但x和y不同时为氢；

r4代表氢、c1-6烷基或c3-6环烷基。

在另一优选例中，a选自亚甲基、氧。

在另一优选例中，所述的r2和r3分别独立选自：氢、卤素，或r2和r3通过化学键相连成环。

在另一优选例中，所述的x和y分别独立选自：氢、卤素、氰基或r4，但x和y不同时为氢。

本发明提供的化合物，或其各光学异构体选自于：

在另一优选例中，所述化合物的光学异构体为s构型。

在本发明的第二方面，提供一种药物组合物，所述组合物含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及作为活性成分的如上所述的本发明提供的化合物、或其各光学异构体。

在本发明的第三方面，提供一种如上所述的本发明提供的化合物、或其各光学异构体的用途，用于制备治疗与褪黑激素(mt1/mt2)受体相关的病症。

在另一优选例中，所述病症包括失眠、焦虑、抑郁。

在本发明的第四方面，提供一种制备式ⅰ所示化合物的方法，所述方法包括步骤：

(1)式a-4所示化合物与碱反应得到消旋体a-5后经手性拆分得到式a-5所示化合物；和

(2)使式a-5所示化合物经缩合或酯化后进行胺酯交换反应得到式ⅰ-1所示化合物；

各式中，r1、x、y、a、n和式(ⅰ)定义的相同。

本发明还一种制备式ⅰ所示化合物的方法，所述方法包括步骤：

(1)式b-8所示化合物与氧化剂经pinnick反应得到消旋体b-9后经手性拆分得到式b-9所示化合物；和

(2)使式b-9所示化合物经缩合或酯化后进行胺酯交换反应得到式ⅰ-2所示化合物；

各式中，r1、x、y、a、n和式(ⅰ)定义的相同。

本发明又提供一种制备式ⅰ所示化合物的方法，所述方法包括步骤：

(1)式c-4所示化合物与碱反应得到消旋体c-5后经手性拆分得到式c-5所示化合物；和

(2)使式c-5所示化合物经缩合或酯化后进行胺酯交换反应得到式ⅰ-3所示化合物；

各式中，r1、x、y、a、n和式(ⅰ)定义的相同。

据此，本发明提供了一类新型mt1/mt2受体激动剂，该类激动剂可分布于脑组织中，有足够的体内暴露量。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1显示酒石酸唑吡坦(zolpidemtartrate)对睡眠结构的作用；其中，

a显示对入睡潜伏期的作用；

b显示对delta活动的影响；

c显示对觉醒(wake)，非快眼动(nrem)，快眼动(rem)次数的影响；

d显示对睡眠深度，觉醒时长的影响。

图2显示化合物12对nrem睡眠潜伏期的作用。

图3显示ramelteon对nrem睡眠潜伏期的作用。

具体实施方式

发明人经过广泛的研究，合成并筛选了大量的化合物，首次发现式(ⅰ)化合物具有更良好的体内代谢参数，并且在体内实验中展现更加明显的缩短入睡时间的活性。在此基础上完成了本发明。

本发明的式(ⅰ)所示的化合物中具有代表性的化合物名称及结构式如下表所示：

除非有特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：

“烷基”指饱和的脂肪烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。

“环烷基”指3至6元全碳单环脂肪烃基团，4至6元脂肪并环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己烷、环己二烯等；环烷基骨架可以有1至3个碳原子被以下杂原子或基团替换：-o-,-s-,-nr5-(所述r5可以是氢，c1-6烷基或c3-6环烷基)。

“杂”指非碳原子或基团：包含-o-,-s-,-nr5-(所述r5可以是氢，c1-6烷基或c3-6环烷基)，-so-，-so2-，＝o,及其任意组合(如-conr-、-so2nr-、-coo-、-nhcoo-、-nhconh等基团)；杂原子或基团的数目可为1-6个。

“卤素”指氟、氯、溴或碘。

“1-5之间的整数”是指1，2，3，4，5。

本发明的化合物至少含有不对称碳原子(光学中心)，因此外消旋体、非对映异构体和单个异构体都包括在本发明的范围内。根据r，s系统命名规则(卡恩-英格尔-普雷洛格规则)，不对称碳原子的构型和它连接的取代基大小有关，取代基大小的不同可能导致同一系列化合物中同一不对称碳原子的r或s有可能不同，但是该不对称碳原子取代基空间朝向是不会改变的。本发明的手性拆分步骤之后的反应对化合物的r，s构型不发生影响，所得终产物保持一致的构型，经过靶点作用模式的比较分析，体外活性测试结果的反馈印证，s构型是优选的。

本发明化合物的制备方法

本发明的化合物及其各种中间体可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。

下面具体地描述本发明通式(ⅰ)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。

本发明通式(ⅰ)结构化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。

流程1：

x,y,a,r1,n和式(i)定义的相同。

1)式a-1化合物还原得到式a-2化合物。

将式a-1化合物溶于有机溶剂中，加入还原剂，反应得到式a-2化合物。

上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选乙酸乙酯，四氢呋喃，甲苯，n，n-二甲基甲酰胺；还原剂为硼氢化钠-路易斯酸体系，硼氢化钠-有机酸酸体系，氢化铝锂，二异丁基氢化铝，红铝，k-selectride，优选氢化铝锂；还原剂和式a-1化合物的投料当量比为1.0-20.0，优选为2-3个当量，反应温度为0-60℃，优选为20-40℃；反应时间为0.5-24小时，优选为5-20小时。

2)式a-2化合物转化得到式a-3化合物。

将式a-2化合物溶于有机溶剂中，加入碱，滴加甲基磺酰氯，室温反应得到式a-3化合物。

上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，甲苯，n，n-二甲基甲酰胺；碱为无机碱或有机碱，优选为三乙胺，碳酸钾，碳酸钠，叔丁醇钾和碳酸铯；碱和式a-2化合物的投料当量比为1.0-20.0，优选为2-3个当量；反应温度为0-60℃，优选为20-30℃；反应时间为1-48小时，优选为5-18小时。

3)式a-3化合物转化得到式a-4化合物。

将式a-3化合物溶于有机溶剂中，加入氰化盐，反应得到式a-4化合物。

上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选乙酸乙酯，四氢呋喃，甲苯，n，n-二甲基甲酰胺；氰化盐优选氰化钾盐或氰化钠盐，其与式a-3化合物投料当量比为1.0-20.0，优选为2-3个当量；反应温度为0-160℃，优选为70-90℃；反应时间为1-24小时，优选为8-20小时。

4)式a-4化合物转化得到式a-5化合物。

将式a-4化合物溶于有机溶剂中，加入碱，反应得到消旋体a-5，随后该消旋体经过手性hplc拆分得到需要的a-5结构。

所用手性柱型号：chiralpakay-h((ayh0cd-nb024)，手性柱尺寸：0.46cmi.d.×15cml，流动相：etoh/mecn＝80/20(v/v)，流速：0.7ml/min，波长：uv210nm，温度：35℃，hplc设备：shimadzulc-20adcp-hplc-08。

上述有机溶剂选用质子性或非质子性溶剂，优选乙醇、甲醇，水中的一种或任意多种混合物；碱为无机碱，优选为氢氧化钾、氢氧化钠；碱与式a-4化合物的投料当量比为1.0-10.0，优选为1-5个当量；反应温度为0-160℃，优选为60-100℃；反应时间为1-24小时，优选为2-18小时。

5)式a-5化合物转化得到式i-1化合物。

在适宜的温度下，加入有机溶剂溶解式a-5化合物、胺类化合物、偶联试剂、碱，反应得到式i-1化合物。

或者将式a-5化合物溶于有机溶剂中，加入酸，合适温度下发生酯化反应，所得的中间体酯再进行胺酯交换反应得到i-1化合物。

上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选二氯甲烷、n，n-二甲基甲酰胺(二甲基甲酰胺)、乙腈和甲苯。胺类化合物为c1-c6的简单胺类，优选为甲胺、异丙胺、丙胺、环丙胺；偶联试剂为edci(n-(3-二甲氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐)、dcc(二环己基碳二亚胺)、dic(n，n'-二异丙基碳二亚胺)、dci(4，5-二氰基咪唑)、cdi(n，n'-羰基二咪唑)、hobt(1-羟基苯并三氮唑)、hoat(1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑)、hatu(o-(7-氮苯并三氮唑)-n，n，n'，n'-四甲基脲六氟磷酸酯)、tbtu(o-苯并三氮唑-n，n，n'，n'-四甲基脲四氟硼酸酯)、hbtu(苯并三氮唑-n，n，n'，n'-四甲基脲六氟磷酸酯)、htcu(6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)；碱为有机碱或无机碱，无机碱优选碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠，有机碱优选dmap(4-二甲氨基吡啶)、三乙胺、dipea(二异丙基乙胺)；胺类化合物和式a-5化合物的投料当量比为1.1-2，优选为1.1-1.5个当量；偶联试剂和式c-1化合物的投料当量比为1.1-2，优选为1.1-1.5个当量；碱和式a-5化合物投料当量比1.0-10.0，优选为1.5-3个当量；反应温度为0-100℃，优选为20-50℃；反应时间为1-48小时，优选为2-20小时。

上述酯化反应中，选用质子性或非质子性溶剂，优选为甲醇；酸为硫酸、盐酸、磷酸，优选为硫酸；酸与式a-5化合物的投料当量比为1.0-20.0，优选为8-10个当量；反应温度为0-160℃，优选为60-100℃；反应时间为1-24小时，优选为8-18小时。

上述胺酯交换反应中选用非质子性溶剂，优选四氢呋喃(四氢呋喃)、二氯甲烷(二氯甲烷)、乙腈和甲苯。甲胺醇溶液和式b-1化合物的投料当量比10-40，优选为20-30个当量；反应温度为0-100℃，优选为20-80℃；反应时间为1-24小时，优选为2-6小时。

流程2：

x,y,a,r1,n和式(i)定义的相同。

l)式b-1化合物转化得到式b-2化合物。

将式b-1化合物溶于有机溶剂中，加入氧化试剂，催化剂和碱，反应得到式b-2化合物。

上述有机溶剂选用质子性溶剂，优选为叔丁醇，水。氧化剂优选为铁氰化钾，催化剂优选为锇酸钾，碱为无机碱或有机碱，优选碳酸钾。氧化剂和式c-3化合物的投料当量比为1.1-5，优选为2-3个当量；催化剂和式b-1化合物的投料当量比为0.01-2，优选为0.02-0.05个当量；碱和式b-1化合物投料当量比1.0-10.0，优选为1.5-5个当量；反应温度为0-100℃，优选为20-40℃；反应时间为5-48小时，优选为10-30小时。

2)式b-2化合物转化得到式b-3化合物。

将式b-2化合物溶于有机溶剂中，加入保护试剂和碱，反应得到式b-3化合物。

上述有机溶剂选用质子性或非质子性溶剂，优选为二氯甲烷。保护试剂为三甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷，三异丙基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷，优选为叔丁基二苯基氯硅烷。碱为无机碱或有机碱，优选咪唑。保护试剂和式b-2化合物的投料当量比为1.1-5，优选为1.1-1.5个当量，碱和式b-2化合物的投料当量比为1.1-20，优选为1.2-2个当量；反应温度为0-100℃，优选为20-40℃；反应时间为0.5-5小时，优选为1-3小时。

3)式b-3化合物转化得到式b-4化合物。

将式b-3化合物溶于有机溶剂中，加入氧化剂，反应得到式b-4化合物。

上述有机溶剂选用质子性或非质子性溶剂，优选为二氯甲烷。氧化剂为二氧化锰，dmp(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1h)-酮)，dcc(二环己基碳二亚胺)，dmso(二甲亚砜)，优选为dmp(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1h)-酮)。氧化剂和式b-3化合物投料当量比1.0-3.0，优选为1.0-2.0个当量；反应温度为0-50℃，优选为20-30℃；反应时间为5-48小时，优选为2-10小时。

4)式b-4化合物转化得到式b-5化合物。

将式b-4化合物溶于有机溶剂中，经witting反应得到式b-5化合物。

上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选四氢呋喃。碱为无机碱或有机碱，优选为叔丁醇钾。碱和式b-4化合物投料当量比1.0-10.0，优选为2-5个当量；反应温度为0-80℃，优选为20-30℃；反应时间为5-48小时，优选为5-18小时。

5)式b-5化合物转化得到式b-6化合物。

将式b-5化合物溶于有机溶剂中，加入脱保护试剂，反应得到式b-6化合物。

上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选二氯甲烷，四氢呋喃，n，n-二甲基甲酰胺；脱保护试剂为四正丁基氟化胺，氢氟酸，氟化氢吡啶盐，优选为四正丁基氟化胺。脱保护剂试剂和式b-5化合物投料当量比1.0-10.0，优选为2-5个当量；反应温度为0-80℃，优选为20-30℃；反应时间为1-10小时，优选为3-6小时。

6)式b-6化合物转化得到式b-7化合物。

将式b-6化合物溶于有机溶剂中，经类卡宾与双键加成反应得到式b-7化合物。

上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选二氯甲烷，四氢呋喃，n，n-二甲基甲酰胺。类卡宾优选为二碘甲烷，二乙基锌。类卡宾和式b-6化合物投料当量比1.0-20.0，优选为2-10个当量；反应温度为0-80℃，优选为10-30℃；反应时间为1-8小时，优选为1.5-3小时。

7)式b-7化合物转化得到式b-8化合物。

将式b-7化合物溶于有机溶剂中，加入氧化剂，反应得到式b-8化合物。

上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选二氯甲烷，四氢呋喃，n，n-二甲基甲酰胺。氧化剂为二氧化锰，dmp(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1h)-酮)，dcc(二环己基碳二亚胺)，dmso(二甲亚砜)，优选为dmp(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1h)-酮)。氧化剂和式b-7化合物投料当量比1.0-3.0，优选为1.0-2.0个当量；反应温度为0-50℃，优选为20-30℃；反应时间为1-10小时，优选为2-5小时。

10)式b-8化合物转化得到式b-9化合物。

将式b-8化合物溶于有机溶剂中，加入氧化剂，经pinnick反应得到消旋体b-9,该消旋体再经过手性hplc分离得到需要的b-9结构。

所用手性hplc拆分条件如上文所述。

上述有机溶剂选用质子性或非质子性溶剂，优选叔丁醇，水中的一种或任意多种混合物。氧化剂优选为亚氯酸钠。反应助剂为氨基磺酸，间苯二酚，2-甲基-2-丁烯，双氧水，优选为2-甲基-2-丁烯。缓冲溶液优选为磷酸二氢钠。氧化剂和式b-8化合物投料当量比5.0-20.0，优选为10.0-15.0个当量；反应助剂和式b-8化合物投料当量比10.0-50.0，优选为10.0-15.0个当量；缓冲溶液和式b-8化合物投料当量比7.0-10.0，优选为8.0-9.0个当量，反应温度为0-50℃，优选为20-30℃；反应时间为，5-24小时，优选为10-20小时。

11)式b-9化合物转化得到式i-2化合物。

操作同流程1中式a-5化合物转化成式i-1化合物。

流程3：

x,y,a,r1,n和式(i)定义的相同。

l)式a-2化合物转化得到式c-1化合物。

将式a-2化合物溶于有机溶剂中，加入氧化剂，反应得到式c-1化合物。

上述有机溶剂选用质子性或非质子性溶剂，优选为二氯甲烷。氧化剂为二氧化锰，dmp(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1h)-酮)，dcc(二环己基碳二亚胺)，dmso(二甲亚砜)，优选为dmp(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1h)-酮)。氧化剂和式a-2化合物投料当量比1.0-3.0，优选为1.0-2.0个当量；反应温度为0-50℃，优选为20-30℃；反应时间为5-48小时，优选为2-20小时。

2)式c-1化合物转化得到式c-2化合物。

将式c-1化合物溶于有机溶剂中，加入亚硫酸氢钠，亲核加成反应得到α-羟基磺酸钠，再与氰化钾反应得到式c-1化合物。

上述有机溶剂选用质子性或非质子性溶剂，优选二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，n，n-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，水中的一种或任意多种混合物。亚硫酸氢钠与c-1化合物的当量比为1-5，优选为1-2个当量；氰化钾与c-1化合物的当量比为1-5，优选为2-3个当量；反应温度为0-50℃，优选为20-30℃；反应时间为2-10小时，优选为1-3小时。

3)式c-2化合物转化得到式c-3化合物。

将式c-2化合物溶于有机溶剂中，经水解酯化反应得到式c-3化合物。

上述有机溶剂选用质子性溶剂，优选甲醇，乙醇，水中的一种或任意多种混合物。酸优选为盐酸，硫酸。酸和c-2化合物的当量比为5-100，优选为5-10个当量；反应温度为0-160℃，优选为60-100℃；反应时间为10-80小时，优选为24-48小时。

4)式c-3化合物转化得到式c-4化合物。

将式c-3化合物溶于有机溶剂中，加入氟代试剂，反应得到式c-4化合物。

上述有机溶剂选用质子性或非质子性溶剂，优选二氯甲烷、四氢呋喃，甲苯中的一种或任意多种混合物；氟代试剂优选为dast(二乙胺基三氟化硫)；氟代试剂与式c-3化合物的投料当量比为1–50.0，优选为1-5个当量；反应温度为-10-50℃，优选为20-30℃；反应时间为1-72小时，优选为1-5小时。

5)式c-4化合物转化得到式c-5化合物。

将式c-4化合物溶于有机溶剂和水混合溶剂中，加入碱，反应得到消旋体c-5，随后该消旋体经过手性hplc分离得到需要的c-5结构。

所用手性hplc拆分条件如上文所述。上述有机溶剂选用质子性或非质子性溶剂，优选乙醇、甲醇，水中的一种或任意多种混合物；碱为无机碱，优选为氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠；碱与式c-4化合物的投料当量比为0.01-10.0，优选为0.1-3个当量；反应温度为0-80℃，优选为20-30℃；反应时间为18-120小时，优选为24-80小时。

6)式c-5化合物转化得到式i-3化合物。

操作同流程1中式a-5化合物转化得到式i-3化合物。

药物组合物和施用方法

由于本发明化合物具有优异的激动褪黑激素(mt1/mt2)的活性，因此本发明化合物及其各光学异构体，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗和褪黑激素(mt1/mt2)受体作用相关的失眠、节律失调、焦虑、抑郁等疾病或病症，特别是失眠。

本发明的药物组合物可以使用药学上可接受的赋形剂或载体，以及本发明的式(ⅰ)化合物、或其各光学异构体作为活性成分。

本发明的药物组合物包含安全、有效量范围内的本发明化合物可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。通常，按每个单位剂量的总重量计，其中含有约0.1-99.5wt％的本发明的式(ⅰ)化合物、或其各光学异构体作为活性成分，还有一种或多种合适的药学上可接受的赋形剂或载体作为平衡物；优选地，活性成分以大约0.5-95wt％的比例存在。

“药学上可以接受的赋形剂或载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能与本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药理上可以接受的赋形剂或载体部分例子有稀释剂、赋形剂(如水)、填充剂(如淀粉)、黏合剂(如明胶)、崩解剂(碳酸钙)、吸收促进剂(如季铵化合物)、表面活性剂(如十六烷醇)、纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、润滑剂(如滑石粉)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、着色剂、矫味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂等。

本发明中，“活性成分”指通式(ⅰ)所示化合物、其各光学异构体。

施用本发明化合物时，可以口服、全身施用(例如，透过皮肤的、鼻吸入的或者用栓剂)。

用于口服给药的剂型包括固体剂型、液体剂型和气体剂型。固体剂型包括药学上可接受的片剂、药丸、胶囊、半固体、粉末、缓释剂型等。

液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

气体剂型包括药学上可接受的气雾剂等。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，大约日剂量为0.01-50mg/kg受体体重；优选约0.1-10mg/kg/天，可以一次或多次施用。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明的主要优点包括：

1、本发明通式(ⅰ)所示的褪黑激素(mt1/mt2)受体激动剂或其光学异构体是一类新分子结构的褪黑激素(mt1/mt2)受体激动剂，它们对褪黑激素(mt1/mt2)受体具有很强的激动活性。

2、本发明化合物具有优异的药物代谢性质，更长的半衰期，更好的脑组织分布。

3、本发明化合物具有良好的促眠作用，在体内实验中表现更好的缩短入睡时间的作用。特别适合作为褪黑激素(mt1/mt2)受体激动剂用于治疗失眠、焦虑、抑郁等与褪黑激素(mt1/mt2)受体相关的疾病或病症。

在下面的说明中将会详细阐述上述化合物、方法、药物组合物的各个具体方面、特性和优势，使本发明的内容变得十分明了。在此应理解，下述的详细说明及实例描述了具体的实施例，仅用于参考。在阅读了本发明的说明内容后，本领域的技术人员可对本发明作各种改动或修改，这些改动或修改同样属于本申请所限定的范围。

在下述实施例中更具体地解释本发明。然而，应当理解，这些实施例是为了举例说明本发明，而并不是以任何方式限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。实施例反应中用到的有机溶剂均经过本领域已知的干燥方法处理。

薄层色谱(tlc)在预制的0.5mm厚hf254硅胶板上进行；柱层析的硅胶未说明均为200-300目，洗脱液的配比均为体积比；1h-nmr用varianmercury300或400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；质谱用ms的测定用岛津lc-ms-2020质谱仪。

四氢呋喃先压钠丝，再加二苯甲酮回流至蓝色，氮气保护下蒸出。

二氯甲烷，加钙氢回流，氮气保护下蒸出。

n，n-二甲基甲酰胺(dmf)用新烘的分子筛干燥过夜后直接使用。

三乙胺(tea)加固体koh室温搅拌过夜。

其它溶剂和试剂除特殊说明外按标准方法进行干燥、纯化和处理。详细纯化步骤可参考：purificationoflaboratorychemicals,4thed.,armarego,w.l.f.；perrin,d.d.butterworth-heinemann,1998。

实施例中使用的显色剂的配制方法和使用范围如下：

钼酸铵－硫酸显色剂：20g钼酸铵的100ml水溶液中慢慢加入浓硫酸20ml，再加水稀释至300ml。

磷钼酸－乙醇溶液：磷钼酸的3～15％(质量百分数)的乙醇溶液。

高锰酸钾稀溶液：1g高锰酸钾和1g碳酸氢钠溶于100ml水中配置而成。

碘蒸汽：固体碘0.5g与适量的粗硅胶混合配置。

实施例中，其他制备各化合物所需的原料，如无特别说明，均是本领域已知或者可以直接购买获得的。

实施例1

(s)-3-(4，5-二氟-1，2，7，8-四氢苯并[1，2-b:4，3-b']二呋喃-1-基)-n-甲基丙酰胺(式1化合物)的制备

步骤(1)2,3-二氟苯基-2-氯乙酸酯(式1-2化合物)的合成。

将式1-1化合物(2.6g，0.02mol)溶于干燥的二氯甲烷中，冰浴，加入三乙胺(2.63g，0.026mol)，缓慢滴加氯乙酰氯(2.94g，0.026mol，1.3eq)，滴毕，自然升温到室温过夜，薄层色谱检测，反应完毕，倒入冰水中淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得褐色液体(4.13g，100％)，即式1-2化合物，直接投入下一步反应。

步骤(2)2-氯-1-(3,4-二氟-2-羟基苯基)乙烷-1-酮(式1-3化合物)的合成。

将三氯化铝(4g，0.03mol)直接加入到式1-2化合物(4.13g，0.02mol)中，150℃反应3小时，薄层色谱检测，反应完毕，缓慢把产物加入到冰水中淬灭，加入一定量的浓盐酸防止乳化，用二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂后柱层析洗脱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得纯品黄色固体(3.7g，60％)，即式1-3化合物。

式1-3化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ11.91(d,j＝1.5hz,1h),7.52(ddd,j＝9.1,5.4,2.3hz,1h),6.78(m,1h),4.65(s,2h).

步骤(3)6,7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃(式1-4化合物)的合成。。

将式1-3化合物(3.7g，0.018mol)溶于三氟醋酸中，滴加三乙基硅氢(4.37g，0.038mol，2.1eq)，60℃下反应18h，薄层色谱检测，反应完毕，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析洗脱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得淡黄色液体(2.1g，75％)，即式1-4化合物。

式1-4化合物：¹hnmr(400mhz，chloroform-d)δ6.84–6.78(m，1h)，6.59(ddd，j＝10.7，8.2，6.7hz，1h)，4.69(t，j＝8.7hz，2h)，3.20(t，j＝8.7hz，2h).

步骤(4)5-溴-6,7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃(式1-5化合物)的合成。。

将式1-4化合物(2.1g，0.013mol)溶于冰醋酸中，冰浴，滴加液溴(2.26g，0.014mol)的醋酸溶液，自然升至室温搅拌过夜，薄层色谱检测，反应完毕，减压蒸除溶剂，加少量的石油醚打浆，过滤得白色固体，滤液回收柱层析洗脱(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得到白色固体(2.9g，96％)，即式1-5化合物。

式1-5化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.12(ddt，j＝5.9,2.0,1.1hz,1h),4.76(t，j＝8.8hz,2h),3.40–3.04(m,2h).

步骤(5)(6,7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硼酸(式1-6化合物)的合成。。

氩气下，将式1-5化合物(5g，0.0213mol)溶于干燥的四氢呋喃(100ml)中，冷至-78℃，加入正丁基锂(15ml，0.0383mol)，反应30min，加入硼酸三甲酯(5.3ml，0.0469mol)，室温反应2h，薄层色谱检测，反应完毕，加入2n盐酸(30ml)，搅拌30min，加水，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到白色固体(4.66g，100％)，即式1-6化合物。

步骤(6)6,7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-醇(式1-7化合物)的合成。。

将式1-6化合物(4.66g，0.023mol)溶于丙酮(150ml)中，加入过硫酸氢钾复合盐(15.7g，0.093mol)的水溶液，室温反应5h，薄层色谱检测，反应完毕，加入硫代硫酸钠淬灭反应，旋干，加水，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体(3g，75％)，即式1-7化合物。

步骤(7)4-溴-6，7-二氟-2，3-二氢苯并呋喃-5-醇(式1-8化合物)的合成。。

将式1-7化合物(1.96g，0.014mol)溶于乙醇(20ml)中，冰浴下加入nbs(2.8g，0.016mol)，室温反应过夜，薄层色谱检测，反应完毕，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体(848mg，28％)，即式1-8化合物。

式1-8化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ4.66(t,j＝8.7hz,2h),3.21(td,j＝8.7,2.0hz,2h).

步骤(8)乙基(e)-4-((4-溴-6,7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氧代)丁-2-烯酸酯(式1-9化合物)的合成。。

将式1-8化合物(1.82g，7.25mmol)溶于丙酮(40ml)中,加入碘化钠(5％mol/mol),碳酸钾(3g,0.022mol),溴代巴豆酸乙酯(1.7g,8.7mmol),60℃反应3h,薄层色谱检测,反应完毕,加水,乙酸乙酯萃取,有机相饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1),得到黄色油状物(1.88g,71％),即式1-9化合物。

式1-9化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.05(dt,j＝15.7,4.7hz,1h),6.26(dt,j＝15.7,1.9hz,1h),4.77–4.61(m,4h),4.22(q,j＝7.2hz,2h),3.23(td,j＝8.8,1.9hz,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h).

步骤(9)乙基2-(4,5-二氟-7,8-二氢苯并[1,2-b:4,3-b']二呋喃-1-基)乙酸酯(式1-10化合物)的合成。。

氩气下，将式1-9化合物(1.88g，5.2mmol)溶于dmf(350ml)中,加入醋酸钯(55mg,0.21mmol),乙酸钠(640mg,7.8mmol),三苯基膦(120mg,0.42mmol),80℃反应5h,薄层色谱检测,反应完毕,冷却反应液,加水,乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1),得到黄色固体(450mg,31％),即式1-10化合物。

式1-10化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.60(d,j＝1.1hz,1h),4.75(t,j＝8.8hz,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.63(d,j＝1.0hz,2h),3.41(td,j＝8.8,2.0hz,2h),1.28–1.22(m,3h).

步骤(10)乙基2-(4,5-二氟-1,2,7,8-四氢苯并[1,2-b:4,3-b']二呋喃-1-基)乙酸酯(式1-11化合物)的合成。。

将式1-10化合物(455mg，1.6mmol)溶于乙醇(40ml)中,加入醋酸4ml,10％钯碳(45mg),通氢气,60℃反应5h,薄层色谱检测,反应完毕,滤除钯碳,减压蒸除溶剂,加入饱和碳酸氢钠溶液,乙酸乙酯萃取,有机相饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1),得到黄色油状物(366mg,80％),即式1-11化合物。

式1-11化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ4.78(t,j＝9.0hz,1h),4.69–4.59(m,2h),4.38(dd,j＝9.3,5.8hz,1h),4.18–4.12(m,2h),3.82(dt,j＝9.6,4.8hz,1h),3.17–3.05(m,2h),2.73(dd,j＝16.5,4.2hz,1h),2.52(dd,j＝16.5,10.2hz,1h),1.28–1.22(m,3h).

步骤(11)2-(4,5-二氟-1,2,7,8-四氢苯并[1,2-b:4,3-b']二呋喃-1-基)乙烷-1-醇(式1-12化合物)的合成。。

将式1-11化合物(245mg，0.86mmol)溶于干燥的四氢呋喃(15ml)中,冰浴下加入氢化锂铝(65mg,1.72mmol),室温反应过夜,薄层色谱检测,反应完毕,冰浴下加入0.065ml水,搅拌15min,加入15％的氢氧化钠(0.065ml),搅拌15min,加入0.2ml水,搅拌15min,加入硫酸镁,搅拌30min,过滤,减压蒸除溶剂,得黄色油状物(190mg,91％),即式1-12化合物。

式1-12化合物：lc-ms:243.08[m+h]⁺.

步骤(12)2-(4,5-二氟-1,2,7,8-四氢苯并[1,2-b:4,3-b']二呋喃-1-基)乙基甲磺酸酯(式1-13化合物)的合成。。

将式1-12化合物(190mg，0.78mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中,加入dipea(305mg,2.34mmol),mscl(180mg,1.57mmol),室温反应过夜,薄层色谱检测,反应完毕,加水,二氯甲烷萃取,有机相饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得到黄色油状物(315mg,100％),即式1-13化合物。

式1-13化合物：lc-ms:321.05[m+h]⁺.

步骤(13)2-(4,5-二氟-1,2,7,8-四氢苯并[1,2-b:4,3-b']二呋喃-1-基)乙基甲磺酸酯(式1-14化合物)的合成。。

将式1-13化合物(315mg，0.98mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中,加入氰化钠(145mg,2.95mmol),80℃反应过夜,薄层色谱检测,反应完毕,冷却,加水,乙酸乙酯萃取,有机相饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1),得到白色固体(170mg,86％),即式1-14化合物。

式1-14化合物：lc-ms:252.08[m+h]⁺.

步骤(14)(s)-3-(4,5-二氟-1,2,7,8-四氢苯并[1,2-b:4,3-b']二呋喃-1-基)丙酸(式1-15化合物)的合成。

将式1-14化合物(170mg，6.8mmol)溶于乙醇:水＝1:1中(20ml),加入30％氢氧化钠(5ml)调ph至12,80℃反应5h,薄层色谱检测,反应完毕,用6n盐酸调至酸性,二氯甲烷萃取,有机相饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得到白色固体(165mg,90％),再经手性hplc拆分得到白色固体(50mg)即式1-15化合物。

式1-15化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ4.80–4.51(m,3h),4.36(dd,j＝9.1,5.1hz,1h),3.63–3.41(m,1h),3.17(dtd,j＝32.1,16.0,8.5hz,2h),2.47–2.26(m,2h),2.09(dtd,j＝15.3,7.6,4.0hz,1h),2.01–1.82(m,1h).

步骤(15)(s)-3-(4,5-二氟-1,2,7,8-四氢苯并[1,2-b:4,3-b']二呋喃-1-基)-n-甲基丙酰胺(式1化合物)的合成。

将式1-15化合物(33mg，0.12mmol)12mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5ml)中,加入hobt(25mg,0.18mmol),hatu(70mg,0.18mmo),二异丙基乙胺(21mg,0.3mmol),甲胺盐酸盐(12mg,0.18mmol),室温反应过夜,薄层色谱检测,反应完毕,减压蒸除溶剂,柱层析(ea),得到白色固体(13mg,38％),即式1化合物。

式1化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ5.41(s,1h),4.70–4.56(m,3h),4.32(dd,j＝9.0,5.2hz,1h),3.56–3.47(m,1h),3.29–3.17(m,1h),3.14–3.04(m,1h),2.75(d,j＝4.8hz,3h),2.19–2.04(m,3h),1.90(td,j＝8.4,7.9,5.6hz,1h).

实施例2

(s)-3-(4,5-二氟-1,2,7,8-四氢苯并[1,2-b:4,3-b']二呋喃-1-基)-n-丙基丙酰胺(式2化合物)的制备

(s)-3-(4,5-二氟-1,2,7,8-四氢苯并[1,2-b:4,3-b']二呋喃-1-基)-n-丙基丙酰胺(式2化合物)的合成。。

将式1-15化合物(55mg，0.2mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5ml)中，加入hobt(42mg，0.3mmol)，hatu(117mg，0.3mmo)，二异丙基乙胺(35mg，0.5mmol)，正丙胺(18mg，0.3mmol)，室温反应过夜，薄层色谱检测，反应完毕，减压蒸除溶剂，柱层析(ea)，得到白色固体(28mg，45％)式2化合物。

式2化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ5.38(s,1h),4.73–4.55(m,3h),4.33(dd,j＝9.0,5.2hz,1h),3.59–3.46(m,1h),3.15(dddtd,j＝18.0,15.3,12.9,7.7,5.7hz,4h),2.20–2.02(m,3h),1.98–1.84(m,1h),1.47(d,j＝7.3hz,2h),0.88(t,j＝7.4hz,3h).

实施例3

(s)-3-(4,5-二氟-1,2,7,8-四氢苯并[1,2-b:4,3-b']二呋喃-1-基)-n-异丙基丙酰胺(式3化合物)的制备

(s)-3-(4,5-二氟-1,2,7,8-四氢苯并[1,2-b:4,3-b']二呋喃-1-基)-n-异丙基丙酰胺(式3化合物)的合成。。

将式1-15化合物(41mg，0.15mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5ml)中，加入hobt(32mg，0.225mmol)，hatu(88mg，0.225mmo)，二异丙基乙胺(26mg，0.375mmol)，异丙胺(14mg，0.225mmol)，室温反应过夜，薄层色谱检测，反应完毕，减压蒸除溶剂，柱层析(ea)，得到白色固体(20mg，42％)，即式3化合物。

式3化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ5.21(s,1h),4.72–4.52(m,3h),4.32(dd,j＝9.0,5.2hz,1h),3.99(dp,j＝7.7,6.5hz,1h),3.50(dd,j＝8.6,4.5hz,1h),3.29–3.16(m,1h),3.09(dddd,j＝15.3,9.2,6.9,1.8hz,1h),2.16–1.99(m,3h),1.96–1.80(m,1h),1.10(dd,j＝8.9,6.5hz,6h).

实施例4

(s)-n-环丙基-3-(4,5-二氟-1,2,7,8-四氢苯并[1,2-b:4,3-b']二呋喃-1-基)丙酰胺(式4化合物)的制备

(s)-n-环丙基-3-(4,5-二氟-1,2,7,8-四氢苯并[1,2-b:4,3-b']二呋喃-1-基)丙酰胺(式4化合物)的合成。。

将式1-15化合物(51mg，0.188mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5ml)中，加入hobt(40mg，0.282mmol)，hatu(110mg，0.282mmo)，二异丙基乙胺(33mg，0.47mmol)，环丙胺(16mg，0.282mmol)，室温反应过夜，薄层色谱检测，反应完毕，减压蒸除溶剂，柱层析(ea)，得到白色固体(30mg，52％)，即式4化合物。

式4化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ5.53(s,1h),4.72–4.58(m,3h),4.33(dd,j＝9.1,5.1hz,1h),3.53(s,1h),3.32–3.17(m,1h),3.18–3.05(m,1h),2.64(tq,j＝7.1,3.7hz,1h),2.15–2.00(m,3h),1.91(td,j＝7.3,6.5,4.8hz,1h),0.80–0.70(m,2h),0.49–0.38(m,2h).

实施例5

(s)-3-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-n-(2,2-二氟乙基)丙酰胺(式5化合物)的制备

步骤(1)乙基(e)-3-(6,7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙烯酰酸酯(式5-1化合物)的合成。。

将式1-5化合物(53.8g，0.23mol)、丙烯酸乙酯(124ml，1.14mol)、三乙胺(160ml，1.14mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(5g，6.8mmol)混合于n,n-二甲基甲酰胺(200ml)中，110℃搅拌过夜，薄层色谱检测，反应完毕，冰盐浴冷下滴加37％的盐酸(80ml)，乙酸乙酯(200ml)稀释，饱和食盐水洗3次，减压蒸除溶剂，加入石油醚/乙酸乙酯＝30/1(150ml)，搅拌5分钟，过滤得褐色固体粉末(35.4g,60％)，即式5-1化合物。

式5-1化合物：lc-ms:255.00[m+h]⁺.

步骤(2)乙基3-(6,7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯(式5-2化合物)的合成。

将式5-1化合物(35.4g,0.14mol)溶于乙醇(300ml)中，加入10％的钯/碳(36g,35mmol)，通氢气，室温搅拌4天，薄层色谱检测，反应完毕，过滤，乙酸乙酯洗，减压蒸除溶剂得深棕色液体(30.4g，85％)，即式5-2化合物。

式5-2化合物：lc-ms:256.95[m+h]⁺；278.9[m+na]⁺.

步骤(3)3-(6,7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(式5-3化合物)的合成。

将式5-2化合物(30.4g,0.12mol)溶于乙醇(150ml)中，加入溶于水(100ml)中的氢氧化钠(7.1g,0.18mol)，90℃搅拌2小时，薄层色谱检测，反应完毕，减压蒸除溶剂，加入水(200ml)稀释，二氯甲烷洗(70ml×2)，冰浴下加入37％的盐酸(15ml)调ph＝1，析出白色固体，过滤，水洗，真空干燥得土色固体粉末(23.4g，85％)，即式5-3化合物。

步骤(4)3-(6,7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酰氯化(式5-4化合物)的合成。

将式5-3化合物(23.4g，0.1mol)溶于氯化亚砜(75ml)中，80℃搅拌3小时，减压蒸除氯化亚砜即得式5-4化合物，直接投入下一步反应。

步骤(5)4,5-二氟-1,2,6,7-四氢-8h-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(式5-5化合物)的合成。

将式5-4化合物(25.3g，0.1mol)溶于1,2-二氯乙烷(200ml)中，冰浴下加入无水氯化铝(18g，0.13mol)，缓慢升至室温搅拌2小时，薄层色谱检测，反应完毕，冰浴下加入氢氧化钠溶液调ph＝3,过滤，滤液用二氯甲烷萃取(100ml×3)，4％的氢氧化钠溶液(100ml)洗一次，饱和食盐水(50ml)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得棕色固体(21.6g，93％)，即式5-5化合物。

式5-5化合物：lc-ms:211.00[m+h]⁺.

步骤(6)乙基2-(4,5-二氟-1,2,6,7-四氢-8h-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙酸酯(式5-6化合物)的合成。

将60％氢化钠(8g，0.2mol)悬浮于甲苯(50ml)中，冰浴下滴加磷酰基乙酸三乙酯(38ml，0.2mol)室温搅拌30分钟，冰浴下滴加溶于甲苯(50ml)中的式5-5化合物(10g，0.048mol)，氩气置换三次，90℃搅拌2小时，薄层色谱检测，反应完毕，加入水(100ml)，分出甲苯层，水相用石油醚/乙酸乙酯＝10/1(70ml)萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得黄色液体(23.2g，不再纯化，直接投入下一步反应)，即式5-6化合物。

式5-6化合物：lc-ms:280.90[m+h]⁺.

步骤(7)乙基2-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯(式5-7化合物)的合成。。

将式5-6化合物(23.2g,0.048mol)溶于乙醇(150ml)中，加入10％的钯/碳(5g,4.76mmol)，通氢气，室温搅拌过夜，薄层色谱检测，反应完毕，硅藻土过滤，石油醚/乙酸乙酯＝10/1洗，减压蒸除溶剂得褐色液体(15.6g，不再纯化，直接投入下一步反应)，即式5-7化合物。

式5-7化合物：lc-ms:283.00[m+h]⁺.

步骤(8)2-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙烷-1-醇(式5-8化合物)的合成。

将四氢铝锂(3.6g，0.095mol)悬浮于四氢呋喃(100ml)中，冰浴滴加溶于四氢呋喃(50ml)中的式5-7化合物(15.6g,0.048mol)，缓慢升至室温搅拌1小时，薄层色谱检测，反应完毕，冰浴下加入水(3.6ml)、15％的氢氧化钠溶液(3.6ml)，再加入水(11ml)，室温搅拌15分钟，加入硫酸镁，室温搅拌15分钟，硅藻土过滤，石油醚/乙酸乙酯＝2/1(125ml)洗，滤液减压蒸除溶剂得黄色粘稠液体(10.6g，三步93％)，即式5-8化合物。

式5-8化合物：lc-ms:240.95[m+h]⁺.

步骤(9)2-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基甲磺酸酯(式5-9化合物)的合成。

将式5-8化合物(3g，13mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20ml)中，冰浴下加入甲烷磺酰氯(1.3ml，16mmol)和三乙胺(2.6ml，18mmol)，室温搅拌过夜，薄层色谱检测，反应完毕，加入水(20ml)和37％的盐酸(0.5ml)，乙酸乙酯萃取(40ml×2)，饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗一次，饱和食盐水(20ml)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得黄色粘稠液体(4g，96％)，即式5-9化合物。

式5-9化合物：lc-ms:318.90[m+h]⁺；340.90[m+na]⁺；356.8[m+k]⁺.

步骤(10)3-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙腈(式5-10化合物)的合成。

将式5-9化合物(4g，12.4mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入氰化钠(1.22g，25mmol)，80℃搅拌过夜，薄层色谱检测，反应完毕，加入冰水(50ml)，石油醚/乙酸乙酯＝4/1萃取(30ml×5)，水洗两次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂后柱层析,石油醚/乙酸乙酯＝10/1洗脱得无色粘稠液体(1.867g，60％)，即式5-10化合物。

式5-10化合物：lc-ms:249.90[m+h]+；271.90[m+na]+.

式5-10化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ4.78–4.63(m,2h),3.32–3.10(m,3h),2.97–2.80(m,2h),2.43–2.29(m,3h),2.17–2.08(m,1h),1.85–1.69(m,2h).

步骤(11)(s)-3-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酸(式5-11化合物)的合成。

将式5-10化合物(0.4g,1.6mmol)溶于乙醇(1.5ml)中,加入溶于水(1.5ml)中的氢氧化钠(257mg,6.4mmol),80℃搅拌4小时,薄层色谱检测,反应完毕,冰浴下加入37％的盐酸(0.5ml)调至酸性,乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得白色固体(415mg,97％),再经手性hplc拆分得到白色固体(185mg),即式5-11化合物。

式5-11化合物：lc-ms:268.90[m+h]+.

式5-11化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ4.76–4.61(m,2h),3.31–3.21(m,1h),3.20–3.07(m,2h),2.96–2.86(m,1h),2.85–2.76(m,1h),2.40(t,j＝7.7hz,2h),2.29(m,1h),2.16–2.06(m,1h),1.85–1.76(m,1h),1.76–1.67(m,1h).

步骤(12)(s)-3-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-n-(2,2-二氟乙基)丙酰胺(式5化合物)的合成。

将式5-11化合物(51mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)中,加入2,2-二氟乙胺(20mg,0.25mmol)、二异丙基乙胺(0.083ml,0.5mmol)、1-羟基苯并三唑(34mg,0.25mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(48mg,0.25mmol),室温搅拌过夜,薄层色谱检测,反应完毕,加入水和6滴37％的盐酸,二氯甲烷萃取两次,有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,柱层析,石油醚/乙酸乙酯＝2/1洗脱得得白色固体(51mg,77％),即式5化合物。

式5化合物：lc-ms:331.90[m+h]⁺.

式5化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ5.79(s,1h),4.75–4.55(m,2h),3.61(m,2h),3.32–3.20(m,1h),3.18–3.02(m,2h),2.92–2.84(m,1h),2.82–2.73(m,1h),2.30–2.18(m,3h),2.17–2.05(m,1h),1.73(m,2h),1.42–1.31(m,1h).

实施例6

(s)-1-((4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)甲基)-n-甲基环丙烷-1-甲酰胺(式6化合物)的制备

步骤(1)4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-醇(式6-1化合物)的合成。

将式5-5化合物(200mg,0.95mmol)溶于甲醇(5ml)中,0℃下加入硼氢化钠(36mg,0.95mmol),室温搅拌过夜,薄层色谱检测,反应完毕,减压蒸除溶剂,加水,乙酸乙酯萃取,有机相饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得到白色固体(159mg,79％),即式6-1化合物。

步骤(2)8-烯丙基-4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃(式6-2化合物)的合成。

将式6-1化合物(100mg,0.47mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中,加入烯丙基三甲基硅烷(162mg,1.4mmol),三氟化硼乙醚(74mg,0.52mmol),室温搅拌过夜,薄层色谱检测,反应完毕,加入饱和碳酸氢钠淬灭反应,二氯甲烷萃取,有机相饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到白色固体(106mg,95％),即式6-2化合物。

步骤(3)3-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙烷-1,2-二醇(式6-3化合物)的合成。

将式6-2化合物(100mg,0.42mmol)溶于叔丁醇：水＝1:1(2ml)中,加入铁氰化钾(493mg,1.27mmol),碳酸钾(58mg,1.48mmol),锇酸钾(6mg,0.0168mmol),室温搅拌反应,薄层色谱检测,反应完毕,加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取三次,有机相饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,即得式6-3化合物。

步骤(4)1-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧代)-3-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙烷-2-醇(式6-4化合物)的合成。

将式6-3化合物(42.8g,0.16mol)溶于二氯甲烷(500ml)中,冰浴下加入咪唑(12.9g,0.19mol),叔丁基二苯基氯硅烷(44g,0.16mol),室温搅拌反应,薄层色谱检测,反应完毕,加水淬灭反应,二氯甲烷萃取,有机相饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得到白色固体(25g,31％),即式6-4化合物。

步骤(5)1-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧代)-3-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙烷-2-酮(式6-5化合物)的合成。

将式6-4化合物(17.0g,0.033mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中,加入(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1h)-酮(21.2g,0.05mol),室温反应过夜,薄层色谱检测,反应完毕,加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,即式6-5化合物。

步骤(6)叔丁基((2-((4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)甲基)烯丙基)氧代)二苯基硅烷(式6-6化合物)的合成。

将甲基三苯基溴化磷(11.6g,0.032mol)加入到四氢呋喃(200ml)中,加入叔丁醇钾(3.6g,0.032mol),搅拌30分钟后,滴加式6-5化合物(6.6g,0.013mol)的四氢呋喃溶液,室温搅拌过夜,薄层色谱检测,反应完毕,加水淬灭反应,加入稀盐酸调节ph至中性,乙酸乙酯萃取,有机相饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,即得式6-6化合物(4g,61％)。

步骤(7)2-((4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)甲基)丙-2-烯-1-醇(式6-7化合物)的合成。

将式6-6化合物(4g,8mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中,加入三水合四丁基氟化胺(3.2g,12mmol),室温搅拌5小时,薄层色谱检测,反应完毕,加水淬灭反应,乙酸乙酯萃取,有机相饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,硅胶柱层析,石油醚/乙酸乙酯＝4/1洗脱得黄色粘稠液体(2g,93％),即式6-7化合物。

式6-7化合物：lc-ms:267.00[m+h]⁺；284.05[m+nh4]⁺；289.0[m+na]⁺.

步骤(8)(1-((4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)甲基)环丙基)甲醇(式6-8化合物)的合成。

将乙二醇二甲醚(1.2ml,11.3mmol)溶于无水二氯甲烷(15ml)中,氩气保护,-10℃加入二乙基锌(5.65ml,11.3mmol)和二碘甲烷(1.82ml,22.6mmol)搅拌10分钟后加入溶于无水二氯甲烷(4ml)中的式6-7化合物(1.5g,5.65mmol),室温搅拌3小时,薄层色谱检测,反应完毕,加入饱和氯化铵溶液和10％的盐酸(8ml),搅拌几分钟,二氯甲烷萃取三次,有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得黄色液体(2.16g)。即式6-8化合物。

式6-8化合物：lc-ms:263.00[m-oh]⁺.

步骤(9)1-((4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)甲基)环丙烷-1-甲醛(式6-9化合物)的合成。

将式6-8化合物(0.2g,理论0.56mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中,加入(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1h)-酮(355mg,0.84mmol),室温搅拌4小时,薄层色谱检测,反应完毕,加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应,二氯甲烷萃取,有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一次,饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得黄色液体(245mg),即式6-9化合物。

式6-9化合物：lc-ms:279.00[m+h]⁺；295.95[m+nh4]⁺；300.9[m+na]⁺.

步骤(10)(s)-1-((4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)甲基)环丙烷-1-羧酸(式6-10化合物)的合成。

将式6-9化合物(245mg,理论0.56mmol)和2-甲基-2-丁烯(0.65ml,6.16mmol)溶于叔丁醇(5ml)中,加入溶于水(2.5ml)中的二水合磷酸二氢钠(0.743g,4.76mmol)和亚氯酸钠(0.658g,7.28mmol),室温搅拌过夜,薄层色谱检测,反应完毕,加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取三次,有机相用碳酸氢钠溶液洗一次,水洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得黄色粘稠液体(0.247g),再经手性hplc拆分得到白色固体(90mg),即式6-10化合物。

式6-10化合物：lc-ms:295.00[m+h]⁺；317.00[m+na]⁺.

步骤(11)(s)-1-((4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)甲基)-n-甲基环丙烷-1-甲酰胺(式6化合物)的合成。

将式6-10化合物(247mg,理论0.56mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)中,加入盐酸甲胺(49mg,0.73mmol)、二异丙基乙胺(0.23ml,1.4mmol)、1-羟基苯并三唑(99mg,0.73mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(140mg,0.73mmol),室温搅拌3小时,薄层色谱检测,反应完毕,加入水和37％的盐酸(0.13ml),二氯甲烷萃取两次,有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,柱层析,二氯甲烷/甲醇＝200/1洗脱得白色固体(44mg,四步26％),即式6化合物。

式6化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ5.49(s,1h),4.74–4.58(m,2h),3.32–3.21(m,2h),3.17–3.07(m,1h),2.92–2.74(m,2h),2.79(d,j＝4.8hz,3h),2.32–2.16(m,2h),1.90(ddt,j＝12.4,7.8,4.7hz,1h),1.40(dd,j＝14.6,9.5hz,1h),1.15–1.08(m,1h),1.04–0.97(m,1h),0.71(ddd,j＝9.4,6.2,4.5hz,1h),0.56–0.49(m,1h).

实施例7

(s)-1-((4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)甲基)-n-(2,2,2-三氟乙基)环丙烷-1-甲酰胺(式7化合物)的制备

(s)-1-((4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)甲基)-n-(2,2,2-三氟乙基)环丙烷-1-甲酰胺(式7化合物)的合成。

将式6-10化合物(47mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)中,加入三氟乙胺盐酸盐(28mg,0.2mmol)、二异丙基乙胺(0.07ml,0.4mmol)、1-羟基苯并三唑(27mg,0.2mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(38mg,0.2mmol),室温搅拌过夜,薄层色谱检测,反应完毕,二氯甲烷稀释,稀盐酸洗一次,稀氢氧化钠溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,柱层析,石油醚/乙酸乙酯＝2/1洗脱得白色固体(19mg,32％),即式7化合物。

式7化合物:¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ5.80(s,1h),4.72–4.57(m,2h),4.02–3.81(m,2h),3.29–3.17(m,2h),3.13–3.03(m,1h),2.90–2.72(m,2h),2.25(m,1h),2.14(dd,j＝14.7,5.4hz,1h),1.91(m,1h),1.46(dd,j＝14.7,9.6hz,1h),1.21–1.13(m,1h),1.10–1.02(m,1h),0.79–0.71(m,1h),0.62–0.54(m,1h).

实施例8

(s)-n-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酰胺(式8化合物)的制备

步骤(1)乙基(z)-2-(1,2,6,7-四氢-8h-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙酸酯(式8-2化合物)的合成。

冰浴下,向干燥的甲苯(20ml)中,加入氢化钠(77mg,1.9mmol),搅拌10分钟,滴加磷酰基乙酸三乙酯(426mg,1.9mmol),滴加完室温反应2小时,滴加式8-1化合物(280mg,1.6mmol)的甲苯溶液(5ml),滴加完毕后,升温到90℃,反应回流过夜。lc-ms显示原料反应完全,减压蒸除溶剂,用乙酸乙酯稀释,加水淬灭,分液,水相用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得到无色油状物(290mg，74％)，即式8-2化合物。

步骤(2)2-(1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸(式8-3化合物)的合成。

将式8-2化合物(190mg,0.77mmol)加入甲醇和水(5:1)混合溶剂(12ml)中,加入钯碳若干,通入氢气,室温反应过夜。lc-ms显示原料反应完全后,过滤,甲醇洗涤,滤液直接加入氢氧化钠固体(155mg,3.88mmol),室温搅拌,薄层色谱检测,反应完毕,减压蒸除溶剂,倒入冰水中,酸化至ph＝1,搅拌析晶,过滤,水洗至中性,烘干,得到白色固体(150mg，90％)，即式8-3化合物。

步骤(3)2-(1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙烷-1-醇(式8-4化合物)的合成。

ar保护下，将氢化铝锂(134mg,3.54mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中,冰浴冷至0℃,缓慢加入式8-3化合物(290mg,1.18mmol)的四氢呋喃溶液(5ml),室温反应1-2h,薄层色谱检测,反应完毕,加入5ml四氢呋喃稀释,冰浴中依次加入水0.2ml、氢氧化钠(15％)水溶液0.2ml,搅拌10min,再加入0.6ml水,室温搅拌15min。无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得到棕色胶状物(200mg，83％),即式8-4化合物。

式8-4化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ6.93(t,j＝15.9hz,1h),6.62(d,j＝7.9hz,1h),4.66–4.42(m,2h),3.90–3.65(m,2h),3.26(dt,j＝15.0,9.7hz,2h),3.19–3.05(m,1h),2.99–2.82(m,1h),2.83–2.67(m,1h),2.27(dtd,j＝12.6,8.3,6.4hz,1h),2.11(dtd,j＝13.5,7.5,4.1hz,1h),1.92–1.74(m,1h),1.68(dddd,j＝13.4,10.1,6.8,5.4hz,1h).

步骤(4)2-(2，6，7，8-四氢-1h-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基甲磺酸酯(式8-5化合物)的合成。

ar保护下，将式8-4化合物(155mg，0.76mmol)溶于干燥四氢呋喃(10ml)中,冰浴冷至0℃,加入三乙胺(123mg,1.22mmol),滴加甲磺酰氯(105mg,0.91mmol),滴毕室温反应1h,薄层色谱检测,反应完全,加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取,有机相饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得到胶状物(180mg,72％),即式8-5化合物。

式8-5化合物：lc-ms:283.20[m+h]+,284.20[m+2h]+,305.20[m+na]+.

步骤(5)3-(2,6,7,8-四氢-1h-茚[5,4-b]呋喃-8-基)丙腈(式8-6化合物)的合成。

将式8-5化合物(8g,28mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中,加入氰化钠(4.9g,100mmol),85℃反应过夜,薄层色谱检测基本反应完全,将反应液倒入碎冰中,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸出溶剂,得到粗品,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离,得到无色胶状物(5.1g,83％),即式8-6化合物。

式8-6化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ6.97(d,j＝8.0hz,1h),6.64(d,j＝8.0hz,1h),4.74–4.37(m,2h),3.30(ddd,j＝16.3,8.6,3.8hz,1h),3.25–3.05(m,2h),2.95–2.73(m,2h),2.48–2.36(m,2h),2.36–2.24(m,1h),2.24–2.11(m,1h),1.86–1.71(m,2h).

步骤(6)3-(2,6,7,8-四氢-1h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酸(式8-7化合物)的合成。

将式8-6化合物(100mg,0.47mmol)溶于10ml乙醇和水混合溶剂(1:1)中,加入30％氢氧化钠溶液(2ml),80℃反应过夜,薄层色谱检测基本反应完全,将反应液倒入碎冰中,二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得到黄色胶状粗品(201mg,100％),即式8-7化合物。

式8-7化合物：lc-ms:232.15[m+h]+

步骤(7)3-(2,6,7,8-四氢-1h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酸甲酯(式8-8化合物)的合成。

将式8-7化合物(860mg,3.64mmol)溶于甲醇中,滴加3-4滴浓硫酸,将反应液升温到70℃,回流反应过夜,薄层色谱检测基本反应完毕,减压蒸出溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)分离,得到无色油状物(862mg,96％),即式8-8化合物。

式8-8化合物：lc-ms:247.10[m+h]+.

步骤(8)甲基3-(4-硝基-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酸酯(式8-9化合物)的合成。

将式8-8化合物(0.247g,1mmol,1eq.)溶于醋酸(8ml)中,滴加0.2ml60％的硝酸,室温反应4-6h,薄层色谱(pe:ea＝3:1)检测基本反应完全,倒入碎冰中,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸出溶剂,得到粗品,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离,得到无色胶状物(193mg,78％),即式8-9化合物。

步骤(9)甲基-3-(4-氨基-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酸酯(式8-10化合物)的合成。

将式8-9化合物(1.1g,3.78mmol)溶于乙醇(10ml)中,依次加入raneyni(cat.量)和水合肼,室温反应12h,薄层色谱检测基本反应完全,过滤,减压蒸出溶剂,加入水和混合溶剂(dcm:ch3oh＝10：1),分出有机相,水相加混合溶剂(dcm:ch3oh＝10：1)萃取,有机相加水洗三次,饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,得到粗品,柱层析(二氯甲烷：甲醇＝25:1)分离,得到无色胶状物(730mg,81％),即式8-10化合物。

步骤(10)甲基3-(4-氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酸酯(式8-11化合物)的合成。

将四氟硼酸亚硝(70mg,0.28mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中,冷至0℃,滴加至式8-10化合物(65mg,0.25mmol)的二氯甲烷溶液中,保温反应1-2h,减压蒸出溶剂,加入二甲苯,升至130℃,反应1h。薄层色谱检测基本反应完全,浓缩,得到粗品,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离,得到无色胶状物(20mg,30％),即式8-11化合物。

步骤(11)(s)-3-(4-氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酸(式8-12化合物)的合成。

将式8-11化合物(26mg,0.1mmol)溶于10ml甲醇和水混合溶剂(1:1)中,加入氢氧化锂(10mg,0.15mmol),升温80℃反应过夜,薄层色谱检测基本反应完全,减压蒸出溶剂,倒入碎冰中,二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到黄色胶状粗品(20mg,78％),再经手性hplc拆分得到白色固体(8mg)，即式8-12化合物。

步骤(12)(s)-n-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酰胺(式8化合物)的合成。

将式8-12化合物(53mg,0.21mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中,加入2,2-二氟乙胺(15mg,0.25mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(48mg,0.25mmol)和1-羟基苯并三氮唑(35mg,0.25mmol),室温搅拌2小时,薄层色谱检测基本反应完全,减压蒸出溶剂后柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得白色固体(30mg,68％),即式8化合物。

式8化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ6.75(d,j＝10.5hz,1h),6.08–5.68(m,1h),5.66(s,1h),4.76–4.54(m,2h),3.63(tdd,j＝15.0,6.2,4.0hz,2h),3.41–3.24(m,1h),3.16(dt,j＝15.5,8.2hz,2h),2.96–2.80(m,1h),2.81–2.68(m,1h),2.31–2.20(m,4h),2.21(d,j＝4.1hz,1h),1.83–1.66(m,3h).

实施例9

(s)-3-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-2-氟-n-甲基丙酰胺(式9化合物)的制备

步骤(1)2-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙醛(式9-1化合物)的合成。

将式5-8化合物(3.973g,16.54mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中,加入(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1h)-酮(14g,33mmol),室温搅拌过夜,薄层色谱检测基本反应完全,加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应,二氯甲烷萃取,有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗一次,饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,柱层析,石油醚/乙酸乙酯＝5/1洗脱得黄色液体(2.88g,73％),即式9-1化合物。

式9-1化合物：lc-ms:238.90[m+h]⁺.

步骤(2)3-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-2-羟基丙腈(式9-2化合物)的合成。

将式9-1化合物(2.83g,11.87mmol)悬浮于四氢呋喃(7ml)和水(14ml)中,加入亚硫酸氢钠(1.6g,15mmol),室温搅拌半小时,加入氰化钾(1.55g,24mmol),室温搅拌2.5小时,薄层色谱检测基本反应完全,加水淬灭反应,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得黄色液体(2.2g,70％),即式9-2化合物。

步骤(3)甲基3-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-2-羟基丙酸酯(式9-3化合物)的合成。

将式9-2化合物(1.844g,7mmol)溶于甲醇(20ml)中,加入37％盐酸(6ml),80℃搅拌2天,薄层色谱检测基本反应完全,加水淬灭反应,乙酸乙酯萃取3次,有机相用碳酸氢钠溶液洗一次,饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得棕色粘稠液体(1.57g,75％),即式9-3化合物。

式9-3化合物：lc-ms:298.90[m+h]⁺；320.90[m+na]⁺.

步骤(4)甲基3-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-2-氟丙酸酯(式9-4化合物)的合成。

将式9-3化合物(1g,3.5mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中,冰浴下加入二乙胺基三氟化硫(1.84ml,14mmol),室温搅拌4小时,薄层色谱检测基本反应完全,加水淬灭反应,二氯甲烷萃取3次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得棕色粘稠液体(1.3g)。即式9-4化合物。

式9-4化合物：lc-ms:300.90[m+h]⁺.

步骤(5)(s)-3-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-2-氟丙酸(式9-5化合物)的合成。

将式9-4化合物(900mg,2.6mmol)溶于乙醇(1.5ml)中,加入溶于水(5ml)中的氢氧化锂(0.11g,2.6mmol),室温搅拌3天,薄层色谱检测基本反应完全,加水和8滴37％盐酸调至ph＝3～4,乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得棕色粘稠液体(0.86g),再经手性hplc拆分得到白色固体(320mg)，即式9-5化合物。

式9-5化合物：lc-ms:286.90[m+h]⁺.

步骤(6)(s)-3-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-2-氟丙酸(式9化合物)的合成。

将式9-5化合物(155mg,0.46mmol)溶于二氯甲烷(2.5ml)中,加入甲胺盐酸盐(41mg,0.6mmol)、二异丙基乙胺(0.2ml,1.15mmol)、1-羟基苯并三唑(81mg,0.6mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(115mg,0.6mmol),室温搅拌过夜,薄层色谱检测基本反应完全,加入水和5滴37％的盐酸,二氯甲烷萃取两次,饱和碳酸氢钠溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂后用200～300目硅胶柱层析,石油醚/乙酸乙酯＝2/1洗脱得棕色固体(100mg,62％),即式9化合物。

式9化合物：lc-ms:299.95[m+h]⁺；321.90[m+na]⁺.

式9化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ6.35(s,1h),4.90(m,1h),4.62(m,2h),3.34–3.17(m,2h),3.11(m,1h),3.02–2.72(m,5h),2.46–1.85(m,4h).

实施例10

(s)-3-(4-氯-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-n-环丙基丙酰胺(式10化合物)的制备

步骤(1)(s)-2-(1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙烷-1-醇(式10-2化合物)的合成。

ar保护下,将氢化铝锂(134mg,3.54mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中,冰浴冷至0℃,缓慢加入式10-1化合物(290mg,1.18mmol)的四氢呋喃溶液5ml,室温反应1-2h,薄层色谱检测基本反应完全,加入四氢呋喃(5ml)稀释,冰浴中依次加入水0.2ml、氢氧化钠(15％)水溶液0.2ml,搅拌10min,再加入0.6ml水,室温搅拌15min。无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到棕色胶状物(193mg,80％)，即式10-2化合物。

式10-2化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ6.93(t,j＝15.9hz,1h),6.62(d,j＝7.9hz,1h),4.66–4.42(m,2h),3.90–3.65(m,2h),3.26(dt,j＝15.0,9.7hz,2h),3.19–3.05(m,1h),2.99–2.82(m,1h),2.83–2.67(m,1h),2.27(dtd,j＝12.6,8.3,6.4hz,1h),2.11(dtd,j＝13.5,7.5,4.1hz,1h),1.92–1.74(m,1h),1.68(dddd,j＝13.4,10.1,6.8,5.4hz,1h).

步骤(2)(s)-2-(2，6，7，8-四氢-1h-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基甲磺酸酯(式10-3化合物)的合成。

ar保护下，将式10-2化合物(155mg，0.76mmol)溶于干燥四氢呋喃(10ml)中,冰浴冷至0℃,加入三乙胺(123mg,1.22mmol),滴加甲磺酰氯(105mg,0.91mmol),滴毕室温反应1h,薄层色谱反应完全,加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取,有机相饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到胶状物(185mg,73％),即式10-3化合物。

式10-3化合物：lc-ms:283.20[m+h]+.

步骤(3)(s)-3-(2,6,7,8-四氢-1h-茚[5,4-b]呋喃-8-基)丙腈(式10-4化合物)的合成。

将50mln,n-二甲基甲酰胺溶解的式10-3化合物粗品(8g,28mmol),加入氰化钠(4.9g,100mmol),85℃反应过夜,薄层色谱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)检测基本反应完全,倒入碎冰中,乙酸乙酯萃取,有机相水洗、饱和氯化钠,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到粗品,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离,得到无色胶状物(5.5g,91％),即式10-4化合物。

式10-4化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ6.97(d,j＝8.0hz,1h),6.64(d,j＝8.0hz,1h),4.74–4.37(m,2h),3.30(ddd,j＝16.3,8.6,3.8hz,1h),3.25–3.05(m,2h),2.95–2.73(m,2h),2.48–2.36(m,2h),2.36–2.24(m,1h),2.24–2.11(m,1h),1.86–1.71(m,2h).

步骤(4)(s)-3-(4-氯-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙腈(式10-5化合物)的合成。

将15mldmf溶解式10-4化合物(1.1g,5mmol.),冷至0℃,分批缓慢加入n-氯代丁二酰亚胺(0.8g,6mmol),室温反应12h,薄层色谱tlc(pe:ea＝3:1)检测基本反应完全,倒入碎冰中,乙酸乙酯萃取,水洗、饱和氯化钠洗有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到粗品,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离,得到无色胶状物(1.12g,91％),即式10-5化合物。

步骤(5)(s)-3-(4-氯-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酸(式10-6化合物)的合成。

将10ml乙醇和水混合溶剂(1:1)溶解式10-5化合物(247mg,1mmol),加入30％氢氧化锂钠溶液(4ml),升温至80℃反应过夜,薄层色谱检测基本反应完全,减压蒸除溶剂,倒入碎冰中,二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到黄色胶状粗品(207mg,78％),即式10-6化合物。

步骤(6)(s)-3-(4-氯-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-n-环丙基丙酰胺(式10化合物)的合成。

将式10-6化合物(53mg,0.21mmol)溶于无水二氯甲烷(2ml)中,加入环丙胺(14mg,0.25mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(48mg,0.25mmol)和1-羟基苯并三氮唑(35mg,0.25mmol),室温搅拌2小时,薄层色谱检测基本反应完全,减压蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得白色固体,即式10化合物。

式10化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ6.95(s,1h),5.52(s,1h),4.65(dq,j＝18.3,8.8hz,2h),3.36(dt,j＝17.8,8.9hz,1h),3.26–3.08(m,2h),2.96–2.79(m,1h),2.72(ddd,j＝11.0,10.4,5.9hz,3h),2.27–2.16(m,2h),2.17(s,4h),1.82–1.67(m,3h),0.79–0.71(m,3h),0.47(q,j＝6.7hz,2h).

实施例11

(s)-3-(4-氰基-2,6,7,8-四氢-1h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-n-2,2-二氟乙基)丙酰胺(式11化合物)的制备

步骤(1)(s)-3-(4-溴-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙腈(式11-1化合物)的合成。

将式10-4化合物(1.1g,5mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中,冷至0℃,分批缓慢加入nbs(1.1g,6mmol),室温反应12h,薄层色谱(pe:ea＝3:1)检测基本反应完全,倒入碎冰中,乙酸乙酯萃取,水洗、饱和氯化钠洗有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到粗品,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离,得无色胶状物(1.12g,91％),即式11-1化合物。

步骤(2)(s)-3-(4-溴-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酸(式11-2化合物)的合成。

将10ml乙醇和水混合溶剂(1:1)溶解式11-1化合物(247mg,1mmol),加入30％氢氧化锂钠(4ml),升温80℃反应过夜,薄层色谱检测基本反应完全,减压蒸除溶剂,倒入碎冰中,二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到黄色胶状粗品(207mg,82％),即式11-2化合物。

步骤(3)甲基(s)-3-(4-溴-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酸酯(式11-3化合物)的合成。

将式11-2化合物(1.23g,3.95mmol)溶于甲醇(20ml)中,滴加3-4滴浓硫酸,将反应液升温到70℃,回流反应过夜,薄层色谱检测反应完全,减压蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)分离,得到无色油状物(1.23g,96％),即式11-3化合物。

步骤(4)甲基(s)-3-(4-氰基-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酸酯(式11-4化合物)的合成。

将式11-3化合物(1.4g,4.32mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中,依次加入醋酸钯(194mg,0.86mmol),铁氰化钾(877mg,2.07mmol),碳酸钠(458mg,4.32mmol),异丙醇(1ml),升温140℃封管反应4h,薄层色谱检测反应完全,过滤,减压蒸出溶剂,加入水,乙酸乙酯萃取,水洗、饱和氯化钠洗有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到粗品,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)分离,得无色胶状物(0.4g,25％),即式11-4化合物。

步骤(5)(s)-3-(4-氰基-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酸(式11-5化合物)的合成。

将10ml甲醇和水混合溶剂(1:1)溶解式11-4化合物(26mg,0.1mmol),加入氢氧化锂(10mg,0.15mmol),升温80℃反应过夜,薄层色谱检测基本反应完全,减压蒸出溶剂,倒入碎冰中,二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到黄色胶状粗品(20mg,78％),即式11-5化合物。

步骤(6)(s)-3-(4-氰基-2,6,7,8-四氢-1h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-n-2,2-二氟乙基)丙酰胺(式11化合物)的合成。

将式11-5化合物(53mg,0.21mmol)溶于无水二氯甲烷(2ml)中,加入2,2-二氟乙胺(20mg,0.25mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(48mg,0.25mmol)和1-羟基苯并三氮唑(35mg,0.25mmol),室温搅拌2小时,薄层色谱检测基本反应完全,减压蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离，得白色固体(38mg，57％),即式11化合物。

式11化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.11(s,1h),6.09–5.61(m,3h),4.84–4.51(m,2h),3.74–3.54(m,3h),3.38–3.27(m,1h),3.25–3.10(m,2h),2.93–2.82(m,1h),2.82–2.66(m,1h),2.32–2.13(m,4h),1.74(ddd,j＝22.9,13.4,8.7hz,2h)

实施例12

(s)-3-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-n-甲基丙酰胺(式12化合物)的制备

步骤(1)甲基(s)-3-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酸酯(式12-1化合物)的合成。

将式5-11化合物(83mg,0.31mmol)溶于甲醇(1.1ml)中,加入3滴浓硫酸,70℃搅拌18h,薄层色谱检测,反应完毕,加入冰水(50ml),乙酸乙酯萃取(5ml×3),饱和碳酸氢钠溶液洗1次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸出溶剂得棕色液体(96mg,不再纯化,直接投入下一步反应),即式12-1化合物。

式12-1化合物：lc-ms:283.00[m+h]⁺；305.0[m+na]⁺.

步骤(2)(s)-3-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-n-甲基丙酰胺(式12化合物)的合成。

将式12-1化合物(96mg,0.31mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中,置于封管中,加入甲胺醇溶液(963mg,9.3mmol),60℃加热搅拌4小时,薄层色谱检测,反应完毕,减压蒸除溶剂,制备板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到白色固体(30mg,两步34％),即式12化合物。

式12化合物：lc-ms:281.95[m+h]⁺.

式12化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ5.43(s,1h),4.75–4.60(m,2h),3.34–3.23(m,1h),3.14(m,2h),2.95–2.85(m,1h),2.84–2.74(m,4h),2.31–2.23(m,1h),2.17(m,3h),1.80(m,1h),1.71(m,1h).

实施例13

(r)-3-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-n-甲基丙酰胺(式13化合物)的制备

步骤(1)(r)-3-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酸(式13-1化合物)的合成。

将式5-10化合物(0.4g,1.6mmol)溶于乙醇(1.5ml)中,加入溶于水(1.5ml)中的氢氧化钠(257mg,6.4mmol),80℃搅拌4小时,薄层色谱检测,反应完毕,冰浴下加入37％的盐酸(0.5ml)调至酸性,乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得白色固体(415mg,97％),再经手性hplc拆分得到白色固体(165mg),即式13-1化合物。

式13-1化合物：lc-ms:268.90[m+h]+.

步骤(2)甲基-(r)-3-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酸酯(式13-2化合物)的合成。

将式13-1化合物(96mg,0.36mmol)溶于甲醇(2ml)中,加入3滴浓硫酸,70℃搅拌过夜,薄层色谱检测,反应完毕,加入冰水(50ml),乙酸乙酯萃取(10ml×3),饱和碳酸氢钠溶液洗1次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸出溶剂得棕色液体(111mg,不再纯化,直接投入下一步反应),即式13-2化合物。

式13-2化合物：lc-ms:283.00[m+h]⁺；305.0[m+na]⁺.

步骤(3)(r)-3-(4,5-二氟-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-n-甲基丙酰胺(式13化合物)的合成。

将式13-2化合物(111mg,0.36mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中,置于封管中,加入甲胺醇溶液(1.12g,10.8mmol),60℃加热搅拌4小时,薄层色谱检测,反应完毕,减压蒸除溶剂,制备板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得白色固体(35mg,两步40％),即式13化合物。

式13化合物：lc-ms:281.95[m+h]⁺.

式13化合物：¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ5.43(s,1h),4.75–4.60(m,2h),3.34–3.23(m,1h),3.14(m,2h),2.95–2.85(m,1h),2.84–2.74(m,4h),2.31–2.23(m,1h),2.17(m,3h),1.80(m,1h),1.71(m,1h).

实施例14

(s)-n-甲基-3-(4-甲基-1，6，7，8-四氢-2h-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)丙酰胺(式14化合物)的制备

步骤(1)甲基-(s)-3-(4-甲基-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酸酯(式14-1化合物)的合成。

将式11-3化合物(120mg，0.37mmol)溶于甲苯(20ml)中，加入甲基硼酸(22mg，0.37mmol)，碳酸钾(102mg，0.74mmol)，四三苯基膦钯(85mg，0.074mmol)，置换氩气，100℃加热搅拌18h，薄层色谱检测,反应完毕。冷却，滤除不溶物，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)分离，得到白色固体(50mg，52％)，即式14-1化合物。

式14-1化合物：lc-ms:261.1[m+h]⁺

步骤(2)(s)-3-(4-甲基-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酸(式14-2化合物)的合成。

将10ml甲醇和水混合溶剂(1:1)溶解式14-1化合物(126mg,0.48mmol),加入氢氧化锂(48mg,0.73mmol),升温80℃反应过夜,薄层色谱检测基本反应完全,减压蒸出溶剂,倒入碎冰中,二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到无色胶状粗品(95mg,80％),即式14-2化合物。

步骤(3)(s)-n-甲基-3-(4-甲基-1，6，7，8-四氢-2h-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)丙酰胺(式14化合物)的合成。

将式14-2化合物(95mg,0.39mmol)溶于无水二氯甲烷(5ml)中,加入甲胺盐酸盐(31mg,0.46mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(89mg,0.46mmol)和1-羟基苯并三氮唑(65mg,0.46mmol),室温搅拌2小时,薄层色谱检测基本反应完全,减压蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离，得白色固体(48mg，48％),即式14化合物。

式14化合物：lc-ms:260.1[m+h]⁺.

式14化合物：¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ6.83(q,j＝1.0hz,1h),5.89(s,1h),4.62–4.48(m,2h),3.39(dtd,j＝19.0,9.2,2.7hz,2h),3.10(tdd,j＝12.5,4.3,1.8hz,1h),2.96–2.82(m,3h),2.80(s,3h),2.78–2.70(m,1h),2.39(td,j＝12.7,1.8hz,1h),2.22(d,j＝1.1hz,3h),2.01–1.83(m,2h),1.70(dt,j＝13.3,7.0hz,1h).

实施例15

(s)-n-甲基-3-(4-乙基-1，6，7，8-四氢-2h-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)丙酰胺(式15化合物)的制备

步骤(1)甲基(s)-3-(4-乙基-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酸酯(式15-1化合物)的合成。

将式11-3化合物(120mg，0.37mmol)溶于甲苯(20ml)中，加入乙基硼酸(28mg，0.37mmol)，碳酸钾(102mg，0.74mmol)，四三苯基膦钯(85mg，0.074mmol)，置换氩气，100℃加热搅拌18h，薄层色谱检测,反应完毕。冷却，滤除不溶物，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)分离，得到白色固体(60mg，60％)，即式15-1化合物。

式15-1化合物：lc-ms:274.2[m+h]⁺

步骤(2)(s)-3-(4-乙基-1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙酸(式15-2化合物)的合成。

将10ml甲醇和水混合溶剂(1:1)溶解式15-1化合物(148mg,0.54mmol),加入氢氧化锂(53mg,0.81mmol),升温80℃反应过夜,薄层色谱检测基本反应完全,减压蒸出溶剂,倒入碎冰中,二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到无色胶状粗品(98mg,70％),即式15-2化合物。

步骤(3)(s)-n-甲基-3-(4-乙基-1，6，7，8-四氢-2h-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)丙酰胺(式15化合物)的合成。

将式15-2化合物(98mg,0.37mmol)溶于无水二氯甲烷(5ml)中,加入甲胺盐酸盐(30mg,0.44mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(85mg,0.44mmol)和1-羟基苯并三氮唑(62mg,0.44mmol),室温搅拌2小时,薄层色谱检测基本反应完全,减压蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离，得白色固体(60mg，60％),即式15化合物。

式15化合物：lc-ms:273.2[m+h]⁺.

式15化合物：¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ6.95–6.81(m,1h),5.89(s,1h),4.61–4.38(m,2h),3.31–3.20(m,1h),3.10(ddt,j＝18.5,6.1,1.9hz,1h),3.00–2.85(m,2h),2.80(s,4h),2.70–2.58(m,2h),2.43(dtd,j＝9.2,8.0,1.2hz,3h),2.18–2.07(m,1h),1.83–1.66(m,2h),1.18(t,j＝8.0hz,3h).

实施例16

本发明的上述化合物对于褪黑激素(mt1/mt2)受体激动活性

实验方法请参照文献：genomics.27(2):355–7,endocrinology.139(7):3064–71。

通过cho/mt1细胞系瞬转gα16,使得受体被激活后能引起gα16蛋白的活化,进而激活磷脂酶c(plc)产生ip3和dag,ip3可与细胞内内质网和线粒体上的ip3受体结合,从而引起胞内钙的释放。因此,测定胞内钙的变化可以作为检测mt1活化状态的方法。fluo-4/am是一种钙荧光探针指示剂用来测量钙离子,作为非极性脂溶性的化合物,进入细胞后在细胞脂解酶的作用下,am基团解离,释出fluo-4；由于fluo-4是极性分子,不易通过脂质双分子膜,它可使fluo-4长时间保留在细胞内。最终可以通过测量被激发的荧光强度来反映g蛋白被激活的水平。如果筛选的化合物能够激活mt1受体,则可以引起钙流反应。

将瞬转gα16的cho/mt1细胞种于96孔板,培养过夜。吸去种有细胞的孔内的培液,加入新鲜配制的染料401孔,37℃培养箱内恒温孵育40分钟。用钙缓冲液将待测的药物稀释并混匀。将染料吸尽弃去,用新鲜配制的钙缓冲液洗一遍后,换上50l的钙缓冲液。用flexstationii仪检测,第15秒开始由仪器自动加入25l溶解有mt1受体待检测激动剂的钙缓冲液,最终读取525nm处荧光值。50％激动浓度(ec50)值由剂量-应答曲线利用最小平方法计算得到。本发明代表性化合物的生物活性测试结果见表2。

表2：本发明的化合物对褪黑激素(mt1/mt2)受体激动活性

由表2可以看出本发明化合物体外对于褪黑激素(mt1/mt2)受体具有较强的激动活性,大部分化合物体外活性接近或者优于对照药ramelteon,表明本发明化合物具有良好体外褪黑激素受体激动活性。同时化合物12和13的活性数据也表明s构型是优选结构，r结构化合物活性非常弱。

实施例17

本发明化合物正常大鼠体内代谢实验

实验方法：

健康sd大鼠,雄性,体重200-220g,灌胃给予给药剂量为1mg/kg,给药体积为10ml/kg；试验前禁食12h,自由饮水。给药后2h统一进食。采血时间点及样品处理：

给药后5min,10min,20min,30min,45min,1h,2h,3h,4h,5h,6h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.1ml,置于冰上,并于30分钟之内离心分离血浆(离心条件：5000转/分钟,10分钟,4℃),收集的血浆分析前存放于–80℃。运用lc/ms方法测定各个取样点的血浆浓度，并计算其药代参数。

给药后30min采血后解剖，取肝脏、脑组织样品后，以生理盐水洗净表面，医用纱布拭干后，置于标记好的小型自封袋中，–80℃保存待测。用lc-ms/ms法测定组织中的药物浓度，除以相应时间点对应的血浆浓度得到组织分布kp值。实验结果如表3。

表3ramelteon和化合物12对于正常大鼠体内代谢以及kp数据表

由表3可以看出本发明化合物12具有良好的大鼠体内药代动力学参数,较长的体内半衰期(1.33h)和理想的体内药物暴露量(127ng*h/ml),优于对照药ramelteon。表明本发明化合物具有明显的类药性,适用于治疗或预防与褪黑激素(mt1/mt2)受体相关的疾病,如失眠症,节律失调和抑郁症等。

化合物12作用于睡眠,非常重要的是需要通过血脑屏障,进入脑部从而发挥药效。从表中可以看出化合物12在脑部的靶向性明显优于ramelteon，从而确定化合物12在脑中的药物浓度优于ramelteon。

综上所述，化合物12在动物体内展现更好的药物代谢数值，更好的脑组织分布，对于预防和治疗与褪黑激素(mt1/mt2)受体相关的疾病将更加有优势。

实施例18

本发明化合物正常大鼠体内促进睡眠实验

实验方法：spf级雄sd大鼠(280-320g,11周-13周),饲养在室温22±0.5℃,相对湿度为60±2％,自动光控为12h明期/12h暗期(开灯时间：07:00,光照强度≈100lux)的环境中。动物可自由获取食物与水。实验前将多导脑电记录电极埋置于大鼠颅脑内,之后转移至恢复笼中单独饲养,恢复10天。

受试药化合物12及阳性对照药ramelteon、酒石酸唑吡坦给药前用0.5％甲基纤维素溶液配置至所需浓度。给药时间为21:00,采用灌胃给药,给药容积为0.15ml/100g。

实验采用双盲法进行,动物接入脑电记录系统并适应3天后,于19:00开始记录,记录持续72小时。记录首日21:00灌胃给予溶媒对照,次日21:00按照分组分别给予溶媒、化合物12、ramelteon及酒石酸唑吡坦,第三天不做任何处理。实验共设9组,分别为溶媒组,化合物12和ramelteon设1mg/kg,3mg/kg和10mg/kg共6组,酒石酸唑吡坦设1m/kg和3mg/kg两组。动物记录结束后利用sleepsign软件(biotexkyoto,japan)离线自动解析检查脑波,导出数据分析,如图1-3所示。

结果表明，文献报道中雷美替胺ramelteon通过降低nrem潜伏期从而促进nrem睡眠,但对睡眠结构的影响较小。同时,高剂量ramelteon有通过减少rem睡眠的启动而增加觉醒的趋势。酒石酸唑吡坦(zolpidemtartrate)可以通过缩短nrem睡眠潜伏期、减少nrem睡眠向rem睡眠的转换次数,从而促进nrem睡眠的量；同时也增加nrem睡眠期的delta活动,加深睡眠深度。图1显示了实验模型的可靠性，酒石酸唑吡坦缩短小鼠的入睡潜伏期，对睡眠结构有着显著的影响(如图1a)，增加nrem睡眠期的delta活动，提高睡眠深度(如图1b)；减少觉醒和nrem睡眠的片段数，增加nrem睡眠的持续时长(如图1c,1d)。酒石酸唑吡坦通过缩短入睡潜伏期、促进nrem睡眠维持发挥促nrem睡眠的作用。图2显示了化合物12各个实验剂量，都能够缩短nrem睡眠潜伏期，展现了良好的体内活性和稳定的重现性。图3是ramelteon的小鼠实验结果，从实验结果中可见没有体现出缩短小鼠入睡时间的趋势，空白服用溶媒的小鼠和给药小鼠在睡眠结构和入睡时间上没有体现差异性。

与受试药各剂量相比,化合物12体现了稳定和有效的缩短小鼠入睡时间的效果，与ramelteon相比具有良好的促眠作用,在体内实验上展现更加稳定的促进睡眠的活性，适合作为褪黑激素(mt1/mt2)受体激动剂用于治疗失眠、焦虑、抑郁等与褪黑激素(mt1/mt2)受体相关的疾病。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。