本发明属于有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种孟鲁司特钠原料药中间体1-羟甲基环丙基乙酸的合成方法。
背景技术：
孟鲁司特钠是一种有效治疗哮喘疾病的药物，在病理学上，其能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯(cyslt1)受体，从而改善气道炎症，控制哮喘症状。通过对孟鲁司特钠的逆向合成分析，可以知道合成孟鲁司特钠的关键中间体有侧链部分的1-(巯基甲基)环丙基乙酸或其衍生物和主链部分的2-(2-(3(r)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羟基)丙基)苯基)丙醇。1-巯基甲基环丙基乙酸作为构成孟鲁司特的侧链的关键前体化合物，也是合成孟鲁司特的关键中间体，但是由于1-巯基甲基环丙基乙酸较活泼，巯基易被氧化，不易合成；然而一种优化的合成路线可以采用1-羟甲基环丙基乙酸作为合成孟鲁司特钠的中间体来取代1-巯基甲基环丙基乙酸。1-羟甲基环丙基乙酸的分子式是c6h10o3，其iupac命名为2-[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]aceticacid，具有如下的化学结构式：
现有的制备1-羟甲基环丙基乙酸的合成路线主要是先环合成1,1-环丙烷二甲醇，然后将其进行亚硫酸酯化，再开环，并用氰基取代其中的含硫基团，最后将得到的1-羟甲基环丙基乙腈在碱性条件下水解从而制得1-羟甲基环丙基乙酸。合成路线如下所示：
但是上述合成技术路线较长，采用的原料成本高，一方面氰化反应采用具有剧毒的氰化钠，具有潜在的高度公共安全危险性，国家管控十分严格；另一方面昂贵的原料1,1-环丙烷二甲醇利用率不高，严重影响工业生产。
此外，鲁南贝特制药有限公司(公开号cn105541786a)由1,1-环丙烷二甲醇为起始原料，与2-卤代-1,1,-二甲氧基乙烷进行缩醛交换反应，再用有机碱处理，再用乙酸溶液水解，得到单乙酰基保护的1-羟甲基环丙基乙酸甲酯，避免了单苯甲酰基保护的二醇选择性差，二醇损失严重的问题。但是上述方法涉及多个复杂的合成步骤，对于工业合适路线设计而言不是优化的选择。
综上所述可知，一种高产率、低成本、环境友好的1-羟甲基环丙基乙酸的合成方法亟待本领域人员去研发和解决。
技术实现要素：
为了提高孟鲁司特钠产品效率，缩短其制备流程，降低成本；去除合成过程高风险操作，降低安全风险，减少环境污染；本发明提出一种1-羟甲基环丙基乙酸的合成方法及应用。具体方案包括以下两个步骤：
a、乙酸溴甲基环丙基酯与格氏试剂反应生成乙酸溴化镁环丙基酯；
b、乙酸溴化镁环丙基酯水解制备1-羟甲基环丙基乙酸。
一种优选的实施方式是，所述步骤a具体为：在所述乙酸溴甲基环丙基酯(化合物i)中加入引发剂、镁和溶剂，在一定引发温度发生反应；之后加入二氧化碳，在一定反应温度和反应压力下制备得到乙酸溴化镁环丙基酯(化合物ii)。
一种优选的实施方式是，所述步骤b具体为：将所述乙酸溴化镁环丙基酯(化合物ii)在碱性条件下进行酯水解，制备得到1-羟甲基环丙基乙酸(化合物iii)。
一种优选的实施方式是，所述二氧化碳经过干燥处理；所述镁为镁条、镁屑或镁粉中的至少一种。
一种优选的实施方式是，所述引发剂是单质碘、红铝中的一种；所述引发温度为25～30℃。
一种优选的实施方式是，所述溶剂为无水乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种。
一种优选的实施方式是，所述反应温度为5～10℃；所述反应压力为0.01～0.05mpa。
一种优选的实施方式是，所述格氏反应与二氧化碳的亲核加成反应在同一反应体系中同时进行。
一种优选的实施方式是，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
一种孟鲁司特钠的制备方法，包括本发明所提出的1-羟甲基环丙基乙酸的合成方法。
本发明获得了以下的有益效果：
工艺条件非常简单，合成步骤少，反应产率达到90％以上，能够有效降低成本；减少合成步骤、去除了合成过程高风险操作，降低安全风险，减少环境污染。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应当理解得是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于示意性说明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前体下对本发明制备方法的改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1
向1000ml承压反应器中加入新刨制的镁屑4.8g，无水四氢呋喃400g，粒状碘单质0.25g，搅拌升温，控温25～30℃搅拌，同时向料液内鼓泡通入经干燥的二氧化碳2小时，使反应器内压力达到并稳定在0.02～0.03mpa区间某一压力值，缓慢流加乙酸溴甲基环丙基酯四氢呋喃溶液240g(含乙酸溴甲基环丙基酯40g)，当压力值开始降低，将反应料液降温至5～10℃，降温过程维持压力在0.01～0.03mpa区间，流加乙酸溴甲基环丙基酯四氢呋喃溶液完毕，在5～10℃继续反应0.5h，压力不再降低即表明反应完毕，停止反应。
将上述反应料液进行减压蒸馏回收四氢呋喃(可套用)，浓缩至不出溶剂。加入水120g、氢氧化钠8.8g，控制25～30℃反应3小时；降温至15℃以下，流加盐酸调ph至1-2，加入50g盐酸，流加盐酸过程控制料液温度不超过15℃；用乙酸乙酯240g分次洗涤料液，合并有机层，用无水硫酸镁2.4g干燥有机层，经过滤、洗涤，控温不超过30℃减压浓缩，结晶、过滤得到产品1-羟甲基环丙基乙酸22.6g含量98.8％(hplc)。
实施例2
向1000ml承压反应器中加入新刨制的镁粉4.8g，无水四氢呋喃400g，红铝0.25g，搅拌升温，控温25～30℃搅拌，同时向料液内鼓泡通入经干燥的二氧化碳1小时，使反应器内压力达到并稳定在0.02～0.03mpa区间某一压力值，缓慢流加乙酸溴甲基环丙基酯四氢呋喃溶液240g(含乙酸溴甲基环丙基酯40g)，当压力值开始降低，将反应料液降温至5～10℃，降温过程维持压力在0.01～0.03mpa区间，流加乙酸溴甲基环丙基酯无水乙醚溶液完毕，在5～10℃继续反应0.5h，压力不在降低即表明反应完毕，停止反应。
将上述反应料液进行减压蒸馏回收无水乙醚(可套用)，浓缩至不出溶剂。加入水120g、氢氧化钠8.8g，控制25～30℃反应3小时；降温至15℃以下，流加盐酸调ph至1-2，加入50g盐酸，流加盐酸过程控制料液温度不超过15℃；用乙酸乙酯240g分次洗涤料液，合并有机层，用无水硫酸镁2.4g干燥有机层，经过滤、洗涤，控温不超过30℃减压浓缩，结晶、过滤得到产品1-羟甲基环丙基乙酸22.8g含量99.1％(hplc)。
实施例3
向1000ml承压反应器中加入新刨制的镁粉4.8g，无水四氢呋喃400g，红铝0.25g，搅拌升温，控温25～30℃搅拌，同时向料液内鼓泡通入经干燥的二氧化碳2小时，使反应器内压力达到并稳定在0.02～0.03mpa区间某一压力值，缓慢流加乙酸溴甲基环丙基酯四氢呋喃溶液240g(含乙酸溴甲基环丙基酯40g)，当压力值开始降低，将反应料液降温至5～10℃，降温过程维持压力在0.01～0.03mpa区间，流加乙酸溴甲基环丙基酯二氯甲烷溶液完毕，在5～10℃继续反应0.5h，压力不在降低即表明反应完毕，停止反应。
将上述反应料液进行减压蒸馏回收二氯甲烷(可套用)，浓缩至不出溶剂。加入水120g、氢氧化钠8.8g，控制25～30℃反应3小时；降温至15℃以下，流加盐酸调ph至1-2，加入50g盐酸，流加盐酸过程控制料液温度不超过15℃；用乙酸乙酯240g分次洗涤料液，合并有机层，用无水硫酸镁2.4g干燥有机层，经过滤、洗涤，控温不超过30℃减压浓缩，结晶、过滤得到产品1-羟甲基环丙基乙酸22.4g含量98.5％(hplc)。
实施例4
向1000ml承压反应器中加入新刨制的镁粉4.8g，无水四氢呋喃400g，粒状单质碘0.25g，搅拌升温，控温25～30℃搅拌，同时向料液内鼓泡通入经干燥的二氧化碳2小时，使反应器内压力达到并稳定在0.02～0.03mpa区间某一压力值，缓慢流加乙酸溴甲基环丙基酯四氢呋喃溶液240g(含乙酸溴甲基环丙基酯40g)，当压力值开始降低，将反应料液降温至5～10℃，降温过程维持压力在0.01～0.03mpa区间，流加乙酸溴甲基环丙基酯四氢呋喃溶液完毕，在5～10℃继续反应0.5h，压力不在降低即表明反应完毕，停止反应。
将上述反应料液进行减压蒸馏回收四氢呋喃(可套用)，浓缩至不出溶剂。加入水120g、氢氧化钾8.8g，控制25～30℃反应3小时；降温至15℃以下，流加盐酸调ph至1-2，加入50g盐酸，流加盐酸过程控制料液温度不超过15℃；用乙酸乙酯240g分次洗涤料液，合并有机层，用无水硫酸镁2.4g干燥有机层，经过滤、洗涤，控温不超过30℃减压浓缩，结晶、过滤得到产品1-羟甲基环丙基乙酸22.4g含量98.6％(hplc)。
实施例5
将实施例1-4任一制备的1-羟甲基环丙基乙酸与2-(2-(3s)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基-苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇的甲磺酸酯进行反应制备合成孟鲁司特钠。
尽管上面对本发明的实施例进行了描述，但本发明不局限于上述具体的实施方式，上述具体的实施方式仅仅是示意性的，并不是限制性的，本领域技术人员在本发明的启示下，在不脱离本发明宗旨和权利要求所请求保护的范围情况下，还可以作出多种衍生形式，这些构思均属于本发明的保护范围之内。