组蛋白脱乙酰酶双环抑制剂的制作方法

组蛋白脱乙酰酶双环抑制剂
1.相关申请
2.本申请要求2018年7月13日提交的美国临时申请第62/697,497号的优先权益，所述申请的全部内容以引用的方式并入本文中。


背景技术：

3.组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂已展示调节转录且诱导细胞生长停滞、分化以及细胞凋亡。hdac抑制剂还增强用于癌症治疗中的治疗剂的细胞毒性效果，所述治疗剂包括辐射和化学治疗药物。marks,p.,rifkind,r.a.,richon,v.m.,breslow,r.,miller,t.,kelly,w.k.《组蛋白脱乙酰酶与癌症：病因和疗法(histone deacetylases and cancer:causes and therapies)》.《自然评论：癌症(nat rev cancer)》,1,194
‑
202,(2001)；和marks,p.a.,richon,v.m.,miller,t.,kelly,w.k.《组蛋白脱乙酰酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors)》.《癌症研究进展(adv cancer res)》,91,137
‑
168,(2004)。此外，近期证据指示转录失调可促进如亨廷顿氏病(huntington's disease)、脊髓性肌萎缩、肌萎缩性侧索硬化症以及缺血的某些神经退化性病症的分子致病机制。langley,b.,gensert,j.m.,beal,m.f.,ratan,r.r.《重塑染色质和中枢神经系统中的应激抵抗：作为新颖且广泛有效的神经保护性药剂的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(remodeling chromatin and stress resistance in the central nervous system:histone deacetylase inhibitors as novel and broadly effective neuroprotective agents)》.《中枢神经系统神经病症当前药物靶标(curr drug targets cns neurol disord)》,4,41
‑
50,(2005)。近期综述已概述异常组蛋白乙酰转移酶(hat)和组蛋白脱乙酰酶(hdac)活性可表示促进神经退化的共同潜在机制的证据。此外，使用抑郁症的小鼠模型，nestler最近强调组蛋白脱乙酰化抑制剂(hdac5)在抑郁症中的治疗潜能。tsankova,n.m.,berton,o.,renthal,w.,kumar,a.,neve,r.l.,nestler,e.j.《抑郁症小鼠模型中的持续海马染色质调控和抗抑郁作用(sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action)》.《自然：神经科学(nat neurosci)》,9,519
‑
525,(2006)。
4.存在18种已知的人类组蛋白脱乙酰酶，基于其附属域的结构将其分成四种类别。i类包括hdac1、hdac2、hdac3以及hdac8且与酵母rpd3具有同源性。hdac4、hdac5、hdac7以及hdac9属于iia类且与酵母具有同源性。hdac6和hdac10含有两个催化位点且将其分类为iib类。iii类(长寿蛋白(sirtuin))包括sirt1、sirt2、sirt3、sirt4、sirt5、sirt6以及sirt7。hdac11为hdac家族的另一最近所鉴别的成员且具有处于其催化中心的保守残基，所述保守残基通过i类和ii类脱乙酰酶两者共用且有时置于iv类中。
5.相反，hdac已展示为长期记忆过程的强大负调控剂。非特异性hdac抑制剂增强突触可塑性以及长期记忆(levenson等人,2004,《生物化学杂志(j.biol.chem.)》279:40545
‑
40559；lattal等人,2007,《行为神经科学(behav neurosci)》121:1125
‑
1131；vecsey等人,2007,《神经科学杂志(j.neurosci)》27:6128；bredy,2008,《学习与记忆(learn mem)》15:
460
‑
467；guan等人,2009,《自然(nature)》459:55
‑
60；malvaez等人,2010,《生物精神病学(biol.psychiatry)》67:36
‑
43；roozendaal等人,2010,《神经科学杂志》30:5037
‑
5046)。举例来说，hdac抑制可将不引起长期记忆的学习事件转化成导致显著长期记忆的学习事件(stefanko等人,2009,《美国国家科学院院刊(proc.natl.acad.sci.usa)》106:9447
‑
9452)。此外，hdac抑制还可生成长期记忆形式，所述长期记忆形式持续超出处于正常记忆失效的点。hdac抑制剂已展示改善阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)的基因模型中的认知缺失(fischer等人,2007,《自然》447:178
‑
182；kilgore等人,2010,《神经精神药理学(neuropsychopharmacology)》35:870
‑
880)。这些论证表明经由hdac抑制调节记忆对许多记忆和认知病症具有相当大的治疗潜能。
6.目前，已在两个近期研究中探索个别hdac于长期记忆中的作用。kilgore等人,2010,《神经精神药理学》35:870
‑
880揭露非特异性hdac抑制剂(如丁酸钠)抑制i类hdac(hdac1、hdac2、hdac3、hdac8)，对iia类hdac家族成员(hdac4、hdac5、hdac7、hdac9)具有极小影响。这表明抑制i类hdac增强许多研究中所观察到的认知可为至关重要的。实际上，hdac2而非hdac1的前脑和神经元特异性过度表达降低了树突棘密度、突触密度、突触可塑性以及记忆形成(guan等人,2009,《自然》,459:55
‑
60)。相反，hdac2基因敲除型小鼠在神经元中展现出增加的突触密度、增加的突触可塑性以及增加的树突状密度。这些hdac2缺陷型小鼠还在一连串学习行为模范中展现出增强的学习和记忆。这一作用证明hdac2为突触发生和突触可塑性的关键调控剂。另外，guan等人展示用saha(hdac 1、2、3、6、8抑制剂)慢性治疗小鼠再现了hdac2缺陷型小鼠中所见的效果且回避了hdac2过度表达型小鼠的认知障碍。
7.抑制hdac2(选择性地或与抑制其它i类hdac组合)为有吸引力的治疗靶标。这类抑制具有用于增强认知和经由增加神经元细胞群中的突触和树突状密度而促进学习过程的潜能。此外，hdac2抑制还可在治疗上适用于治疗广泛多种的其它疾病和病症。


技术实现要素：

8.本发明提供式i化合物：
[0009][0010]
和其药学上可接受的盐和组合物，其中x、r1、r2、r3、r4、q以及环a如本文中所描述。所公开的化合物和组合物调节组蛋白脱乙酰酶(hdac)(参见例如表2和表3)，且适用于多种治疗应用，例如用于治疗神经病症、记忆或认知功能病症或障碍、学习消退记忆的障碍、真菌性疾病或感染、炎性疾病、血液疾病、肿瘤性疾病、精神病症以及记忆丧失。
[0011]
本文中所描述的某些化合物在细胞裂解物和重组酶分析中相比于同源对应物抑
制活性大量的增加。举例来说，当相较于含有非间隔基的类似物时，发现在某些化合物中引入氮杂环丁基基元与r1(即，式i化合物中的变量“x”)之间的间隔基团引起细胞裂解物效力的100倍增加、hdac2重组酶分析抑制活性的大于7倍增加和hdac1重组酶分析抑制活性的10倍增加。将例如表4中的化合物1与比较物a之间的活性差异进行比较。两个化合物之间的唯一差异为变量x的缺失。然而，从这一修改实现效力的大量增加。其它式i化合物发现类似趋势。参见例如表4中的化合物6与比较物b以及化合物14与比较物c。
具体实施方式
[0012]
1.化合物的通用描述
[0013]
本文提供一种式i化合物：
[0014][0015]
或其药学上可接受的盐，其中
[0016]
环a为苯基或噻吩基；
[0017]
x为(cr
a
r
b
)
t
、o或nr5；
[0018]
q为0、1或2；
[0019]
t为1、2或3；
[0020]
r1为苯基或杂芳基，其中的每一个任选地经选自r
c
的1到3个基团取代；
[0021]
r2为卤基、(c1‑
c4)烷基、(c1‑
c4)烷氧基或oh；
[0022]
r3为氢或卤基；
[0023]
r4在环a为苯基时为卤基且r4在环a为噻吩基时为氢；
[0024]
r5为氢、(c1‑
c4)烷基或(c1‑
c4)烷基o(c1‑
c4)烷基；
[0025]
r
a
和r
b
各自独立地为氢、(c1‑
c4)烷基、卤基(c1‑
c4)烷基、(c1‑
c4)烷氧基或卤基；以及
[0026]
r
c
为卤基、(c1‑
c4)烷基、卤基(c1‑
c4)烷基、(c1‑
c4)烷氧基、卤基(c1‑
c4)烷氧基、(c1‑
c4)烷基o(c1‑
c4)烷基、(c1‑
c4)烷基nh(c1‑
c4)烷基、(c1‑
c4)烷基n((c1‑
c4)烷基)2、
‑
(c1‑
c4)烷基杂芳基或
‑
(c1‑
c4)烷基杂环基，其中所述杂芳基和所述杂环基各自任选地且独立地经选自(c1‑
c4)烷基、卤基(c1‑
c4)烷基、(c1‑
c4)烷氧基和卤基的1到3个基团取代。
[0027]
2.定义
[0028]
当结合描述可具有多个连接点的化学基团使用时，连字符(
‑
)表明基团与其定义的变量的连接点。举例来说，
‑
(c1‑
c4)烷基杂芳基和
‑
(c1‑
c4)烷基杂环基意指连接点出现在(c1‑
c4)烷基残基上。
[0029]
术语“卤基”和“卤素”是指选自氟(氟基、
‑
f)、氯(氯基、
‑
cl)、溴(溴基、
‑
br)以及碘
(碘基、
‑
i)的原子。
[0030]
当单独或作为较大部分的部分使用时，术语“烷基”(如“卤烷基”)意指饱和直链或支链单价烃基。除非另外说明，否则烷基通常具有1到6个碳原子，即，(c1‑
c6)烷基。
[0031]
术语“卤烷基”包括单卤烷基、聚卤烷基以及全卤烷基，其中卤素独立地选自氟、氯、溴以及碘。
[0032]“烷氧基”意指经由氧键联原子连接的烷基，其由
‑
o
‑
烷基表示。举例来说，“(c1‑
c4)烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基以及丁氧基。
[0033]“卤烷氧基”为经由氧原子连接到另一部分的卤烷基，例如但不限于
‑
ochf2或
‑
ocf3。
[0034]
术语“杂芳基”是指含有选自n、o以及s的1到4个杂原子的5元到12元(例如，5元或6元)芳香族基。杂芳基可为单环或双环的。单环杂芳基包括例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。双环杂芳基包括其中单环杂芳基环稠合到一个或多个芳基或杂芳基环的基团。非限制性实例包括吲哚基、咪唑并吡啶基、苯并恶唑基、苯并氧代二唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基以及蝶啶基。应理解，当指定时，杂芳基上的任选地选用的取代基可存在于任何可取代位置上，且包括例如连接杂芳基的位置。
[0035]
术语“杂环基”意指含有独立地选自n、o以及s的1到4个杂原子的4元到12元(例如，4元到6元)饱和或部分不饱和杂环。杂环基可为单环、双环(例如，桥连、稠合或螺环双环)或三环。杂环基环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到其侧基。这些饱和或部分不饱和杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡啶酮基、吡咯烷酮基、哌啶基、恶唑啶基、哌嗪基、二恶烷基、二氧戊环基、吗啉基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基以及四氢嘧啶基。术语“杂环基”还包括例如稠合到另一不饱和杂环基或芳基或杂芳基环的不饱和杂环基，例如四氢萘啶、吲哚啉酮、二氢吡咯并三唑、咪唑并嘧啶、喹啉酮、二氮杂螺癸烷。还应理解，当指定时，杂环基上的任选地选用的取代基可存在于任何可取代位置上，且包括例如连接杂环基的位置(例如，在任选地经取代的任选地经取代的杂环基或杂环基的情况下)。
[0036]
术语“稠合”是指彼此共用两个相邻环原子的两个环。
[0037]
术语“螺”是指共用一个环原子(例如，碳)的两个环。
[0038]
术语“桥连”是指彼此共用三个环原子的两个环。
[0039]
对映异构体为可由一个或多个手性中心产生的立体异构体的一种类型。对映异构体为镜像不可重叠的立体异构体对，最常见的原因是其含有充当手性中心的经不对称取代的碳原子。“r”和“s”表示一个或多个手性碳原子周围的取代基的绝对构型，其中各手性中心根据手性中心构型是否为右旋(顺时针旋转)或左旋(逆时针旋转)来指定前缀“r”或“s”。如果关于手性碳顺时针或右旋转动，那么指定“r”为右。如果关于手性碳逆时针或左旋转动，那么指定“s”为左。
[0040]
当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，经描绘或经命名的对映异构体为至少
60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％光学纯。按重量计的光学纯度百分比为对映异构体的重量相比于对映异构体的重量加其光学异构体的重量的比率。
[0041]
当结构上描绘化合物而未指示手性中心处的立体化学时，结构包括手性中心处的任一构型，或替代地，手性中心立体异构体处的构型的任何混合物。
[0042]“外消旋体”或“外消旋混合物”意指等摩尔数量的两种对映异构体的化合物，其中这些混合物不展现光学活性，即，其并不旋转偏光的平面。
[0043]
如本文所使用，术语“个体”和“患者”可互换使用，且意指需要治疗的哺乳动物，例如伴侣动物(例如，狗、猫等)、农畜(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊等)以及实验室动物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠等)。通常，个体为需要治疗的人类。
[0044]
包括药学上可接受的盐以及本文中所描述的化合物的中和形式。对于用于药物中，化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子性或碱性/阳离子性盐。药学上可接受的碱性/阳离子性盐包括钠、钾、钙、镁、二乙醇胺、n
‑
甲基
‑
d
‑
还原葡糖胺、l
‑
赖氨酸、l
‑
精氨酸、铵、乙醇胺、哌嗪以及三乙醇胺盐。药学上可接受的酸性/阴离子性盐包括例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、碳酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙内酰胺苯胂酸盐、己基间苯二酚酸盐、氢溴酸盐、氢氯酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐以及甲苯磺酸盐。
[0045]
术语“药学上可接受的载剂”是指不破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可用于本文中所描述的组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人类血清白蛋白；缓冲物质，如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸、水、盐或电解质的偏甘油酯混合物，如硫酸鱼精蛋白；磷酸氢二钠；磷酸氢钾；氯化钠；锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯
‑
聚环氧丙烷
‑
嵌段聚合物；聚乙二醇以及羊毛脂。
[0046]
术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、缓解疾病或病症或其一种或多种症状、降低罹患其的可能性或抑制其进展，如本文所描述。在一些实施例中，治疗可在已出现一种或多种症状之后施用，即治疗性治疗。在其它实施例中，治疗可在不存在症状的情况下施用。举例来说，治疗可在症状发作之前向易感个体施用，例如，根据症状病史和/或根据基因或其它易感性因素，即预防性治疗。还可在症状已消退之后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
[0047]
术语“有效量”或“治疗有效量”包括本文中所描述的化合物的量，所述量将引发个体的生物或医疗反应，例如在所提供化合物的0.01
‑
100毫克/千克体重/天之间例如，0.1
‑
100毫克/千克体重/天。
[0048]
5.示范性化合物的描述
[0049]
在第一实施例中，本文提供一种式i化合物：
[0050][0051]
或其药学上可接受的盐，其中变量如上文针对式i所描述。
[0052]
在第二实施例中，本文提供一种式ii或iia的化合物：
[0053][0054]
或其药学上可接受的盐，其中变量如上文针对式i所描述。
[0055]
在第三实施例中，本文提供一种式iii或iiia的化合物：
[0056][0057]
或其药学上可接受的盐，其中变量如上文针对式i所描述。
[0058]
在第四实施例中，本文提供一种式iv或iva的化合物：
[0059][0060]
或其药学上可接受的盐，其中变量如上文针对式i所描述。
[0061]
在第五实施例中，式i、ii、iia、iii、iiia、iv或iva中的任一个中的r3为卤基，其中
其余变量如上文针对式i所描述。替代地，式i、ii、iia、iii、iiia、iv或iva中的任一个中的r3为氟基，其中其余变量如上文针对式i所描述。在另一替代例中，式i、ii、iia、iii、iiia、iv或iva中的任一个中的r3为氢，其中其余变量如上文针对式i所描述。
[0062]
在第六实施例中，式i、ii、iia、iii、iiia、iv或iva中的任一个中的r4为氟基，其中其余变量如上文针对式i或第五实施例所描述。
[0063]
在第七实施例中，式i、ii、iia、iii、iiia、iv或iva中的任一个中的x为(cr
a
r
b
)
t
，其中其余变量如上文针对式i或第五或第六实施例所描述。
[0064]
在第八实施例中，式i、ii、iia、iii、iiia、iv或iva中的任一个中的r
a
为氢、(c1‑
c4)烷基或卤基；且r
b
为氢或卤基，其中其余变量如上文针对式i或第五、第六或第七实施例所描述。替代地，式i、ii、iia、iii、iiia、iv或iva中的任一个中的r
a
为氢、甲基或氟基；且r
b
为氢或氟基，其中其余变量如上文针对式i或第五、第六或第七实施例所描述。在另一替代例中，r
a
为氢且r
b
为卤基(例如，氟基)，其中其余变量如上文针对式i或第五、第六或第七实施例所描述。在另一替代例中，r
a
为卤基(例如，氟基)且r
b
为卤基(例如，氟基)，其中其余变量如上文针对式i或第五、第六或第七实施例所描述。
[0065]
在第九实施例中，式i、ii、iia、iii、iiia、iv或iva中的任一个中的t为1或2，其中其余变量如上文针对式i或第五、第六、第七或第八实施例所描述。
[0066]
在第十实施例中，本文提供一种式v或va的化合物：
[0067][0068]
或其药学上可接受的盐，其中变量如上文针对式i或第五或第六实施例所描述。
[0069]
在第十一实施例中，本文提供一种式vi或via的化合物：
[0070][0071]
或其药学上可接受的盐，其中变量如上文针对式i或第五或第六实施例所描述。
[0072]
在第十二实施例中，式i、ii、iia、iii、iiia、iv、iva、v、va、vi或via中的任一个中的r1为任选地经选自r
c
的1到2个基团取代的杂芳基，其中其余变量如上文针对式i或第五、第六、第七、第八或第九实施例所描述。替代地，式i、ii、iia、iii、iiia、iv、iva、v、va、vi或via中的任一个中的r1为嘧啶基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、
噻唑基或噻二唑基，其中的每一个任选地经选自r
c
的1到2个基团取代，其中其余变量如上文针对式i或第五、第六、第七、第八或第九实施例所描述。
[0073]
在第十三实施例中，式i、ii、iia、iii、iiia、iv、iva、v、va、vi或via中的任一个中的r
c
为卤基、卤基(c1‑
c4)烷基、(c1‑
c4)烷基或(c1‑
c4)烷基o(c1‑
c4)烷基，其中其余变量如上文针对式i或第五、第六、第七、第八、第九或第十二实施例所描述。替代地，式i、ii、iia、iii、iiia、iv、iva、v、va、vi或via中的任一个中的r
c
为氟基、cf3、甲基或ch2och3，其中其余变量如上文针对式i或第五、第六、第七、第八、第九或第十二实施例所描述。
[0074]
在第十四实施例中，提供一种如下文范例部分中所描述的化合物。包括药学上可接受的盐和示范性化合物的游离形式。
[0075]
4.用途、配制物和施用
[0076]
在一些实施例中，本文中所描述的化合物和组合物适用于治疗与hdac活性相关的病况。这些病况包括例如下文所描述的那些。
[0077]
近期报道已详述组蛋白乙酰化在如神经元分化、记忆形成、药物成瘾以及抑郁症的中枢神经系统(central nervous system；“cns”)功能中的重要性(citrome,《精神药理学公报(psychopharmacol.bull.)》2003,37,增刊2,74
‑
88；johannessen,《cns药物评论(cns drug rev.)》2003,9,199
‑
216；tsankova等人,2006,《自然：神经科学》9,519
‑
525)。因此，在一个方面中，所提供的化合物和组合物可适用于治疗神经病症。神经病症的实例包括：(i)慢性神经退化性疾病，如家族性和偶发性肌萎缩性侧索硬化症(分别为fals和als)、家族性和偶发性帕金森氏病(parkinson's disease)、亨廷顿氏病、家族性和偶发性阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、肌肉萎缩症、橄榄体脑桥小脑萎缩症、多发性系统萎缩症、威尔森氏病(wilson's disease)、进行性核上麻痹、泛发性路易体疾病(diffuse lewy body disease)、额颞叶退化症(fronto
‑
temporal lobar degeneration；ftld)、皮质齿状黑质退化症(corticodentatonigral degeneration)、进行性家族性肌阵挛性癫痫(progressive familial myoclonic epilepsy)、纹状体黑质退化症(strionigral degeneration)、扭转性肌张力障碍(torsion dystonia)、家族性震颤、唐氏综合征(down's syndrome)、妥瑞综合征(gilles de la tourette syndrome)、霍勒沃顿
‑
斯帕兹疾病(hallervorden
‑
spatz disease)、糖尿病性外周神经病变、拳击员痴呆(dementia pugilistica)、aids痴呆、年龄相关的痴呆、年龄相关性记忆障碍，以及淀粉样变性相关的神经退化性疾病，如由与传染性海绵状脑病(克雅氏病(creutzfeldt
‑
jakob disease)、格斯曼
‑
斯托斯勒
‑
谢恩克尔综合征(gerstmann
‑
straussler
‑
scheinker syndrome)、羊瘙痒症(scrapic)以及库鲁病(kuru))相关的朊病毒蛋白(prp)所引起的那些和由过量胱抑素c积聚(遗传胱抑素c血管病)所引起的那些；以及(ii)急性神经退化性病症，如创伤性脑损伤(例如，手术相关的脑损伤)、脑水肿、外周神经损伤、脊髓损伤、莱氏病(leigh's disease)、吉兰
‑
巴雷综合征(guillain
‑
barre syndrome)、溶酶体贮积病(如脂褐质沉积症)、阿尔珀氏病(alper's disease)、不宁腿综合征(restless leg syndrome)、cns退化症产生的头晕；伴随慢性酒精或药物滥用产生的病变，包括例如蓝斑和小脑中的神经元的退化、药物诱导的运动障碍；伴随老化产生的病变，包括引起认知和运动障碍的小脑神经元和皮质神经元的退化；以及伴随着慢性安非他命滥用产生的病变，包括引起运动障碍的基底节神经元的退化；由局灶性创伤(如中风)、局灶性缺血、血管机能不全、缺氧缺血性脑病、高血糖症、低血糖症或直接创伤造成的病理
性变化；作为治疗药物和治疗的负面副作用产生的病变(例如，响应于谷氨酸受体的nmda类的拮抗剂的抗惊厥剂量的扣带和内嗅皮层神经元的退化)和韦尼克
‑
柯沙可夫氏相关的痴呆(wernicke
‑
korsakoff's related dementia)。影响感觉神经元的神经病症包括弗里德希氏共济失调(friedreich's ataxia)、糖尿病、外周神经病变以及视网膜神经元退化症。其它神经病症包括与脊髓损伤相关的神经损伤或创伤。边缘和皮质系统的神经病症包括大脑淀粉样变性、皮克氏萎缩症(pick's atrophy)以及雷特氏综合征(rett syndrome)。在另一方面中，神经病症包括情绪病症，如情感性病症和焦虑；社交行为的障碍，如性格缺陷和人格障碍；学习、记忆以及智力的障碍，如智力迟钝和痴呆。因此，在一个方面中，所公开的化合物和组合物可适用于治疗精神分裂症、谵妄(delirium)、注意缺陷障碍(attention deficit disorder；add)、分裂情感性精神障碍、阿尔茨海默氏病、鲁宾斯坦
‑
泰必综合征(rubinstein
‑
taybi syndrome)、抑郁症、躁症、注意缺陷障碍、药物成瘾、痴呆、躁动、神气呆滞(apathy)、焦虑、精神病、人格障碍、躁郁症、单极性情感障碍、强迫症、饮食障碍、创伤后应激障碍、烦躁、青少年品行障碍以及抑制解除(disinhibition)。
[0078]
将转录视为长期记忆过程的关键步骤(alberini,2009,《生理学评论(physiol.rev.)》89,121
‑
145)。通过特异性染色体修饰(如调节组蛋白
‑
dna相互作用的组蛋白乙酰化)来促进转录(kouzarides,2007,《细胞(cell)》,128:693
‑
705)。修饰酶(如组蛋白乙酰转移酶(hat)和组蛋白脱乙酰酶(hdac))调节组蛋白尾端上的乙酰化状态。大体来说，组蛋白乙酰化促进基因表达，而组蛋白脱乙酰化引起基因沉默。大量研究已展示，强效hat(camp反应元件结合蛋白(creb)
‑
结合蛋白(cbp))对于持久形成突触可塑性和长期记忆是必要的(关于综述，参见barrett,2008,《学习与记忆》15:460
‑
467)。因此，在一个方面中，所提供的化合物和组合物可适用于促进认知功能且增强学习和记忆形成。
[0079]
本文中所描述的化合物和组合物还可用于治疗真菌性疾病或感染。
[0080]
在另一方面中，本文中所描述的化合物和组合物可用于治疗炎性疾病，如中风、类风湿性关节炎、红斑性狼疮、溃疡性结肠炎以及创伤性脑损伤(leoni等人,《美国国家科学院院刊(pnas)》,99(5)；2995
‑
3000(2002)；suuronen等人,《神经化学杂志(j.neurochem.)》87；407
‑
416(2003)以及《最新药物开发(drug discovery today)》,10:197
‑
204(2005)。
[0081]
在又另一方面中，本文中所描述的化合物和组合物可用于治疗由赘生性细胞的增殖所引起的癌症。这些癌症包括例如实体肿瘤、赘瘤、癌瘤、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。在一个方面中，可通过本文中所描述的化合物和组合物治疗的癌症包括但不限于：贲门癌、肺癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌症、肝癌、神经系统癌症、妇科癌症、血液癌症、皮肤癌以及肾上腺癌。在一个方面中，本文中所描述的化合物和组合物适用于治疗选自肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤以及畸胎瘤的贲门癌。在另一方面中，本文中所描述的化合物和组合物适用于治疗选自支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤以及间皮瘤的肺癌。在一个方面中，本文中所描述的化合物和组合物适用于治疗选自以下的胃肠癌：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌、血管活性肠肽瘤(vipoma))、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌、卡波西氏肉瘤(kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)以及大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌
瘤)。在一个方面中，本文中所描述的化合物和组合物适用于治疗选自以下的泌尿生殖道癌症：肾脏(腺癌、威姆氏肿瘤(wilm's tumor)[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)以及睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)。在一个方面中，本文中所描述的化合物和组合物适用于治疗选自肝肿瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤以及血管瘤的肝癌。
[0082]
在一些实施例中，本文中所描述的化合物涉及治疗选自以下的骨癌：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤以及巨细胞肿瘤。
[0083]
在一个方面中，本文中所描述的化合物和组合物适用于治疗选自以下的神经系统癌症：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脊膜瘤、脊膜肉瘤、神经胶质瘤病)、大脑(星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、神经胶瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)以及脊髓(神经纤维瘤、脊膜瘤、神经胶瘤、肉瘤)。
[0084]
在一个方面中，本文中所描述的化合物和组合物适用于治疗选自以下的妇科癌症：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、宫颈肿瘤前发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌瘤]、粒层泡膜细胞肿瘤、塞特利氏
‑
雷迪格细胞肿瘤(sertoli
‑
leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)以及输卵管(癌瘤)。
[0085]
在一个方面中，本文中所描述的化合物和组合物适用于治疗选自以下的皮肤癌：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤以及牛皮癣。
[0086]
在一个方面中，本文中所描述的化合物和组合物适用于治疗选自神经母细胞瘤的肾上腺癌。
[0087]
在一个方面中，本文中所描述的化合物和组合物适用于治疗包括但不限于以下的癌症：包括急性白血病和慢性白血病的白血病，如急性淋巴细胞性白血病(acute lymphocytic leukemia；all)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia；aml)、慢性淋巴细胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia；cll)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia；cml)以及毛细胞白血病(hairy cell leukemia)；淋巴瘤，如皮肤t细胞淋巴瘤(cutaneous t
‑
cell lymphoma；ctcl)、非皮肤性外周t细胞淋巴瘤、与人类t细胞淋巴病毒(human t
‑
cell lymphotrophic virus；htlv)相关的淋巴瘤，如成人型t细胞白血病/淋巴瘤(adult t
‑
cell leukemia/lymphoma；atll)、霍奇金氏病(hodgkin's disease)和非霍奇金氏淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(diffuse large b
‑
cell lymphoma；dlbcl)；伯基特氏淋巴瘤(burkitt's lymphoma)；间皮瘤、原发性中枢神经系统(central nervous system；cns)淋巴瘤；多发性骨髓瘤；儿童实体肿瘤，如脑瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、威姆氏肿瘤、骨瘤以及软组织肉瘤；成人的常见实体肿瘤，如头颈癌(例如，口部、喉部以及食道)、生殖泌尿癌症(例如，前列腺、膀胱、肾、子宫、卵巢、睾丸、
直肠以及结肠)、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤以及其它皮肤癌、胃癌、脑瘤、肝癌以及甲状腺癌。
[0088]
在一个方面中，本文中所描述的化合物和组合物适用于治疗选自以下的病况：阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、额颞叶退化症、弗里德希氏共济失调、创伤后应激障碍、帕金森氏病、帕金森氏病痴呆、物质依赖性的脱瘾(substance dependence recovery)、记忆或认知功能病症或障碍、具有突触病变的神经病症、分辨力学习障碍(disorder of learning distinction)、精神病症、与阿尔茨海默氏病相关的认知功能或障碍、路易体性痴呆(lewy body dementia)、精神分裂症、鲁宾斯坦泰必综合征、雷特氏综合征、脆性x、多发性硬化症、年龄相关的记忆障碍、年龄相关的认知衰退以及与自闭症相关的社交、认知和学习障碍。
[0089]
在一个方面中，本文提供一种治疗患有神经病症、记忆或认知功能病症或障碍、学习消退记忆的障碍、真菌性疾病或感染、炎性疾病、血液疾病、精神病症以及肿瘤性疾病的个体的方法，其包含向个体施用有效量的本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含本文中所描述的化合物的组合物。
[0090]
本文还提供一种治疗患有以下的个体的方法：(a)与阿尔茨海默氏病相关的认知功能病症或障碍、后部皮质萎缩、常压性脑积水、亨廷顿氏病、癫痫诱导的记忆丧失、精神分裂症、鲁宾斯坦泰必综合征、雷特氏综合征、抑郁症、脆性x、路易体性痴呆、血管性痴呆、血管性认知障碍(vascular cognitive impairment；vci)、宾斯万格氏病(binswanger's disease)、额颞叶退化症(ftld)、adhd、阅读障碍、严重抑郁症、躁郁症以及与自闭症相关的社交、认知和学习、创伤性脑损伤(traumatic brain injury；tbi)、慢性创伤性脑病(chronic traumatic encephalopathy；cte)、多发性硬化症(multiple sclerosis；ms)、注意缺陷障碍、焦虑症、条件性恐惧反应、恐慌症、强迫症、创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder；ptsd)、恐惧症、社交焦虑症、物质依赖性的脱瘾、年龄相关的记忆障碍(age associated memory impairment；aami)、年龄相关的认知衰退(age related cognitive decline；arcd)、共济失调、帕金森氏病或帕金森氏病痴呆；或(b)选自以下的血液疾病：急性骨髓性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合征以及镰状细胞性贫血；或(c)肿瘤性疾病；或(d)学习消退记忆的障碍，其选自消退恐惧和创伤后应激障碍；或(e)听觉损失或听觉障碍；或(f)纤维化疾病，如肺纤维化、肾纤维化、心脏纤维化以及硬皮病；或(g)患有癌症的患者的骨痛；或(h)神经痛；所述方法包含向个体施用有效量的本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含本文中所描述的化合物的组合物。
[0091]
还提供一种治疗患有阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、额颞叶型痴呆、弗里德希氏共济失调、创伤后应激障碍(ptsd)、帕金森氏病或物质依赖性的脱瘾的个体的方法，所述方法包含向个体施用有效量的本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含本文中所描述的化合物的组合物。
[0092]
还提供一种本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐或所提供的组合物，其用于治疗所公开的病况中的一种或多种。
[0093]
还提供一种本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐或所提供的组合物，其用于制造用于治疗所公开的病况中的一种或多种的药剂。
[0094]
个体还可选择为在用本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐或所提供的
组合物进行治疗之前患有所描述病况中的一种或多种。
[0095]
本发明还提供药学上可接受的组合物，其包含本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载剂。这些组合物可用于治疗上文所描述的病况中的一种或多种。
[0096]
本文中所描述的组合物可口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经过植入式贮器施用。如本文中所使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内以及颅内注射或输注技术。化合物的液体剂型、可注射制剂、固态分散体形式以及用于局部或经皮施用的剂型包括于本文中。
[0097]
还应理解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案将视多种因素而定，包括年龄、体重、一般健康、性别、膳食、施用时间、排泄率、药物组合、治疗医师的判断，以及所治疗的特定疾病的严重程度。所提供化合物在组合物中的量将还视组合物中的特定化合物而定。
[0098]
实例
[0099]
如下文实例中所描绘，在某些示范性实施例中，根据以下通用程序来制备化合物。应了解，尽管通用方法描绘本发明的某些化合物的合成，但以下通用方法和所属领域的一般技术人员已知的其它方法可应用于如本文中所描述的所有化合物和这些化合物中的每一个的子类和种类。
[0100]
通用信息
[0101]
通过uv光(254和365nm)观察斑点。使用硅胶(200
‑
300目)实行通过柱和快速色谱进行的纯化。溶剂系统报告为溶剂的比率。
[0102]
在bruker 400(400mhz)光谱仪上记录nmr光谱。1h化学位移以ppm形式报告于δ值中，其中四甲基硅烷(tms，＝0.00ppm)作为内标。参见例如表1中所提供的数据。
[0103]
在agilent 1200系列6110或6120质谱仪上用esi(+)电离模式获得lcms光谱。参见例如表1中所提供的数据。
[0104]
实例1
[0105][0106]
1949
‑
a的合成.在n2气氛下，用pd(pph3)4(1.10g，0.95mmol)处理6
‑
氯
‑3‑
硝基吡啶
‑2‑
胺(4.58g，26.4mmol)、2,4
‑
二氟苯基二羟硼酸(5.00g，31.7mmol)以及cs2co3(25.73g，79.2mmol)于二恶烷/h2o(100ml/10ml)中的混合物。将混合物在100℃下搅拌2h且接着在真空中浓缩。将残余物用etoac(200ml)溶解且所得溶液用盐水(100ml
×
3)洗涤。有机层经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝7:1～5:1)纯化，以得到呈黄色固体状的1949
‑
a(4.0g，61％)。ms 252.1[m+h]
+
。
[0107]
1949
‑
b的合成.在0℃下，滴加氯甲酸苯酯(7.50g，47.81mmol)处理1949
‑
a(4.0g，15.94mmol)于吡啶(60ml)中的搅拌溶液。在完成添加之后，将混合物在50℃下搅拌4h。混合物接着在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱(pe:dcm＝3:2～1:1)纯化，以得到呈黄色固体状的1949
‑
b(7.1g，91％)。ms 492.1[m+h]
+
。
[0108]
1956
‑
a的合成.向锌粉(896mg，13.8mmol)于无水dma(3ml)中的混合物中添加tmscl和1,2
‑
二溴乙烷(0.24ml，v/v＝7/5)，且在n2气氛下将混合物在室温下搅拌20min。将3
‑
(碘甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(3.15g，10.6mmol)于无水dma(4ml)中的溶液接着添加到以上混合物，且在n2气氛下将所得混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物作为1956
‑
a直接用于下一步骤中。1956
‑
a的浓度在dma中为约1.0mol/l。
[0109]
1956
‑
b的合成.在n2气氛下，用1956
‑
a(2.0ml)处理2
‑
溴嘧啶(265mg，1.67mmol)、cui(32mg，0.17mmol)以及pd(pph3)4(96mg，0.084mmol)于无水dma(6ml)中的混合物。在n2气氛下，将所得混合物在60℃下搅拌48h。混合物接着用水(30ml)稀释且用etoac(20ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:pe＝1:1)纯化，以得到呈黄色固体状的1956
‑
b(160mg，38％)。ms 250.2[m+h]
+
。
[0110]
1956
‑
c的合成.向1956
‑
b(160mg，0.64mmol)于dcm(6ml)中的溶液中逐滴添加tfa
(2ml)。接着将溶液在室温下搅拌1h。溶液在真空中浓缩以得到呈粗产物的1956
‑
c，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms 150.2[m+h]
+
。
[0111]
1956
‑
d的合成.将1956
‑
c(0.64mmol，来自上一步骤的粗产物)和1949
‑
b(177mg，0.36mmol)于dmso(6ml)中的混合物在室温下搅拌10min，接着将na2co3(377mg，3.55mmol)添加到以上混合物中且在室温下继续搅拌2h。混合物接着用水(30ml)稀释且用etoac(10ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(10ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(dcm:etoac＝1:1)纯化，以得到呈黄色固体状的1956
‑
d(70mg，46％)。ms 427.2[m+h]
+
。
[0112]
化合物1的合成.在h2气氛下，将1956
‑
d(70mg，0.16mmol)和pd/c(70mg)于meoh/etoac(2ml/2ml)中的混合物在室温下搅拌50min。由通过硅藻土过滤来去除pd/cpd/c，滤液在真空中浓缩且残余物通过制备型
‑
tlc(dcm:meoh＝30:1)纯化，以得到呈棕色固体状的1(40mg，63％)。ms 397.2[m+h]
+
。
[0113]
以类似方式使用合成1所使用的试剂的经适当取代的二羟硼酸和芳基溴化物变体来合成化合物2
‑
27、48、49以及50。
[0114]
化合物2. 15mg，36％，黄色固体。
[0115]
化合物3. 100mg，57％，白色固体。
[0116]
化合物4. 20mg，21％，黄色固体。
[0117]
化合物5. 20mg，42％，灰白色固体。
[0118]
化合物6. 50mg，72％，灰白色固体。
[0119]
化合物7. 35mg，63％，淡黄色固体。
[0120]
化合物8. 35mg，42％，灰色固体。
[0121]
化合物9. 15mg，40％，橙色固体。
[0122]
化合物10. 118mg，70％，淡黄色固体。
[0123]
化合物11. 90mg，48％，黄色固体。
[0124]
化合物12. 40mg，29％，淡黄色固体。
[0125]
化合物13. 30mg，40％，黄色固体。
[0126]
化合物14. 120mg，80％，黄色固体。
[0127]
化合物15. 120mg，54％，肉色固体。
[0128]
化合物16. 5mg，27％，白色固体。
[0129]
化合物17. 90mg，53％，白色固体。
[0130]
化合物18. 85mg，53％，白色固体。
[0131]
化合物19. 80mg，43％，白色固体。
[0132]
化合物20. 10mg，36％，橙色固体。
[0133]
化合物21. 60mg，58％，淡黄色固体。
[0134]
化合物22. 90mg，54％，黄色固体。
[0135]
化合物23. 100mg，43％，黄色固体。
[0136]
化合物24. 28mg，32％，淡黄色固体。
[0137]
化合物25. 55mg，59％，白色固体。
[0138]
化合物26. 20mg，43％，灰白色固体。
[0139]
化合物27. 25mg，58％，淡黄色固体。
[0140]
化合物48. 15mg，36％，黄色固体。
[0141]
化合物49. 100mg，57％，白色固体。
[0142]
化合物50. 53mg，44％，灰白色固体。
[0143]
实例2
[0144][0145]
1991
‑
a的合成.将3
‑
碘氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(600mg，2.12mmol)、吡啶
‑3‑
醇(168mg，1.77mmol)以及cs2co3(865mg，2.66mol)于dmf(10ml)中的混合物在100℃下搅拌3h。混合物用水(30ml)稀释且用etoac(10ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(10ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(dcm:etoac＝10:1～1:1)纯化，以得到呈白色固体状的1991
‑
a(300mg，68％)。ms 195.3[m
‑
56+h]
+
。
[0146]
1991
‑
b的合成.向1991
‑
a(300mg，1.20mmol)于dcm(6ml)中的溶液中逐滴添加tfa(2ml)。接着将溶液在室温下搅拌1h。将溶液在真空中浓缩以得到呈粗产物的1991
‑
b，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms 151.3[m+h]
+
。
[0147]
1991
‑
c的合成.将1991
‑
b(1.20mmol，来自上一步骤的粗产物)和1949
‑
b(329mg，0.67mmol)于dmso(10ml)中的混合物在室温下搅拌10min，接着将na2co3(707mg，6.67mmol)添加到以上混合物中且在室温下继续搅拌2h。混合物接着用水(30ml)稀释且用etoac(20ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(dcm:meoh＝30:1)纯化，以得到呈黄色固体状的1991
‑
c(160mg，56％)。ms 428.1[m+h]
+
。
[0148]
化合物28的合成.在h2气氛下，将1991
‑
d(160mg，0.37mmol)和pd/c(160mg)于meoh/etoac(5ml/5ml)中的混合物在室温下搅拌50min。由通过硅藻土过滤来去除pd/c，滤液在真空中浓缩且残余物通过制备型
‑
tlc(dcm:meoh＝20:1)纯化，以得到呈淡黄色固体状的28(80mg，54％)。ms 199.6[m/2+h]
+
,398.1[m+h]
+
,420.1[m+23]
+
。
[0149]
以类似方式使用合成28所使用的试剂的经适当取代的醇变体来合成化合物29。
[0150]
化合物29. 40mg，21％，白色固体。
[0151]
实例3
[0152][0153]
2056
‑
a的合成.将3
‑
(碘甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(419mg，1.41mmol)、吡唑(80mg，1.18mmol)以及cs2co3(769mg，2.36mol)于乙腈(10ml)中的混合物在80℃下搅拌3h。混合物用水(30ml)稀释且用etoac(10ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(10ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1～1:1)纯化，以得到呈白色固体状的2056
‑
a(190mg，68％)。ms 238.3[m+h]
+
。
[0154]
2056
‑
b的合成.向2056
‑
a(190mg，0.80mmol)于dcm(6ml)中的溶液中逐滴添加tfa(2ml)。接着将溶液在室温下搅拌1h。溶液在真空中浓缩以得到直接用于下一步骤中的呈粗产物的2056
‑
b。ms 138.3[m+h]
+
。
[0155]
2056
‑
c的合成.将2056
‑
b(0.80mmol，来自上一步骤的粗产物)和1949
‑
b(218mg，0.44mmol)于dmso(6ml)中的混合物在室温下搅拌10min，接着将na2co3(471mg，4.44mmol)添加到以上混合物中且在室温下搅拌2h。混合物用水(20ml)稀释且用etoac(10ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(10ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(dcm:meoh＝40:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2056
‑
c(120mg，66％)。ms 428.1[m+h]
+
。
[0156]
化合物30的合成.在h2气氛下，将2056
‑
c(120mg，0.29mmol)和pd/c(120mg)于meoh/etoac(5ml/5ml)中的混合物在室温下搅拌50min。由通过硅藻土过滤来去除pd/c。滤液在真空中浓缩且残余物通过制备型
‑
tlc(dcm:meoh＝20:1)纯化，以得到呈白色固体状的30(68mg，61％)。ms 385.2[m+h]
+
。
[0157]
以类似方式使用咪唑来合成化合物31。
[0158]
化合物31. 85mg，83％，白色固体。
[0159]
实例4
[0160][0161]
2059
‑
a的合成.将4
‑
(溴甲基)嘧啶氢溴化物(450mg，1.77mmol)于p(oet)3(10ml)中的溶液在160℃下搅拌4h。混合物接着在真空中浓缩且残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1与etoac)纯化，以得到呈黄色固体状的2059
‑
a(220mg，54％)。ms 231.2[m+h]
+
。
[0162]
2059
‑
b的合成.在室温下，向2059
‑
a(220mg，0.96mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加3
‑
氧代氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(213mg，1.3mmol)和tbuona(240mg，2.5mmol)。将所得溶液在室温下搅拌3h，接着混合物用水(20ml)稀释且用etoac(30ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(30ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1与etoac)纯化，以得到呈淡黄色固体状的2059
‑
b(100mg，42％)。ms 248.2[m+h]
+
。
[0163]
2059
‑
c的合成.在h2气氛下，将2059
‑
b(100mg，0.41mmol)和pd/c(100mg)于etoac(6ml)中的混合物在室温下搅拌1h。接着由通过硅藻土过滤来去除pd/c，浓缩滤液且残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:pe＝10:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2059
‑
c(90mg，89％)。ms 250.2[m+h]
+
。
[0164]
2059
‑
d的合成.向2059
‑
c(90mg，0.36mmol)于dcm(6ml)中的溶液中逐滴添加tfa(2ml)。将所得溶液在室温下搅拌1h，随即在真空中去除溶剂，以得到呈粗产物的2059
‑
d，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
[0165]
2059
‑
e的合成.将1949
‑
b(98mg，0.2mmol)和2059
‑
d(0.36mmol，来自上一步骤的粗产物)于dmso(5ml)中的混合物用na2co3(382mg，3.6mmol)处理且将反应混合物在室温下搅拌2h。混合物接着用水(20ml)稀释且用etoac(20ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:pe＝5:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2059
‑
e(80.0mg，94％)。ms 427.2[m+h]
+
。
[0166]
化合物32的合成.在h2气氛下，将2059
‑
e(80.0mg，0.188mmol)和pd/c(80.0mg)于meoh(6ml)中的混合物在室温下搅拌1h。接着由通过硅藻土过滤来去除pd/c，浓缩滤液且残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:meoh＝5:1)纯化，以得到呈白色固体状的32(41mg，50％)。ms 397.2[m+h]
+
。
[0167]
实例5
[0168][0169]
2072
‑
a的合成.在
‑
78℃下，在n2气氛下向2
‑
溴嘧啶(1.0g，6.29mmol)于dcm(20ml)中的溶液中逐滴添加nbuli(3.0ml，7.55mmol)，且将反应混合物在
‑
78℃下搅拌1h。在
‑
78℃下，将含3
‑
甲酰基氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.4g，7.55mmol)的dcm(10ml)接着逐滴添加到以上混合物中。接着使所得混合物升温到室温且在室温下搅拌3h。混合物接着用nh4cl饱和水溶液(40ml)稀释且用dcm(20ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1与etoac)纯化，以得到呈淡黄色固体状的2072
‑
a(300mg，18％)。ms 266.2[m+h]
+
。
[0170]
2072
‑
b的合成.将2072
‑
a(300mg，1.13mmol)和mno2(3.0g)于dcm(20ml)中的混合物在室温下搅拌4h。接着由通过硅藻土过滤来去除mno2。浓缩滤液且残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:pe＝10:1)纯化，以得到呈淡黄色固体状的2072
‑
b(150mg，50％)。ms 264.2[m+h]
+
。
[0171]
2072
‑
c的合成.在
‑
78℃下，滴加dast(0.3ml)处理2072
‑
b(150mg，0.57mmol)于dcm(10ml)中的溶液，且使反应混合物升温，且接着在室温下搅拌16h。接着溶剂在减压下去除且残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:pe＝10:1)纯化，以得到呈棕色固体状的2072
‑
c(60mg，37％)。ms 286.2[m+h]
+
。
[0172]
2072
‑
d的合成.向2072
‑
c(60mg，0.21mmol)于dcm(3ml)中的溶液中逐滴添加tfa(1ml)。将所得溶液在室温下搅拌1h，随即在真空中去除溶剂，以得到呈粗产物的2072
‑
d，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
[0173]
2072
‑
e的合成.用cs2co3(285mg，0.88mmol)处理1949
‑
b(86mg，0.18mmol)和2072
‑
d(0.21mmol，来自上一步骤的粗产物)于乙腈(10ml)中的混合物，且将反应混合物在室温下搅拌2h。混合物接着用水(20ml)稀释且用etoac(20ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:pe＝5:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2072
‑
e(60mg，74％)。ms 463.2[m+h]
+
。
[0174]
化合物33的合成.在h2气氛下，将2072
‑
e(60mg，0.13mmol)和pd/c(60mg)于meoh(5ml)中的混合物在室温下搅拌1h。接着由通过硅藻土过滤来去除pd/c，浓缩滤液且残余物
通过制备型
‑
tlc(etoac:meoh＝15:1)纯化，以得到呈淡黄色固体状的33(30mg，53％)。ms 433.2[m+h]
+
。
[0175]
以类似方式使用合成33所使用的试剂的经适当取代的二羟硼酸和溴变体来合成化合物34、35、36、37以及38。
[0176]
化合物34. 38mg，56％，灰白色固体。
[0177]
化合物35. 15mg，26％，白色固体。
[0178]
化合物36. 17mg，37％，淡黄色固体。
[0179]
化合物37. 38mg，59％，白色固体。
[0180]
化合物38. 34mg，52％，淡黄色固体。
[0181]
实例6
[0182][0183]
2074
‑
a的合成.在0℃下，向(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)甲醇(1.0g，8.92mmol)于dcm(10ml)中的溶液中逐滴添加socl2(2.66g，22.3mmol)。接着使反应混合物升温到室温且在室温下搅拌2h。将混合物接着在真空中浓缩，以得到呈白色固体状的2074
‑
a(1.0g，67％)。ms 131.2[m+h]
+
,ms 133.2[m+h]
+
。
[0184]
2074
‑
a的合成.将2074
‑
a(1.0g，6.0mmol)于p(oet)3(10ml)中的溶液在145℃下搅拌16h。混合物接着在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱(etoac与etoac:meoh＝10:1)纯化，以得到呈无色油状的2074
‑
b(550mg，40％)。ms 233.2[m+h]
+
。
[0185]
2074
‑
c的合成.在
‑
78℃下，滴加lda的溶液(2.6ml，5.2mmol，2m于thf中)处理2074
‑
b(400mg，1.72mmol)于thf(10ml)中的溶液，且将反应混合物搅拌1h。在
‑
78℃下，接着将3
‑
氧代氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(441mg，2.58mmol)于thf(5ml)中的溶液逐滴添加到反应混合物，且使反应物接着升温到室温并搅拌2h。最后，在室温下添加tbuona(330mg，3.44mmol)且再继续搅拌4h。混合物接着用nh4cl饱和水溶液(40ml)稀释且用etoac(30ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(30ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(etoac)纯化，以得到呈白色固体状的2074
‑
c(90mg，21％)。ms 250.2[m+h]
+
。
[0186]
2074
‑
d的合成.在h2气氛下，将2074
‑
c(90mg，0.36mmol)和pd/c(90mg)于etoac(3ml)中的混合物在室温下搅拌1h。接着由通过硅藻土过滤来去除pd/c，浓缩滤液且残余物通过制备型
‑
tlc(etoac)纯化，以得到呈黄色固体状的2074
‑
d(65mg，72％)。ms 252.2[m+h]
+
。
[0187]
2074
‑
e的合成.向2074
‑
d(65mg，0.26mmol)于dcm(3ml)中的溶液中逐滴添加tfa(1ml)。接着将所得溶液在室温下搅拌1h，随即在真空中去除溶剂，以得到呈粗产物的2074
‑
e，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
[0188]
2074
‑
f的合成.用na2co3(153mg，1.44mmol)处理1949
‑
b(71mg，0.14mmol)和2059
‑
d(0.26mmol，来自上一步骤的粗产物)于dmso(5ml)中的混合物且将反应混合物在室温下搅拌2h。混合物接着用水(10ml)稀释且用etoac(10ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(10ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:meoh＝50:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2074
‑
f(50mg，83％)。ms 429.2[m+h]
+
。
[0189]
化合物39的合成.在h2气氛下，将2074
‑
f(50mg，0.12mmol)和pd/c(50mg)于meoh(3ml)中的混合物在室温下搅拌1h。接着由通过硅藻土过滤来去除pd/c，浓缩滤液且残余物通过制备型
‑
tlc(dcm:meoh＝30:1)纯化，以得到呈白色固体状的39(30mg，63％)。ms 399.2[m+h]
+
。
[0190]
实例7
[0191][0192]
2075
‑
a的合成.在
‑
78℃下，滴加dast(0.6ml)处理2072
‑
a(240mg，0.91mmol)于dcm(10ml)中的溶液，且接着使反应混合物升温到室温并在室温下搅拌16h。溶剂在减压下去除且残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:pe＝10:1)纯化，以得到呈棕色固体状的2075
‑
a(50mg，20％)。ms 268.2[m+h]
+
。
[0193]
2075
‑
b的合成.向2075
‑
a(50mg，0.19mmol)于dcm(3ml)中的溶液中逐滴添加tfa(1ml)。将所得反应混合物在室温下搅拌1h，随即在真空中去除溶剂，以得到呈粗产物的2075
‑
b，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
[0194]
2075
‑
c的合成.用cs2co3(247mg，0.76mmol)处理1949
‑
b(78mg，0.16mmol)和2075
‑
b(0.19mmol，来自上一步骤的粗产物)于乙腈(10ml)中的混合物，且将反应混合物在室温下搅拌2h。混合物接着用水(20ml)稀释且用etoac(20ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:pe
＝5:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2075
‑
c(50mg，70％)。ms 445.0[m+h]
+
。
[0195]
化合物40的合成.在h2气氛下，将2075
‑
c(50mg，0.11mmol)和pd/c(50mg)于meoh(4ml)中的混合物在室温下搅拌1h。接着由通过硅藻土过滤来去除pd/c，滤液在真空中浓缩且残余物通过制备型
‑
tlc(ea:meoh＝15:1)纯化，以得到呈白色固体状的40(17.0mg，37％)。ms 415.2[m+h]
+
。
[0196]
以类似方式使用合成40所使用的试剂的经适当取代的溴变体来合成化合物41。
[0197]
化合物41. 20mg，31％，淡黄色固体。
[0198]
实例8
[0199][0200]
2078
‑
a的合成.在
‑
78℃下，滴加ch3mgbr(1.3ml，3.80mmol，于thf中的溶液)处理2072
‑
b(500mg，1.9mmol)于thf(10ml)中的溶液。接着使反应混合物升温到室温且在室温下搅拌4h。混合物接着用nh4cl饱和水溶液(20ml)稀释且用etoac(20ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1～5:1)纯化，以得到呈棕色油状的2078
‑
a(300mg，56％)。ms 280.2[m+h]
+
。
[0201]
2078
‑
b的合成.将2078
‑
a(300mg，1.1mmol)于dcm(6ml)中的溶液冷却到0℃且用吡啶(170mg，2.15mmol)处理，随后逐滴添加socl2(128mg，1.07mmol)。接着使反应混合物升温到室温且在室温下搅拌12h。混合物接着用水(20ml)稀释且用etoac(20ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1～5:1)纯化，以得到呈棕色油状的2078
‑
b(80mg，27％)。ms 262.2[m+h]
+
。
[0202]
2078
‑
c的合成.在h2气氛下，将2078
‑
b(80mg，0.31mmol)和pd/c(40mg)于ea(6ml)中的混合物在室温下搅拌1h。接着由通过硅藻土过滤来去除pd/c，浓缩滤液且残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:pe＝10:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2078
‑
c(60mg，74％)。ms 264.2[m+h]
+
。
[0203]
2078
‑
d的合成.向2078
‑
c(60mg，0.23mmol)于dcm(3ml)中的溶液中逐滴添加tfa
(1ml)。所得反应混合物在室温下搅拌1h，随即在真空中去除溶剂，以得到呈粗产物的2078
‑
d，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
[0204]
2078
‑
e的合成.用cs2co3(247mg，0.76mmol)处理1949
‑
b(93mg，0.19mmol)和2078
‑
d(0.23mmol，来自上一步骤的粗产物)于乙腈(10ml)中的混合物，且将反应混合物在室温下搅拌2h。混合物接着用水(20ml)稀释且用etoac(20ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:pe＝5:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2078
‑
e(40mg，48％)。ms 441.2[m+h]
+
。
[0205]
化合物42的合成.在h2气氛下，将2078
‑
e(40mg，0.09mmol)和pd/c(40mg)于meoh(5ml)中的混合物在室温下搅拌1h。接着由通过硅藻土过滤来去除pd/c，浓缩滤液且残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:meoh＝15:1)纯化，以得到呈黄色固体状的42(8.0mg，22％)。ms 411.2[m+h]
+
。
[0206]
实例9
[0207][0208]
2087
‑
a的合成.在0℃下，向2
‑
(1
‑
(叔丁氧基羰基)氮杂环丁
‑3‑
基)乙酸(5.0g，23.3mmol)于thf(25ml)中的溶液中逐滴添加bh3.thf(70ml，70.0mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌1h，随即溶液用水(30ml)淬灭且将溶液在室温下搅拌1h。thf在真空中去除，接着其余水性残余物用etoac(20ml
×
3)萃取，且经合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤。有机层经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝5:1～1:1)纯化，以得到呈无色油状的2087
‑
a(4.0g，85％)。ms 146.2[m
‑
56+h]
+
。
[0209]
2087
‑
b的合成.在n2气氛下在
‑
78℃下，滴加(cocl)2(1.27g，10.0mmol)处理dmso(1.17g，15.0mmol)于dcm(10ml)中的溶液。将反应混合物在
‑
78℃下搅拌1h，随即逐滴添加2087
‑
a(1.0g，5.0mmol)于dcm(5ml)中的溶液，且在
‑
78℃下将反应混合物继续搅拌30min。最后，在
‑
78℃下将tea(657mg，6.5mmol)逐滴添加到反应混合物，且接着使混合物升温到室温并搅拌额外30min。混合物接着用dcm(20ml)稀释且接着用水(10ml
×
3)和nahco3饱和水
溶液(10ml
×
3)洗涤。有机层经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩，以得到呈黄色固体状的2087
‑
b(900mg，83％)。ms 144.2[m
‑
56+h]
+
。
[0210]
2087
‑
c的合成.在n2气氛下在
‑
78℃下，滴加n
‑
buli(2.2ml，5.4mmol)处理2
‑
溴吡啶(710mg，4.5mmol)于thf(10ml)中的溶液。所得反应混合物在
‑
78℃下搅拌1h，接着逐滴添加2087
‑
b(900mg，4.5mmol)于thf(5ml)中的溶液。使反应混合物升温到室温且将其在室温下搅拌2h。混合物接着用nh4cl饱和水溶液(30ml)淬灭且用etoac(10ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(10ml
×
3)洗涤，接着经无水na2so4干燥且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1～1:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2087
‑
c(310mg，25％)。ms 279.2[m+h]
+
。
[0211]
2087
‑
d的合成.在0℃下，向2087
‑
c(310mg，1.1mmol)于dcm(10ml)中的混合物中逐滴添加mscl(192mg，1.6mmol)，且接着使反应混合物升温到室温并搅拌1h。混合物在真空中浓缩，且用hoac(8ml)和锌粉(429mg，6.6mmol)处理残余物。将所得混合物在40℃下搅拌3h，随即在真空中去除溶剂。残余物用etoac(30ml)溶解，用盐水(10ml
×
3)洗涤，且有机层经无水na2so4干燥并且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1～3:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2087
‑
d(200mg，69％)。ms 263.2[m+h]
+
。
[0212]
2087
‑
e的合成.向2087
‑
d(100mg，0.38mmol)于dcm(3ml)中的溶液中逐滴添加tfa(1ml)。将所得反应混合物在室温下搅拌1h，随即溶液在真空中浓缩，以得到呈粗产物的2087
‑
e，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms 163.2[m+h]
+
。
[0213]
2087
‑
f的合成.将2087
‑
e(0.38mmol，来自上一步骤的粗产物)和1949
‑
b(104mg，0.21mmol)于dmso(4ml)中的混合物在室温下搅拌10min，接着用na2co3(224mg，2.11mmol)处理且在室温下搅拌2h。混合物接着用水(10ml)稀释且用etoac(10ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(10ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(dcm:etoac＝1:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2087
‑
f(60mg，65％)。ms 440.2[m+h]
+
。
[0214]
化合物43的合成.在h2气氛下，将2087
‑
f(60mg，0.14mmol)和pd/c(60mg)于meoh/etoac(3ml/3ml)中的混合物在室温下搅拌50min。由通过硅藻土过滤来去除pd/c，滤液在真空中浓缩且残余物通过制备型
‑
tlc(dcm:meoh＝30:1)纯化，以得到呈棕色固体状的43(18mg，31％)。ms 410.2[m+h]
+
。
[0215]
实例10
[0216][0217]
2087
‑
a的合成.在0℃下，向2
‑
(1
‑
(叔丁氧基羰基)氮杂环丁
‑3‑
基)乙酸(5.0g，23.3mmol)于thf(25ml)中的溶液中逐滴添加bh3.thf(70ml，70.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，随即溶液用水(30ml)淬灭且将混合物在室温下搅拌1h。thf在真空中去除，接着水性残余物用etoac(20ml
×
3)萃取，用盐水(20ml
×
3)洗涤且有机层经无水na2so4干燥并且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝5:1～1:1)纯化，以得到呈无色油状的2087
‑
a(4.0g，85％)。ms 146.2[m
‑
56+h]
+
。
[0218]
2087
‑
b的合成.在n2气氛下在
‑
78℃下滴加(cocl)2(1.27g，10.0mmol)处理dmso(1.17g，15.0mmol)于dcm(10ml)中的溶液。将反应混合物在
‑
78℃下搅拌1h，随即逐滴添加2087
‑
a(1.0g，5.0mmol)于dcm(5ml)中的溶液，且在
‑
78℃下将反应混合物继续搅拌额外30min。最后，在
‑
78℃下将tea(657mg，6.5mmol)逐滴添加到反应混合物，且接着使混合物升温到室温并搅拌额外30min。混合物接着用dcm(20ml)稀释且接着用水(10ml
×
3)和nahco3饱和水溶液(10ml
×
3)洗涤。有机层经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩，以得到呈黄色固体状的2087
‑
b(900mg，83％)。ms 144.2[m
‑
56+h]
+
。
[0219]
2090
‑
a的合成.在n2气氛下在
‑
78℃下滴加n
‑
buli(2.2ml，5.4mmol)处理2
‑
溴吡啶(715mg，4.5mmol)于thf(10ml)中的溶液。将所得反应混合物在
‑
78℃下搅拌1h，随即逐滴添加2087
‑
b(900mg，4.5mmol)于thf(5ml)中的溶液。接着使反应混合物升温到室温且在室温下搅拌2h。混合物接着用nh4cl饱和水溶液(30ml)淬灭，用etoac(10ml
×
3)萃取且经合并的有机层用盐水(10ml
×
3)洗涤。有机层接着经无水na2so4干燥且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1～1:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2090
‑
a(320g，25％)。ms 280.2[m+h]
+
。
[0220]
2090
‑
b的合成.将2090
‑
a(320mg，1.1mmol)和吡啶(521mg，6.6mmol)于dcm(10ml)中的溶液冷却到0℃且滴加socl2(196mg，1.7mmol)处理，且接着使反应混合物升温到室温并搅拌4h。反应混合物接着用etoac(30ml)稀释，且用盐水(10ml
×
3)洗涤。有机层经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1～3:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2090
‑
b(160mg，69％)。ms 298.2[m+h]
+
。
[0221]
2090
‑
c的合成.用锌粉(60mg，1.1mmol)和nh4cl(58mg，1.1mmol)处理2090
‑
b(160mg，0.54mmol)于meoh(6ml)中的溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌16h，随即反应物用etoac(30ml)稀释且用盐水(10ml
×
3)洗涤。有机层经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1～2:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2090
‑
c(70mg，49％)。ms 264.2[m+h]
+
。
[0222]
2090
‑
d的合成.向2090
‑
c(70mg，0.27mmol)于dcm(3ml)中的溶液中逐滴添加tfa(1ml)，且将反应混合物在室温下搅拌1h。使反应物接着在真空中浓缩，以得到呈粗产物的2090
‑
d，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms 164.2[m+h]
+
。
[0223]
2090
‑
e的合成.将2090
‑
d(0.27mmol，来自上一步骤的粗产物)和1949
‑
b(74mg，0.15mmol)于dmso(6ml)中的混合物在室温下搅拌10min，接着用na2co3(159mg，1.50mmol)处理且将反应混合物在室温下搅拌2h。混合物接着用水(10ml)稀释且用etoac(10ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(10ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(pe:etoac＝1:4)纯化，以得到呈黄色固体状的2090
‑
e(40mg，61％)。ms 441.2[m+h]
+
。
[0224]
化合物44的合成.在h2气氛下，将2090
‑
e(40mg，0.09mmol)和pd/c(40mg)于meoh(4ml)中的混合物在室温下搅拌30min。由通过硅藻土过滤来去除pd/c，滤液在真空中浓缩且残余物通过制备型
‑
tlc(dcm:meoh＝30:1)纯化，以得到呈棕色固体状的44(5mg，14％)。ms 411.2[m+h]
+
。
[0225]
实例11
[0226][0227]
1960
‑
1的合成.向锌粉(230mg，3.54mmol)于无水dma(0.8ml)中的混合物中添加tmscl和1,2
‑
二溴乙烷(0.06ml，v/v＝7/5)，且在n2气氛下将反应混合物在室温下搅拌20min。接着添加3
‑
(碘甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(800mg，2.70mmol)于无水dma(1ml)中的溶液，且在n2气氛下将所得混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物作为1960
‑
1直接用于下一步骤中。1960
‑
1的浓度在dma中为约1.0mol/l。
[0228]
2124
‑
1的合成.在n2气氛下，用1960
‑
1(2.0ml)处理2
‑
溴
‑5‑
甲基
‑
1,3,4
‑
噻二唑(297mg，1.67mmol)、cui(32mg，0.17mmol)以及pd(pph3)4(96mg，0.084mmol)于无水dma(6ml)中的混合物。在n2气氛下，将所得反应混合物在60℃下搅拌48h。混合物接着用水(30ml)稀释且用etoac(20ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:pe＝1:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2124
‑
1(120mg，27％)。ms 270.3[m+h]
+
,214.2[m
‑
55]
+
。
[0229]
2124
‑
2的合成.向2124
‑
1(120mg，0.45mmol)于dcm(10ml)中的溶液中逐滴添加tfa(3ml)。将反应混合物在室温下搅拌1h，随即其在真空中浓缩，以得到呈粗产物的2124
‑
2，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms 170.3[m+h]
+
。
[0230]
2124
‑
3的合成.将2124
‑
2(0.45mmol，来自上一步骤的粗产物)和na2co3(477mg，4.5mmol)于dmso(10ml)中的混合物在室温下搅拌10min，接着添加1949
‑
b(123mg，0.25mmol)且将反应混合物在室温下搅拌2h。混合物接着用水(30ml)稀释且用etoac(20ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(etoac)纯化，以得到呈黄色固体状的2124
‑
3(30mg，15％)。ms 447.0[m+h]
+
。
[0231]
化合物45的合成.在h2气氛下，将2124
‑
3(30mg，0.067mmol)和pd/c(30mg)于meoh/etoac(5ml/5ml)中的混合物在室温下搅拌1h。由通过硅藻土过滤来去除pd/c，滤液在真空中浓缩且残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:meoh＝14:1)纯化，以得到呈灰白色固体状的45(14mg，54％)。ms 417.0[m+h]
+
。
[0232]
以类似方式使用合成45所使用的试剂的经适当取代的芳基溴化物变体来合成化合物46。
[0233]
化合物46. 7mg，53％，灰白色固体。
[0234]
实例12
[0235][0236]
2065
‑
a的合成.在n2下，将2
‑
(氯甲基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
咪唑氢氯化物(2.0g，12.0mmol)和p(oet)3(20ml)于二恶烷(20ml)中的溶液在120℃下搅拌4h。混合物接着在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱(etoac:pe＝1:1与etoac:meoh＝6:1)纯化，以得到呈无色油状的2065
‑
a(760mg，27％)。ms 233.2[m+h]
+
。
[0237]
2065
‑
b的合成.将2065
‑
a(200mg，0.86mmol)于thf(5ml)中的溶液冷却到
‑
78℃且接着在n2气氛下逐滴添加lda(2.6ml，2.6mmol)。将溶液在
‑
78℃下搅拌1h，随即逐滴添加3
‑
氧代氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(192mg，1.1mmol)于thf(3ml)中的溶液。接着使反应物升温
到室温且在室温下搅拌16h。混合物接着用nh4cl饱和水溶液(30ml)淬灭且用etoac(10ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(10ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(pe:etoac＝1:3)纯化，以得到呈黄色油状的2065
‑
b(80mg，37％)。ms 250.2[m+h]
+
。
[0238]
2065
‑
c的合成.在h2气氛下，将2065
‑
b(200mg，0.80mmol)和pd/c(200mg)于etoac(10ml)中的混合物在室温下搅拌1h。接着由通过硅藻土过滤来去除pd/c，浓缩滤液且残余物通过制备型
‑
tlc(etoac)纯化，以得到呈黄色固体状的2065
‑
c(120mg，60％)。ms 152.3[m
‑
100+h]
+
。
[0239]
2065
‑
d的合成.向2065
‑
c(120mg，0.48mmol)于dcm(3ml)中的溶液中逐滴添加tfa(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌1h，随即在真空中去除溶剂，以得到呈粗产物的2065
‑
d，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms 152.3[m+h]
+
。
[0240]
2065
‑
e的合成.将1949
‑
b(132mg，0.27mmol)和2065
‑
d(0.48mmol，来自上一步骤的粗产物)于dmso(5ml)中的混合物在室温下搅拌10min，接着用na2co3(286mg，2.7mmol)处理且将反应混合物在室温下搅拌2h。混合物接着用水(10ml)稀释且用etoac(10ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(10ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:meoh＝50:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2065
‑
e(80mg，69％)。ms 429.0[m+h]
+
。
[0241]
化合物47的合成.在h2气氛下，将2065
‑
e(80mg，0.19mmol)和pd/c(80mg)于etoac/meoh(3ml/3ml)中的混合物在室温下搅拌1h。接着由通过硅藻土过滤来去除pd/c，浓缩滤液且残余物通过制备型
‑
tlc(ea:meoh＝15:1)纯化，以得到呈白色固体状的47(40mg，53％)。ms 199.1[m/2+h]
+
,ms 399.0[m+h]
+
。
[0242]
实例13化合物51和52的合成
[0243][0244]
2063
‑
a和2063
‑
a1的合成.将3
‑
(碘甲基)
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(419mg，1.41mmol)、4
‑
甲基
‑
1h
‑
咪唑(97mg，1.18mmol)以及cs2co3(769mg，2.36mol)于乙腈(10ml)中的混合物在80℃下搅拌3h。混合物用水(30ml)稀释且用etoac(10ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(10ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1与1:1)纯化，以得到呈黄色油状的2063
‑
a和2063
‑
a1的混合物(231mg，78％)。ms 239.7[m+h]
+
。
[0245]
2063
‑
b和2063
‑
b1的合成.在0℃下，向2063
‑
a和2063
‑
a1(201mg，0.80mmol)于dcm(6ml)中的溶液中逐滴添加tfa(2ml)。接着将溶液在室温下搅拌1h。将溶液在真空中浓缩，以得到呈粗产物的2063
‑
b和2063
‑
b1的混合物，其直接用于下一步骤中。ms 151.1[m+h]
+
。
[0246]
2063
‑
c和2061
‑
c1的合成.将2063
‑
b和2063
‑
b1(0.80mmol，来自前一步骤的粗产
物)、1949
‑
b(216mg，0.44mmol)于dmso(6ml)中的混合物在室温下搅拌10min，接着将na2co3(471mg，4.44mmol)添加到以上混合物中且在室温下搅拌2h。混合物用水(20ml)稀释且用etoac(10ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(10ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(dcm:meoh＝45:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2063
‑
c和2063
‑
c1的混合物(109mg，58％)。ms 429.1[m+h]
+
。
[0247]
51和52的合成.在h2气氛下，将2063
‑
c和2063
‑
c1(124mg，0.29mmol)、pd/c(124mg)于meoh/etoac(5ml/5ml)中的混合物在室温下搅拌2h。由通过硅藻土垫过滤来去除pd/c。滤液在真空中浓缩且残余物通过制备型
‑
tlc(dcm:meoh＝25:1)纯化，以得到呈白色固体状的51和52的混合物(90mg，78％)。ms 399.1[m+h]
+
。
[0248]
51和52的分离.通过使用sfc(柱：chiralcel oj
‑
3；溶剂：etoh(0.3％dea)；流动速率：2ml/min；rt
51
＝1.138min，rt
52
＝1.920min)分离51和52的混合物(90mg，0.23mmol)，以得到呈白色固体状的51(40mg，44％)(ms 399.1[m+h]
+
)和呈白色固体状的52(25mg，28％)。ms 399.1[m+h]
+
。
[0249]
以与51和52类似的方式通过使用3
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑作为试剂来合成化合物53和54。
[0250]
化合物53. 45mg，46％，黄色固体。
[0251]
化合物54. 24mg，25％，黄色固体。
[0252]
实例14化合物55的合成
[0253][0254]
2105
‑
a的合成.向2
‑
(1
‑
(叔丁氧基羰基)氮杂环丁
‑3‑
基)乙酸(3.23g，15mmol)、hobt(2.43g，18mmol)以及edci(4.32g，22.5mmol)于dcm(40ml)中的溶液中添加dipea(2.58g，30mmol)且在氮气气氛下在室温下搅拌30min。接着将丙
‑2‑
炔
‑1‑
胺(1.650g，30mmol)于dcm(10ml)中的溶液添加到以上混合物中且在室温下搅拌24h。混合物用dcm(200ml)稀释，用0.5n hcl(100ml
×
2)、饱和nahco3(100ml
×
2)以及盐水(100ml
×
2)洗涤。有机层经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1与2:1)纯化，以得到呈有色油状的2105
‑
a(3.1g，82％)。ms 197.0[m
‑
55]
+
。
[0255]
2105
‑
b的合成.向2105
‑
a(2.0g，7.9mmol)于乙腈(20ml)中的溶液中添加三氯化金(200mg，0.66mmol)且在氮气气氛下在45℃下搅拌84h。在真空中浓缩混合物。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1与1:4)纯化，以得到呈无色油状的2105
‑
b(1.1g，55％)。ms 197.0[m
‑
55]
+
。
[0256]
2105
‑
c的合成.在0℃下，向2105
‑
b(300mg，1.2mmol)于dcm(12ml)中的溶液中逐滴添加tfa(4ml)。接着将溶液在室温下搅拌1h。溶液在真空中浓缩，以得到呈粗产物的2105
‑
c。接着将残余物溶解于dmf(6ml)中且用tea(363mg，3.6mmol)处理以得到呈溶液状的2105
‑
c，其直接用于下一步骤中。ms 153.0[m+h
]+
。
[0257]
2105
‑
d的合成.在冰浴下，向1949
‑
a(200mg，0.8mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加nah(60％于矿物油中)(80mg，2.0mmol)且将混合物在冰浴下搅拌30min，接着将cdi(162mg，1.0mmol)添加到以上混合物中并在冰浴下搅拌另外30min。最后，在冰浴下将2105
‑
c溶液添加到以上混合物中且在冰浴下搅拌1h。混合物用水(50ml)淬灭且用etoac(20ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1与1:4)纯化，以得到呈黄色固体状的2105
‑
d(220mg，51％)。ms 430.0[m+h]
+
。
[0258]
55的合成.在h2气氛下，将2105
‑
d(200mg，0.47mmol)和pd/c(200mg)于meoh/etoac(10ml/10ml)中的混合物在室温下搅拌120min。由通过硅藻土垫过滤来去除pd/c。滤液在真空中浓缩且残余物通过制备型
‑
hplc纯化，以得到呈白色固体状的55(95mg，51％)。ms 400.0[m+h]
+
。
[0259]
以与55类似的方式通过分别使用2332
‑
e或2475
‑
e作为试剂而非2147
‑
c来合成化合物62和63。
[0260]
化合物62. 70mg，15％，黄色固体。
[0261]
化合物63. 90mg，44％，白色固体。
[0262]
实例15化合物56的合成
[0263][0264]
2155
‑
a的合成.在
‑
78℃下向2
‑
溴嘧啶(1.0g，6.29mmol)于dcm(20ml)中的溶液中逐滴添加n
‑
buli(3.0ml，7.55mmol)且在氮气气氛下在
‑
78℃下搅拌1h。接着在
‑
78℃下将3
‑
甲酰基氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.4g，7.55mmol)于dcm(10ml)中的溶液逐滴添加到以上混合物中。使所得混合物升温到室温持续3h。混合物用饱和nh4cl(40ml)淬灭，用etoac(20ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1与etoac)纯化，以得到呈淡黄色固体状的2155
‑
a(300mg，18％)。ms 266.2[m+h]
+
。
[0265]
2155
‑
b的合成.向2155
‑
a(300mg，1.13mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加mno2(3.0g)。接着将溶液在室温下搅拌4h。由通过硅藻土垫过滤来去除mno2。浓缩滤液且残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:pe＝10:1)纯化，以得到呈淡黄色固体状的2155
‑
b(150mg，50％)。ms 264.2[m+h]
+
。
[0266]
2155
‑
c的合成.在
‑
78℃下，向2155
‑
b(3.4g，12.9mmol)于thf(40ml)中的溶液中逐滴添加乙基溴化镁(8.6ml，25.8mmol)且接着在氮气气氛下升温到室温持续4h。混合物用饱和nh4cl(50ml)淬灭，用etoac(50ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(50ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1与5:1)纯化，以得到呈棕色油状的2155
‑
c(340mg，9％)。ms 294.2[m+h]
+
。
[0267]
2155
‑
d的合成.将2155
‑
c(340mg，1.2mmol)于dcm(10ml)中的溶液用吡啶(187mg，2.4mmol)处理，冷却到0℃，且接着逐滴添加socl2(143mg，1.2mmol)。接着使反应物升温到室温且搅拌12h。混合物用水(20ml)稀释且用etoac(40ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(40ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1与5:1)纯化，以得到呈棕色油状的2155
‑
d(200mg，60％)。ms 276.2[m+h]
+
。
[0268]
2155
‑
e的合成.在h2气氛下，将2155
‑
d(200mg，0.73mmol)和pd/c(200mg)于etoac(10ml)中的混合物在室温下搅拌1h。接着由通过硅藻土垫过滤来去除pd/c。浓缩滤液且残余物通过制备型
‑
tlc(ea:pe＝10:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2155
‑
e(100mg，49％)。ms 278.2[m+h]
+
。
[0269]
2155
‑
f的合成.将2155
‑
e(200mg，0.36mmol)于dcm(10ml)中的溶液冷却到0℃且逐滴添加tfa(4ml)。使反应物升温到室温且在室温下搅拌1h。将溶剂在真空中去除，以得到呈粗产物的2155
‑
f，其直接用于下一步骤中。
[0270]
2155
‑
g的合成.向1949
‑
b(147mg，0.3mmol)和2078
‑
d(0.36mmol，来自前一步骤的粗产物)于乙腈(10ml)中的混合物中添加cs2co3(391mg，1.2mmol)且接着在室温下搅拌2h。混合物用水(20ml)稀释，用etoac(20ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(ea:pe＝5:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2155
‑
g(70mg，51％)。ms 455.2[m+h]
+
。
[0271]
56的合成.在h2气氛下，将2155
‑
g(70mg，0.15mmol)和雷尼镍(raney
‑
ni)(70mg)于meoh(6ml)中的混合物在室温下搅拌1h。接着由通过硅藻土垫过滤来去除雷尼镍。浓缩滤液且残余物通过制备型
‑
tlc(ea:meoh＝15:1)纯化，以得到呈黄色固体状的56(35mg，55％)。ms 425.2[m+h]
+
。
[0272]
以与56类似的方式通过使用甲基溴化镁和2475
‑
e来合成化合物57。以与56类似的方式通过在制造2
‑
f
‑
苯基核时使用经适当取代的二羟硼酸替代1949
‑
b来合成化合物58。
[0273]
化合物57. 4mg，17％，橙色固体。
[0274]
化合物58. 75mg，67％，肉色固体。
[0275]
实例16化合物59的合成
[0276][0277]
2178
‑
a的合成.向3
‑
羟基氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(300mg，1.73mmol)和2
‑
氯嘧啶(413mg，2.38mmol)于thf(10ml)中的混合物中添加t
‑
buok(401mg，3.57mmol)。将混合物在65℃下搅拌6h且接着在真空中浓缩。残余物用etoac(20ml)溶解且溶液用盐水(10ml
×
3)洗涤。有机层经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1与5:1)纯化，以得到呈黄色油状的2178
‑
a(350mg，53％)。ms 252.2[m+h]
+
。
[0278]
2178
‑
b的合成.将2178
‑
a(350mg，1.40mmol)于dcm(9ml)中冷却到0℃且逐滴添加tfa(3ml)。使反应物升温到室温且在室温下搅拌1h。将溶液接着在真空中浓缩，以得到呈粗产物的2178
‑
b，其直接用于下一步骤中。ms 196.0[m+h]
+
。
[0279]
2178
‑
c的合成.将2178
‑
b(1.40mmol，来自前一步骤的粗产物)和1949
‑
b(326mg，0.66mmol)于乙腈(6ml)中的混合物在室温下搅拌10min，接着添加cs2co3(649mg，1.99mmol)且将反应混合物在室温下搅拌2h。混合物接着用水(30ml)稀释且用etoac(10ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(10ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(pe:etoac＝3:2)纯化，以得到呈黄色油状的2178
‑
c(100mg，35％)。ms 429.0[m+h]
+
。
[0280]
59的合成.在h2气氛下，将2178
‑
c(100mg，0.23mmol)和pd/c(100mg)于meoh/etoac(50ml/50ml)中的混合物在室温下搅拌1h。由通过硅藻土垫过滤来去除pd/c。滤液在真空中浓缩且残余物通过制备型
‑
tlc(etoac)纯化，以得到呈浅黄色固体状的59(75mg，73％)。ms 399.0[m+h]
+
。
[0281]
实例17 60的合成
[0282][0283]
2180
‑
a的合成.在
‑
78℃下，向2155
‑
b(1.1g，4.2mmol)于thf(40ml)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁(2.8ml，8.4mmol)且接着在氮气气氛下升温到室温持续4h。混合物用饱和nh4cl(50ml)淬灭，用etoac(50ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(50ml
×
3)洗涤，经无
水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1与5:1)纯化，以得到呈棕色油状的2180
‑
a(500mg，43％)。ms 280.2[m+h]
+
。
[0284]
2180
‑
b的合成.在氮气气氛下，在
‑
78℃下向2180
‑
a(200mg，0.72mmol)于dcm(10ml)中的溶液中逐滴添加dast(0.4ml)且接着升温到室温持续1h。混合物用饱和nahco3(50ml)淬灭，用dcm(50ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(50ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(pe:etoac＝1:3)纯化，以得到呈棕色固体状的2180
‑
b(80mg，40％)。ms 282.2[m+h]
+
。
[0285]
2180
‑
c的合成.在0℃下，向2180
‑
b(80mg，0.28mmol)于dcm(3ml)中的溶液中逐滴添加tfa(1ml)。使反应混合物升温到室温且在室温下搅拌1h。将溶剂接着在真空中去除，以得到呈粗产物的2180
‑
c，其直接用于下一步骤中。ms 182.2[m+h]
+
。
[0286]
2180
‑
d的合成.向1954
‑
b(92mg，0.18mmol)和2180
‑
c(0.28mmol)于dmso(20ml)中的混合物中添加na2co3(190mg，1.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。混合物接着用水(50ml)稀释且用etoac(50ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(50ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(pe:etoac＝5:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2180
‑
d(40mg，48％)。ms 459.2[m+h]
+
。
[0287]
60的合成.在h2气氛下，将2180
‑
d(40mg，0.09mmol)和pd/c(40mg)于meoh/etoac(3ml/3ml)中的混合物在室温下搅拌1h。由通过硅藻土垫过滤来去除pd/c。浓缩滤液且残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:meoh＝15:1)纯化，以得到呈黄色固体状的60(10mg，26％)。ms 429.2[m+h]
+
。
[0288]
实例18化合物61的合成
[0289][0290]
2334
‑
a的合成.向锌粉(3.87g，59.5mmol)于无水dma(16ml)中的混合物中添加tmscl和1,2
‑
二溴乙烷(0.96ml，v/v＝7/5)且在氮气气氛下将反应混合物在室温下搅拌20min。接着添加3
‑
(碘甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(13.6g，45.8mmol)于无水dma(16ml)中的溶液，且在氮气气氛下将所得混合物在室温下搅拌16h。将混合物作为2334
‑
a直接用于下一步骤中。2334
‑
a的浓度在dma中为约1.0mol/l。
[0291]
2334
‑
b的合成.在氮气气氛下，用2334
‑
a(34.0ml)处理2
‑
溴
‑5‑
氟嘧啶(6.0g，33.9mmol)、cui(646mg，3.4mmol)以及pd(pph3)4(1.96g，1.7mmol)于无水dma(100ml)中的混合物。在氮气气氛下，将所得混合物在60℃下搅拌48h。混合物接着用水(400ml)稀释且用etoac(200ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(200ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝20:1与10:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2334
‑
b(6.3g，70％)。ms 212.1[m
‑
55]
+
。
[0292]
2334
‑
c的合成.在0℃下，向2334
‑
b(720mg，2.70mmol)于dcm(21ml)中的溶液中逐
滴添加tfa(7ml)。接着将溶液在室温下搅拌1h。溶液在真空中浓缩且将残余物溶解于dmf(6ml)中并用tea(818mg，8.1mmol)处理，以得到呈溶液状的2334
‑
c，其直接用于下一步骤中。ms 168.1[m+h]
+
。
[0293]
2334
‑
d的合成.将2332
‑
d(540mg，2.26mmol)于dmf(6ml)中的溶液冷却到0℃且用nah(60％于矿物油中)(181mg，4.52mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌30min，接着添加cdi(305mg，1.88mmol)且在0℃下再继续搅拌30min。最后，在冰浴下将2334
‑
c溶液添加到以上混合物中且在冰浴下搅拌1h。混合物用水(50ml)淬灭且用etoac(20ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(dcm:etoac＝10:1与2:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2334
‑
d(390mg，40％)。ms 433.1[m+h]
+
。
[0294]
61的合成.在h2气氛下，将2334
‑
d(390mg，0.90mmol)和pd/c(390mg)于meoh/etoac(10ml/10ml)中的混合物在室温下搅拌50min。由通过硅藻土垫过滤来去除pd/c。滤液在真空中浓缩且残余物通过制备型
‑
hplc纯化，以得到呈白色固体状的61(230mg，63％)。ms 403.0[m+h]
+
。
[0295]
以与61类似的方式通过使用经适当取代的芳基溴化物变体来合成化合物66和67。
[0296]
化合物66. 190mg，68％，淡黄色固体。
[0297]
化合物67. 175mg，52％，淡黄色固体。
[0298]
以类似方式使用合成61所使用的试剂的经适当取代的二羟硼酸和芳基溴化物变体来合成化合物64、65、68、69、72、74、76、77、78、7879、83、84以及85。
[0299]
化合物64. 260mg，43％，白色固体。
[0300]
化合物65. 290mg，65％，白色固体。
[0301]
化合物68. 35mg，29％，黄色固体。
[0302]
化合物69. 45mg，35％，黄色固体。
[0303]
化合物72. 93mg，44％，白色固体。
[0304]
化合物74. 158mg，49％，灰白色固体。
[0305]
化合物76. 70mg，25％，淡黄色固体。
[0306]
化合物77. 20mg，42％，橙色固体。
[0307]
化合物78. 65mg，29％，白色固体。
[0308]
化合物79. 23mg，41％，白色固体。
[0309]
化合物83. 80mg，36％，淡黄色固体。
[0310]
化合物84. 38mg，37％，白色固体。
[0311]
化合物85. 73mg，38％，白色固体。
[0312]
实例19化合物70的合成
[0313][0314]
2200
‑
a的合成.在氮气气氛下，向噻吩
‑2‑
基二羟硼酸(14.1g，110mmol)、6
‑
氯
‑3‑
硝基吡啶
‑2‑
胺(17.3g，100mmol)以及k2co3(41.4g，300mmol)于二恶烷/h2o(500ml/50ml)中的混合物中添加pd(pph3)4(5.8g，5.0mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2h且接着在真空中浓缩。残余物用etoac(200ml)溶解且溶液用盐水(100ml
×
3)洗涤。有机层经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1与5:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2200
‑
a(20.4g，84％)。ms 222.0[m+h]
+
。
[0315]
2200
‑
b的合成.在0℃下，向2200
‑
a(4.42g，20mmol)于吡啶(80ml)中的搅拌溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(3.12g，60mmol)。在完成添加之后，将混合物在50℃下搅拌4h。将混合物接着在真空中浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱(pe:dcm＝3:2与1:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2200
‑
b(8.57g，93％)。ms 462.1[m+h]
+
。
[0316]
2466
‑
a的合成.在氮气气氛下，在
‑
78℃下向2155
‑
b(550mg，2.1mmol)于dcm(10ml)中的溶液中逐滴添加dast(1.1ml)，且使反应物缓慢升温到室温并在室温下搅拌16h。将溶剂浓缩且残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:pe＝3:1)纯化，以得到呈棕色固体状的2466
‑
a(240mg，40％)。ms 286.2[m+h]
+
。
[0317]
2466
‑
b的合成.在0℃下，滴加tfa(4ml)处理2466
‑
a(240mg，0.84mmol)于dcm(10ml)中的溶液。使溶液接着升温到室温且在室温下搅拌1h，随即溶剂在真空中去除，以得到呈粗产物的2466
‑
b，其直接用于下一步骤中。
[0318]
2466
‑
c的合成.向2200
‑
b(260mg，0.56mmol)和2466
‑
b(0.84mmol，来自前一步骤的粗产物)于dmso(20ml)中的混合物中添加na2co3(285mg，0.88mmol)且将反应混合物在室温下搅拌2h。混合物接着用水(50ml)稀释，用etoac(50ml
×
3)萃取，且经合并的有机层用盐水(50ml
×
3)洗涤且接着经无水na2so4干燥并在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(ea:pe＝5:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2466
‑
c(150mg，62％)。ms 433.0[m+h]
+
。
[0319]
70的合成.在h2气氛下，将2466
‑
c(150mg，0.35mmol)和雷尼镍(150mg)于meoh
(8ml)中的混合物在室温下搅拌1h。雷尼镍接着由通过硅藻土垫过滤来去除，浓缩滤液且残余物通过制备型
‑
tlc(ea:meoh＝15:1)纯化，以得到呈黄色固体状的70(84mg，59％)。ms 403.2[m+h]
+
。
[0320]
以与70类似的方式使用2475
‑
e而非2200
‑
b来合成化合物75。
[0321]
化合物75. 275mg，74％，淡黄色固体。
[0322]
实例20化合物71的合成
[0323][0324]
2475
‑
a的合成.在0℃下，向(1
‑
甲基
‑
1h
‑
咪唑
‑2‑
基)甲醇(4.5g，40.1mmol)于dcm(90ml)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(9ml，120.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h且接着在真空中浓缩，以得到呈白色固体状的2475
‑
a(5.95g，89％)。ms 131.1[m+1]
+
。
[0325]
2475
‑
b的合成.在氮气气氛下，用亚磷酸三乙酯(30ml)处理2475
‑
a(3.0g，18.0mmol)于二恶烷(30ml)中的搅拌溶液。反应混合物在120℃下搅拌4h且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(ea:meoh＝100:1与10:1)纯化，以得到呈无色油状的2475
‑
b(960mg，23％)。ms 233.2[m+1]
+
。
[0326]
2475
‑
c的合成.在氮气气氛下，在
‑
78℃下向2475
‑
b(400mg，1.7mmol)于thf(10ml)中的溶液中逐滴添加lda(2.6ml，5.2mmol)，且将反应混合物在
‑
78℃下搅拌1h。将3
‑
氧代氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(441mg，2.6mmol)于thf(5ml)中的溶液接着逐滴添加到混合物，同时在
‑
78℃下搅拌且在完成添加时使反应物升温到室温并搅拌16h。反应混合物接着用饱和nh4cl(40ml)稀释，用etoac(30ml
×
3)萃取，且经合并的有机层用盐水(30ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(etoac)纯化，以得到呈白色固体状的2475
‑
c(180mg，42％)。ms 250.2[m+h]
+
。
[0327]
2475
‑
d的合成.在0℃下，向2475
‑
c(180mg，0.72mmol)于dcm(15ml)中的溶液中逐滴添加tfa(3ml)。将反应混合物在室温下搅拌1h且接着在真空中浓缩。将粗残余物溶解于dmf(4ml)中且用tea(218mg，2.16mmol)处理，以得到呈溶液状的2475
‑
d，其直接用于下一步骤中。ms 150.2[m+h]
+
。
[0328]
2475
‑
f的合成.6
‑
氯
‑3‑
硝基吡啶
‑2‑
胺(4.58g，26.4mmol)、4
‑
氟苯基二羟硼酸(4.44g，31.7mmol)以及k2co3(10.9g，79.2mmol)于二恶烷/h2o(100ml/10ml)中的混合物在氮气气氛下添加pd(pph3)4(1.10g，0.95mmol)。将混合物在100℃下搅拌2h且接着在真空中浓缩。残余物用etoac(200ml)溶解且溶液用盐水(100ml
×
3)洗涤。有机层经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝7:1与5:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2475
‑
f(3.96g，64％)。ms 234.2[m+h]
+
。
[0329]
2475
‑
g的合成.在冰浴下，向2475
‑
f(180mg，0.77mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加nah(60％于矿物油中)(61mg，1.52mmol)且在冰浴下搅拌30min，接着将cdi(133mg，0.84mmol)添加到以上混合物中并在冰浴下搅拌另外30min。最后，在冰浴下将2475
‑
d溶液添加到以上混合物中且在冰浴下搅拌1h。混合物用水(40ml)淬灭且用etoac(40ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(40ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝2:1与etoac)纯化，以得到呈黄色固体状的2475
‑
g(270mg，92％)。ms 409.4[m+h]
+
。
[0330]
71的合成.在h2气氛下，将2475
‑
g(270mg，0.66mmol)和pd/c(270mg)于meoh/etoac(20ml/20ml)中的混合物在室温下搅拌1h。由通过硅藻土垫过滤来去除pd/c。将滤液在真空中浓缩且残余物通过制备型
‑
hplc纯化，以得到呈黄色固体状的71(105mg，42％)。ms 381.2[m+h]
+
。
[0331]
实例21化合物73的合成
[0332][0333]
2478
‑
a的合成.在0℃下，向3
‑
(羟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.12g，6.0mmol)于dcm(30ml)和三乙胺(1.82g，18.0mmol)中的溶液中逐滴添加甲磺酸酐(2.08g，12.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。混合物用水(40ml)淬灭且用dcm(40ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(40ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩，以得到呈棕色油状的2478
‑
a(1.55g，97％)。ms 215.1[m
‑
55]
+
。
[0334]
2478
‑
b的合成.将1h
‑
吡唑(340mg，5mmol)于dmf(10ml)中的溶液冷却到0℃且接着用nah(60％于矿物油中)(400mg，10mmol)处理，且将反应混合物在0℃下搅拌1h。接着逐滴添加2478
‑
a(1.33g，5mmol)于dmf(3ml)中的溶液，且使所得混合物升温到室温并在室温下搅拌16h。混合物用水(40ml)淬灭且用etoac(40ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(40ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1与1:2)纯化，以得到呈无色油状的2478
‑
b(900mg，76％)。ms 182.1[m
‑
55]
+
。
[0335]
2478
‑
c的合成.在0℃下，向2478
‑
b(237mg，1.0mmol)于dcm(10ml)中的溶液中逐滴添加tfa(3ml)。接着使反应混合物升温到室温且在室温下搅拌1h。将溶液在真空中浓缩，接
着将残余物溶解于dmf(4ml)中且用tea(303mg，3.0mmol)处理，以得到呈溶液状的2478
‑
c，其直接用于下一步骤中。ms 138.2[m+h]
+
。
[0336]
2478
‑
e的合成.将2475
‑
f(233mg，1.0mmol)于dmf(5ml)中的溶液冷却到0℃且用nah(60％于矿物油中)(80mg，2.0mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌30min，接着将cdi(180mg，1.1mmol)添加到以上混合物中且在0℃下再继续搅拌30min。最后，添加2478
‑
c溶液且将所得反应混合物在0℃下搅拌1h。混合物用水(40ml)淬灭且用etoac(40ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(40ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过柱色谱(pe:etoac＝4:1与1:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2478
‑
e(350mg，88％)。ms 397.4[m+h]
+
。
[0337]
73的合成.在h2气氛下，将2478
‑
e(350mg，0.88mmol)和pd/c(350mg)于meoh/etoac(20ml/20ml)中的混合物在室温下搅拌1h。由通过硅藻土垫过滤来去除pd/c。滤液在真空中浓缩且残余物通过制备型
‑
tlc(ea:meoh＝10:1)纯化，以得到呈白色固体状的73(200mg，62％)。ms 367.1[m+h]
+
。
[0338]
实例22化合物80的合成
[0339][0340]
2334
‑
a的合成.向锌粉(228mg，3.5mmol)于无水dma(1ml)中的混合物中添加tmscl和1,2
‑
二溴乙烷(0.06ml，v/v＝7/5)。在氮气气氛下，将所得混合物在室温下搅拌20min。接着将3
‑
(碘甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(800mg，2.7mmol)于无水dma(1ml)中的溶液添加到以上混合物中。在氮气气氛下，将所得混合物在室温下继续搅拌16h。将混合物直接作为2334
‑
a用于下一步骤中。2334
‑
a的浓度在dma中为约1.0mol/l。
[0341]
2493
‑
a的合成.在氮气气氛下，向5
‑
溴
‑2‑
甲基嘧啶(344mg，2.0mmol)、cui(38mg，0.2mmol)以及pd(pph3)4(116mg，0.1mmol)于无水dma(6ml)中的混合物中添加2334
‑
a(2.0ml)。在氮气气氛下，将所得混合物在60℃下搅拌48h。混合物用水(20ml)稀释且用etoac(20ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝20:1与5:1)纯化，以得到呈黄色油状的2493
‑
b(80mg，15％)。ms 208.2[m
‑
55]
+
。
[0342]
2493
‑
b的合成.在0℃下，向2493
‑
a(80mg，0.3mmol)于dcm(3ml)中的溶液中逐滴添加tfa(1ml)。接着将溶液在室温下搅拌1h。在真空中浓缩溶液。接着将残余物溶解于dmf(2ml)中且用tea(91mg，0.9mmol)处理，以得到呈溶液状的2493
‑
b，其直接用于下一步骤中。ms 164.1[m+h]
+
。
[0343]
2493
‑
c的合成.将2475
‑
f(71mg，0.3mmol)于dmf(2ml)中的溶液冷却到0℃且用nah(60％于矿物油中，24mg，0.6mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌30min，接着将cdi
258.2[m
‑
55]
+
。
[0351]
2495
‑
d的合成.在0℃下，向2495
‑
c(330mg，1.05mmol)于dcm(9ml)中的溶液中逐滴添加tfa(3ml)。接着将溶液在室温下搅拌1h。在真空中浓缩溶液。接着将残余物溶解于dmf(5ml)中且用tea(318mg，3.15mmol)处理，以得到呈溶液状的2495
‑
d，其直接用于下一步骤中。ms 158.2[m+h]
+
。
[0352]
2495
‑
e的合成.将2475
‑
f(244mg，1.05mmol)于dmf(5ml)中的溶液冷却到0℃且接着用nah(60％于矿物油中)(92mg，2.3mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌30min，接着将cdi(204mg，1.26mmol)添加到以上混合物中且在0℃下再继续搅拌30min。最后，添加2495
‑
d溶液且将反应混合物在0℃下搅拌1h。反应物用水(30ml)淬灭且用etoac(20ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(dcm:etoac＝10:1与2:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2495
‑
e(250mg，50％)。ms 473.2[m+h]
+
。
[0353]
81的合成.在h2气氛下，将2495
‑
e(250mg，0.53mmol)和pd/c(250mg)于meoh/etoac(10ml/10ml)中的混合物在室温下搅拌50min。由通过硅藻土垫过滤来去除pd/c。滤液在真空中浓缩且残余物通过制备型
‑
hplc纯化，以得到呈灰白色固体状的81(120mg，51％)。ms 443.2[m+h]
+
。
[0354]
实例24化合物82的合成
[0355][0356]
2496
‑
a的合成.在冰浴下，向(2
‑
氯嘧啶
‑5‑
基)甲醇(2.0g，13.9mmol)和碘甲烷(11.8g，83.4mmol)于dmf(30ml)中的溶液中添加nah(60％于矿物油中，583mg，14.6mmol)且接着在室温下搅拌1h。混合物用水(90ml)稀释且用etoac(40ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(40ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝20:1与10:1)纯化，以得到呈黄色油状的2496
‑
a(1.4g，64％)。ms 159.2,161.2[m+h]
+
。
[0357]
2496
‑
b的合成.将2496
‑
a(1.4g，8.9mmol)和溴三甲基硅烷(4.1g，26.7mmol)于乙腈(30ml)中的溶液在75℃下搅拌16h。在真空中去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1与5:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2496
‑
b(1.1g，61％)。ms 203.1,205.2[m+h]
+
。
[0358]
2334
‑
a的合成.向锌粉(228mg，3.5mmol)于无水dma(1ml)中的混合物中添加tmscl和1,2
‑
二溴乙烷(0.06ml，v/v＝7/5)且在氮气气氛下在室温下搅拌20min。接着将3
‑
(碘甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(800mg，2.7mmol)于无水dma(1ml)中的溶液添加到以上混合
物中。在氮气气氛下，将所得混合物在室温下搅拌16h。将混合物直接作为2334
‑
a用于下一步骤中。2334
‑
a的浓度在dma中为约1.0mol/l。
[0359]
2496
‑
c的合成.在氮气气氛下，向2496
‑
b(404mg，2.0mmol)、cui(38mg，0.2mmol)以及pd(pph3)4(116mg，0.1mmol)于无水dma(6ml)中的混合物中添加2334
‑
a(2.0ml)。在氮气气氛下，将所得混合物在60℃下搅拌48h。混合物用水(20ml)稀释且用etoac(20ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝20:1与5:1)纯化，以得到呈黄色油状的2496
‑
b(250mg，43％)。ms 294.3[m+h]
+
。
[0360]
2496
‑
d的合成.在0℃下，向2495
‑
c(250mg，0.85mmol)于dcm(9ml)中的溶液中逐滴添加tfa(3ml)。接着将溶液在室温下搅拌1h。在真空中浓缩溶液。接着将残余物溶解于dmf(5ml)中且用tea(257.6mg，2.55mmol)处理，以得到呈溶液状的2496
‑
d，其直接用于下一步骤中。ms 158.2[m+h]
+
。
[0361]
2496
‑
e的合成.在冰浴下，向2475
‑
f(198mg，0.85mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加nah(60％于矿物油中，68mg，1.7mmol)且将混合物在冰浴下搅拌30min，接着将cdi(165mg，1.02mmol)添加到以上混合物中并在冰浴下搅拌另外30min。最后，在冰浴下将2496
‑
d溶液添加到以上混合物中且在冰浴下搅拌1h。混合物用水(30ml)淬灭且用etoac(20ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(dcm:etoac＝10:1与3:1)纯化，以得到呈黄色固体状的2496
‑
e(200mg，52％)。ms 453.2[m+h]
+
。
[0362]
82的合成.在h2气氛下，将2496
‑
e(200mg，0.44mmol)以及pd/c(200mg)于meoh/etoac(10ml/10ml)中的混合物在室温下搅拌50min。由通过硅藻土垫过滤来去除pd/c。滤液在真空中浓缩且残余物通过制备型
‑
tlc(dcm:meoh＝30:1)纯化，以得到呈灰白色固体状的82(135mg，51％)。ms 423.2[m+h]
+
。
[0363]
实例25化合物86的合成
[0364][0365]
2539
‑
a的合成.在
‑
78℃下，向1,2
‑
二甲基
‑
1h
‑
咪唑(2.0g，20.8mmol)于乙醚(40ml)中的溶液中逐滴添加n
‑
buli(25.0ml，62.4mmol)且在氮气气氛下在
‑
78℃下搅拌1h。接着在
‑
78℃下将3
‑
氧代氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(10.7g，62.4mmol)于乙醚(20ml)中的溶液逐滴添加到以上混合物中。使所得混合物升温到室温持续3h。混合物用饱和nh4cl(40ml)淬灭，用etoac(50ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(50ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝10:1与etoac)纯化，以得到呈灰白色固体状的2539
‑
a(2.0g，36％)。ms 268.2[m+h]
+
。
[0366]
2539
‑
b的合成.在氮气气氛下，在
‑
78℃下向2539
‑
a(800mg，3.0mmol)于dcm(20ml)中的溶液中逐滴添加xtalfluor
‑
e(2.1g，9.0mmol)和三氢氟化三乙胺(1.0ml)且接着升温到室温持续1h。混合物用饱和nahco3(50ml)淬灭，用dcm(50ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(50ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过制备型
‑
tlc(pe:etoac＝1:3)纯化，以得到呈棕色固体状的2539
‑
b(500mg，62％)。ms 270.2[m+h]
+
。
[0367]
2539
‑
c的合成.在0℃下，向2539
‑
b(500mg，1.86mmol)于dcm(15ml)中的溶液中逐滴添加tfa(5ml)。接着将溶液在室温下搅拌1h。在真空中浓缩溶液。接着将残余物溶解于dmf(6ml)中且用tea(563mg，5.58mmol)处理，以得到呈溶液状的2539
‑
c，其直接用于下一步骤中。ms 170.2[m+h]
+
。
[0368]
2539
‑
d的合成.在0℃下，向2475
‑
f(440mg，1.89mmol)于dmf(20ml)中的溶液中添加nah(60％于矿物油中)(113mg，2.83mmol)且搅拌30min，接着将cdi(367mg，2.27mmol)添加到以上混合物中并在冰浴下搅拌另外30min。最后，在冰浴下将2539
‑
c溶液添加到以上混合物中且在冰浴下搅拌1h。混合物用水(60ml)淬灭且用etoac(50ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(30ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝2:1与etoac)纯化，以得到呈黄色固体状的2539
‑
d(700mg，87％)。ms 429.0[m+h]
+
。
[0369]
86的合成.在h2气氛下，将2539
‑
d(700mg，1.64mmol)和pd/c(400mg)于meoh(10ml)中的混合物在室温下搅拌1h。由通过硅藻土垫过滤来去除pd/c。将滤液在真空中浓缩且残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:meoh＝15:1)纯化，以得到呈灰白色固体状的86(465mg，71％)。ms 399.0[m+h]
+
。
[0370]
实例26化合物87的合成
[0371][0372]
2540
‑
a的合成.在室温下，向2539
‑
a(400mg，1.49mmol)于dmf(20ml)中的混合物中添加nah(60％于矿物油中，120mg，3.0mmol)且在室温下搅拌30min。接着将碘甲烷(319mg，2.25mmol)逐滴添加到以上混合物中。将所得混合物在室温下搅拌3h。溶液用水(50ml)稀释，用etoac(50ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(30ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩，以得到呈棕色固体状的2540
‑
a(400mg，96％)。ms 282.3[m+h]
+
。
[0373]
2540
‑
b的合成.在0℃下，向2540
‑
a(400mg，1.42mmol)于dcm(12ml)中的溶液中逐滴添加tfa(4ml)。接着将溶液在室温下搅拌1h。在真空中浓缩溶液。接着将残余物溶解于dmf(6ml)中且用tea(430mg，4.26mmol)处理，以得到呈溶液状的2540
‑
b，其直接用于下一步骤中。ms 282.3[m+h]
+
。
[0374]
2540
‑
c的合成.在0℃下，向2475
‑
f(350mg，1.5mmol)于dmf(20ml)中的溶液中添加
nah(60％于矿物油中，90mg，2.3mmol)且在0℃下搅拌30min，接着将cdi(292mg，1.8mmol)添加到以上混合物中并搅拌另外30min。最后，在0℃下将2540
‑
b溶液添加到以上混合物中且搅拌1h。混合物用水(60ml)淬灭且用etoac(50ml
×
3)萃取。经合并的有机层用盐水(30ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥且接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(pe:etoac＝2:1与etoac)纯化，以得到呈黄色固体状的2540
‑
d(350mg，53％)。ms 441.0[m+h]
+
。
[0375]
87的合成.在h2气氛下，将2540
‑
d(350mg，0.79mmol)和pd/c(350mg)于meoh(10ml)中的混合物在室温下搅拌1h。由通过硅藻土垫过滤来去除pd/c。滤液在真空中浓缩且残余物通过制备型
‑
tlc(etoac:meoh＝15:1)纯化，以得到呈灰白色固体状的87(220mg，68％)。ms 411.2[m+h]
+
。
[0376]
表1.示范性化合物和光谱数据
[0377]
[0378]
[0379]
[0380]
[0381]
[0382]
[0383]
[0384]
[0385]
[0386]
[0387]
[0388]
[0389]
[0390]
[0391]
[0392]
[0393]
[0394][0395]
hdac2和hdac1酶分析(hdac2和hdac1 ic50数据)
[0396]
以下通过hdac2或hdac1来描述用于测量肽底物的脱乙酰化的分析方案。
[0397]
下文概述hdac蛋白质组合物和相应底物肽。
[0398][0399]
分析设置：
[0400]
hdac反应物以20μl的总体积组装于384孔板(greiner)中，如下文：
[0401]
将hdac蛋白预稀释于分析缓冲液中且分配到384孔板中(10μl/孔)，所述分析缓冲液包含：100mm hepes，ph 7.5、0.1％bsa、0.01％triton x
‑
100、25mm kcl。
[0402]
将测试化合物预稀释于dmso中且通过声学分配(labcyte echo)添加到蛋白样品。dmso的浓度在所有样品等于1％。
[0403]
将对照样品(在不存在抑制剂的情况下的0％抑制，仅dmso)和100％抑制(在不存在酶的情况下)组装于四个复制物中且用于计算在化合物存在下的抑制％。
[0404]
在这一步骤下，化合物可视需要与酶一起预培育。
[0405]
通过添加预稀释于相同分析缓冲液中的10μl的fam经标记底物肽来引发反应。底物肽的最终浓度为1μm(hdac1
‑
2)。
[0406]
使反应在室温下进行。在培育后，通过添加50μl的终止缓冲液(100mm hepes，ph 7.5、0.01％triton x
‑
100、0.1％sds)来淬灭反应。在使得能够从乙酰化底物电泳分离脱乙酰化产物的微流体电泳仪器(caliper3000，caliper life sciences/perkin elmer)上分析所终止板。肽底物和产物的相对强度的变化为所测量的参数。将各测试样品的活性测定为产物与总和比率(psr)：p/(s+p)，其中p为产物的峰高度且s为底物的峰高度。使用以下等式测定抑制百分比(pinh)：pinh＝(psr0％inh
‑
psrcompound)/(psr0％inh
‑
psr100％inh)*100，其中：psrcompound为在化合物存在下产物/总和比率，psr0％inh为在不存化合物的情况下产物/总和比率且psr100％inh为在不存在酶的情况下产物/总和比率。为测定化合物的ic50(50％抑制)，使用xlfit软件(idbs)通过4参数s型剂量
‑
反应模型来拟合％
‑
inh数据(pinh相比于化合物浓度)。
[0407]
某些化合物的这一分析的结果报告于以下表2中。在表中，“a”指示小于0.5μm的ic50值；“b”为0.5μm到1.0μm的ic50值；“c”为大于1.0μm且小于或等于2.0μm的ic50值；以及“d”指示大于2.0μm的ic50值。nt＝未测试。
[0408]
表2
[0409][0410][0411]
具有外源性底物的sh
‑
sy5y细胞裂解物的hdac2酶抑制分析
[0412]
将sh
‑
sy5y细胞(sigma)培养于补充有10％胎牛血清和青霉菌/链球菌的伊格尔氏改进基本培养基(eagle's modified essential medium)中。在化合物给药前二十四小时，将20μl的细胞以1,500个细胞/孔的密度接种于白色384孔板中。将化合物连续稀释于纯dmso中且接着以1:100v/v稀释到不含fbs的培养基中并混合。从所接种细胞去除培养基且添加含所稀释化合物的无血清培养基(1％v/v最终dmso)并在37℃下培育五小时。接着添加具有0.1％triton x
‑
100的十微升hdac
‑
glo 2试剂，混合板且使其在室温下发育100分钟。接着利用spectramax lmax光度计采用0.4s积分时间来读取板。用归一化数据构建剂量反应曲线，其中将100μm的ci
‑
994定义为100％抑制且将仅dmso定义为0％抑制。
[0413]
某些化合物的这一分析的结果报告于以下表3中。在表中，“a”指示小于0.5μm的ic50值；“b”为0.5μm到1.0μm的ic50值；“c”为大于1.0μm且小于或等于2.0μm的ic50值；以及“d”指示大于2.0μm的ic50值。nt＝未测试。
[0414]
表3
[0415]
[0416][0417]
经亚甲基连接的杂芳环与直接连接的杂芳香族3
‑
取代氮杂环丁烷脲的比较
[0418]
以下表4展示某些本发明化合物与未能具有氮杂环丁基基元与r1(即，式i化合物中的变量“x”)之间的间隔基团的那些之间的活性水平的比较。如数据所展示，当化合物针对变量x缺少亚甲基时，在hdac2 sh
‑
sy5y细胞裂解物分析中以及在hdac2和hdac1重组酶活性分析中效力降低。举例来说，相较于具有在氮杂环丁烷的3位置处直接连接的嘧啶环的对应化合物比较物a，化合物1在sh
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sy5y细胞分析中强效100倍，在hdac2重组酶分析中强效>7倍，且在hdac1重组酶分析中强效10倍。对于其它匹配对，类似趋势见于表4中。具有亚甲基连接子的化合物6在所有分析中比比较物b强效>10倍。具有亚甲基连接子的化合物14在所有分析中比比较物c强效>10倍。
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表4
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