ROCK激酶抑制剂的制作方法

文档序号:26190758发布日期:2021-08-06 18:43阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种式(ia),式(ib),式(iia)或式(iib)的化合物:

或其药学上可接受的盐:

其特征在于:

x是一种部分饱和的含氮杂杂芳基;

y为n或ch;

每个r1是氰基,羟基,羟烷基,卤素,卤代烷基,烷氧基,q-c1-c3烷基,-n(r4)2,

-nr4c(o)c1-c3烷基或环烷基;

q是键,o或nr4

每个r2为氢或卤素;

每个r3为氢,卤素或c1-c3烷基;

每个r4为氢或c1-c3烷基;和

m为0、1、2或3。

2.根据权利要求1所述的化合物,其中,所述含氮杂杂芳基为吲哚嗪基,吲哚基,异吲哚基,3h吲哚基,吲哚啉基,吲唑基,1h-吲唑基,苯并咪唑基,苯并噻唑基,嘌呤基,4h-喹嗪基,喹啉基,异喹啉基,噌啉基,邻苯二甲酰基,喹唑啉基,喹喔啉基,1,8-萘啶基,蝶啶基,奎宁环基,咔唑基,吖啶基,吩嗪基,吩噻嗪基,吩恶嗪基,2h-吡咯基,吡咯基,2-吡咯啉基,3-吡咯啉基,恶唑基,噻唑基,咪唑基,2-咪唑啉基,吡唑基,2-吡唑啉基,异恶唑基,异噻唑基,1,2,3-恶二唑基,1,2,3-三唑基,1,3,4-噻二唑基,吡啶基,哒嗪基,嘧啶基或1,3,5-三嗪基。

3.根据权利要求1所述的化合物,其中,x为:

其中r1,y和m如权利要求1所定义。

4.根据权利要求3所述的化合物,其中,m为1且r1为氰基,羟基,羟烷基,卤素,卤代烷基,烷氧基,q-c1-c3烷基,-n(r4)2,-nr4c(o)c1-c3烷基或环烷基。

5.根据权利要求4所述的化合物,其中,所述卤素是氯或氟。

6.根据权利要求4所述的化合物,其中,所述卤代烷基是三氟甲基。

7.根据权利要求4所述的化合物,其中,所述q为键,所述c1-c3烷基为甲基,乙基或异丙基。

8.根据权利要求4所述的化合物,其中,所述q为o,所述c1-c3烷基为甲基,乙基或异丙基。

9.根据权利要求4所述的化合物,其中,所述q为n,所述c1-c3烷基为甲基,乙基或异丙基。

10.根据权利要求4所述的化合物,其中,所述-n(r4)2的每个r4基团是氢。

11.根据权利要求4所述的化合物,其中,所述-n(r4)2的每个r4基团是c1-c3烷基。

12.根据权利要求4所述的化合物,其中,所述羟烷基是羟甲基。

13.根据权利要求4所述的化合物,其中,所述环烷基是环丙基。

14.根据权利要求3所述的化合物,其中,m为2,并且每个r1为独立地氰基,卤素,c1-c3烷基或环烷基。

15.根据权利要求14所述的化合物,其中,每个r1为卤素。

16.根据权利要求14所述的化合物,其中,一个r1为氰基,另一个r1为羟基,羟烷基,卤素,卤代烷基,烷氧基,q-c1-c3烷基,-n(r4)2,-nr4c(o)c1-c3烷基或环烷基。

17.根据权利要求1所述的化合物,其中,x为:

并且其中每个r1为氢或甲基。

18.根据权利要求17所述的化合物,其中,每个r1是甲基。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物,其中,r2为卤素。

20.根据权利要求19所述的化合物,其中,卤素是氯。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物,其中,r3是卤素或c1-c3烷基。

22.根据权利要求21所述的化合物,其中,所述卤素是氟。

23.根据权利要求21所述的化合物,其中,所述c1-c3烷基是甲基。

24.根据权利要求1所述的化合物,其中,所述化合物从包含自以下基团中选取:

及其药学上可接受的盐。

25.一种药物组合物,其特征在于,包括根据权利要求1至24中任一项所述的有效量的化合物和药学上可接受的赋形剂。

26.一种抑制细胞中rock活性的方法,其特征在于,包括使需要抑制rock活性的细胞与权利要求1所述的治疗有效量的化合物接触。

27.根据权利要求26所述的方法,其中,所述接触在体内发生。

28.根据权利要求26或27所述的方法,其中,所述化合物的治疗有效量为每天约0.01mg/kg至300mg/kg。

29.根据权利要求28所述的方法,其中,所述化合物的治疗有效量为每天约0.1mg/kg至100mg/kg。

30.一种治疗患有脑海绵状畸形综合症(ccm)的患者的方法,其特征在于,该方法包括将权利要求1所述的治疗有效量的化合物单独或与药学上可接受的载体,赋形剂或稀释剂组合向需要的患者施用。

31.根据权利要求30所述的方法,其中,所述化合物的治疗有效量为每天约0.01mg/kg至300mg/kg。

32.根据权利要求31所述的方法,其中,所述化合物的治疗有效量为每天约0.1mg/kg至100mg/kg。

33.一种治疗与血管张力增加有关的心血管疾病的方法,其特征在于,该方法包括将权利要求1所述的治疗有效量的化合物单独或与药学上可接受的载体,赋形剂或稀释剂组合向需要的患者施用。

34.根据权利要求33所述的方法,其中,所述心血管疾病是高血压,动脉粥样硬化,缺血性中风,冠状动脉痉挛,脑血管痉挛,心绞痛或勃起功能障碍。

35.一种治疗涉及非血管平滑肌收缩性升高的疾病的方法,其特征在于,该方法包括将权利要求1所述的治疗有效量的化合物单独或与药学上可接受的载体,赋形剂或稀释剂组合向需要的患者施用。

36.根据权利要求35所述的方法,其中,涉及非血管平滑肌收缩能性升高的疾病是哮喘或青光眼。


技术总结
本发明涉及抑制ROCK活性的化合物。特别地,本发明涉及化合物,药物组合物和使用方法,例如抑制ROCK活性的方法以及使用本发明化合物和药物组合物治疗例如脑海绵状畸形综合症(CCM)和心血管疾病的方法。

技术研发人员:马修·伦道夫·李;安东尼·约瑟夫·瓦拉诺
受保护的技术使用者:切尔韦洛治疗有限责任公司
技术研发日:2019.11.06
技术公布日:2021.08.06
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