本发明属于医药技术领域，具体涉及一种杂环类化合物、制备方法及应用，更具体的是杂环类化合物及其药学上可接受的盐、它们的制备方法、含有所述化合物的药物组合物以及上述物质的应用。
背景技术：
恶性肿瘤严重危害人类健康，在我国发病率逐年上升。近年来，随着分子生物学和细胞生物学等学科的飞速发展，使人们对肿瘤的发生机制和发展过程等有了深入的了解，抗肿瘤药物研发的重点已由非特异性的化学治疗转移到靶向作用于肿瘤发生及发展的特异性信号通路上来，并由此开发出一系列作用机制明确、疗效好的靶向抗肿瘤药物，该类药物比原有的标准化疗药物安全性更好、治疗指数更高。
蛋白激酶(proteinkinases，pks)可通过atp的末端磷酸酯转移催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化，通过信号转导途径，它们调节细胞生长、分化和增殖。另外，pks活性异常与宿主的疾病相关，如代谢性疾病、皮肤病及肿瘤等。蛋白激酶包括两类：蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinases，ptks)和丝氨酸-苏氨酸激酶(serine-threoninekinases，stks)。前者通过和生长因子配体结合，使生长因子受体转变为活化形式，再与细胞膜内表面的蛋白相互作用，使受体和其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化并且导致与多种细胞质信号分子的复合物在细胞内形成，从而影响多种细胞反应例如细胞增殖、分化、代谢作用等。
具有ptks活性的生长因子受体称为受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinases,rtks)。c-met为酪氨酸激酶生长因子受体大家族的成员之一，它是唯一能与肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,hgf)结合的高亲和受体，故也被称为肝细胞生长因子受体，其表达产物为具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白。
在正常的生理条件下，c-met激酶和hgf在大量组织中都有表达，但metrna处于低水平表达状态，仅在组织损伤后短暂上升，随即又恢复正常水平，表明正常细胞有能力通过减少c-met激酶的表达控制其对hgf的反应。c-met激酶与hgf结合后，可以促进上皮细胞发生分散，增强细胞的运动性，促进细胞的生长、增殖、分化、收缩、运动、分泌和有丝分裂等多个过程，对于促进胎盘和胚胎的发育，调节肺、神经系统、肾及乳腺等器官的发育和结构形成具有十分重要的生物学意义。
然而，异常的hgf/c-met活性与肿瘤的发生、生长、分裂、血管生成、侵袭性、转移和耐药性等有着十分密切的关系，它在多种肿瘤组织中呈现异常的高表达、突变及活性改变等特征，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈部癌及恶性胶质母细胞瘤等。此外，c-met激酶和hgf的高表达还与肿瘤的不良预后等过程有关。
ron是met原癌基因家族的一员，其特异性配体是巨噬细胞刺激蛋白(macrophage-stimulatingprotein，msp)，在结肠癌、膀胱癌、胃癌、胆管癌及前列腺癌等肿瘤细胞中均有异常高表达，参与调控ras/raf/mek/erk/mapk、jnk/stat及pi3k/akt/mtor等重要的肿瘤信号通路。因此，c-met和ron激酶已成为抗肿瘤药物开发的重要靶标。
基于以上，本发明人设计并合成了一系列新型杂环类化合物，经体外活性筛选，表明该类化合物对c-met及ron等酪氨酸激酶具有一定的抑制作用，并表现出明显的抗肿瘤活性。
技术实现要素：
本发明目的在于设计、合成一系列新型杂环类化合物、药学上可接受的盐以及含有所述化合物的药物组合物，它们的主要作用是通过抑制酪氨酸蛋白激酶活性而发挥其抗肿瘤作用。该类化合物所抑制的主要酪氨酸蛋白激酶有c-met及ron等。
本发明意在提供一种涉及通式ⅰ所示的杂环化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
r1为c1-c3烷基；
r2为
r3、r4分别独立选自氢、卤原子、羟基、氰基、硝基、卤代c1-c2烷基、卤代c1-c2烷氧基、c1-c2烷氧基、c1-c2烷基或被1-2个c1-c2烷基取代的氨基；
r5、r6分别独立选自h或ch3；
r7为c1-c5烷基、3-7元碳环、5-7元杂环、芳基或杂芳基，其中，烷基、碳环及杂环可包括0-2个碳碳双键或碳碳三键，所述杂环、杂芳基含有1-3个选自n、o或s的杂原子，并且芳基或杂芳基可被任选0-5个相同或不同的氢、卤素、卤代c1-c2烷氧基、卤代c1-c2烷基、c1-c2烷氧基、c1-c2烷基或1-2个c1-c2烷基取代的氨基取代；
r8为c1-c3烷基、c1-c2卤代烷基、3-6元碳环、5-6元杂环、芳基或杂芳基，所述杂环、杂芳基含有1-3个选自n、o或s的杂原子，并且芳基或杂芳基可被任选0-5个相同或不同的氢、卤素、卤代c1-c2烷氧基、卤代c1-c2烷基、c1-c2烷氧基、c1-c2烷基或1-2个c1-c2烷基取代的氨基取代；
r9、r10分别独立选自氢、c1-c3烷基；
x为o、s、nh、nme、
y为
cy2为
r11为氢、s(o)0-2r12、c1-c4酰基、conhr12或csnhr12；
r12为c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基或杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自n、o或s的杂原子，并且杂芳基任选0-5个相同或不同的氢或卤素取代；
m、n为0或1；
t为0、1或2；
z为ch或n；
cy1为5-7元含氮杂环，并可被任意取代。
更具体的说，当cy2为
当cy2为
当cy2为
当cy2为
其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、x、y、cy1、m、n及t如式ⅰ结构所定义。
在本发明的优选实施例中，通式ⅱ结构的化合物包括以下物质：
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(3-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(2-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
2-(4-((7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-n-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺；
(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基)氨基甲酸(4-((7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)酯；
4-((7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-n-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑啉酮-3-基)苯甲酰胺；
4-((7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-n-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑啉酮-3-基)苯磺酰胺；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-n3-氟苯基)-3-(4-氧代-2-(3-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-丁酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-n3-氯苯基)-3-(4-氧代-2-(2-氟-4-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(呋喃-2-甲酰基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-n3-甲氧基苯基)-3-(4-氧代-2-(2-三氟甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-异丙氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)-n3-溴苯基)-3-(4-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-吗啉氨甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)-n3-氟苯基)-3-(4-氧代-2-(3,4,5-三氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-苯甲氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(1,4-二氧代-2-(4-甲苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-苯甲氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-5-甲基-2-(4-二甲氨基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙氨基硫代甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-5,5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-苄氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-氟-3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-环己基氨基甲酰基哌啶-3-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(1,1,4-三氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-硝基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(2,6-二氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(2-噻吩甲磺酰基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-n3-氟苯基)-3-(4-氧代-2-(2,6-二氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((7-甲氧基-6-((1-异戊酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(1,4-二氧代-2-(3-溴苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(6-氯-3-吡啶甲酰基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(1,4-二氧代-2-(3-溴苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-二乙氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-硝基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(三氟甲基亚硫酰基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)硫基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-异丙氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)亚硫酰基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-异丙氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)磺酰基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-二甲氨基磺酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)磺酰基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-5-甲基-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基)脲；
n1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(2-甲氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)-n3-(1,4-二氧代-2-(4-氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基)脲；
通式ⅲ结构的化合物包括以下物质：
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-丁酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-氯苯基)-n3-(4-氧代-2-(2-氟-4-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(呋喃-2-甲酰基)哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲氧基苯基)-n3-(4-氧代-2-(2-三氟甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-异丙氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-溴苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-吗啉氨甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3,4,5-三氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-苯甲氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(1,4-二氧代-2-(4-甲苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-苯甲氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-5-甲基-2-(4-二甲氨基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙氨基硫代甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-5,5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-苄氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-氟-3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-环己基氨基甲酰基哌啶-3-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(1,1,4-三氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-硝基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(2,6-二氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(2-噻吩甲磺酰基)哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(2,6-二氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((7-甲氧基-6-((1-异戊酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(1,4-二氧代-2-(3-溴苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(6-氯-3-吡啶甲酰基)哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(1,4-二氧代-2-(3-溴苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-二乙氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-硝基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(三氟甲基亚硫酰基)哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)硫基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-异丙氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)亚硫酰基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-异丙氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)磺酰基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-二甲氨基磺酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)磺酰基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-5-甲基-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基)脲；
n1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(2-甲氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)-n3-(1,4-二氧代-2-(4-氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基)脲；
n1-(3-((6-甲氧基-7-((1-丙酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲；
n1-(2-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-苯基-1,3-噻嗪-3-基)脲；
2-(4-((7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-n-(2-苯基-1,4-二氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺；
4-((7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n-(2-苯基-4-氧代噻唑啉酮-3-基)苯甲酰胺；
其中，通式ⅳ结构的化合物包括以下物质：
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-丁酰基哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)氧基)-2-氯苯基)-n3-(4-氧代-2-(2-氟-4-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(呋喃-2-甲酰基)哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)氧基)-2-甲氧基苯基)-n3-(4-氧代-2-(2-三氟甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-异丙氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)噌啉-4-基)氧基)-3-溴苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-吗啉氨甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)噌啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3,4,5-三氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-苯甲氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)噌啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(1,4-二氧代-2-(4-甲苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-苯甲氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)噌啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-5-甲基-2-(4-二甲氨基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙氨基硫代甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)噌啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-5,5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-苄氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-氟-3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-环己基氨基甲酰基哌啶-3-基)氧基)噌啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(1,1,4-三氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-硝基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(2,6-二氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(2-噻吩甲磺酰基)哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(2,6-二氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((7-甲氧基-6-((1-异戊酰基哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(1,4-二氧代-2-(3-溴苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(6-氯-3-吡啶甲酰基)哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(1,4-二氧代-2-(3-溴苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-二乙氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-硝基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(三氟甲基亚硫酰基)哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)硫基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-异丙氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)亚硫酰基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-异丙氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)磺酰基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-二甲氨基磺酰基哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)磺酰基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-5-甲基-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基)脲；
n1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(2-甲氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)-n3-(1,4-二氧代-2-(4-氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基)脲；
其中，通式ⅴ结构的化合物包括以下物质：
n1-(4-((2-氨基-6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((2-乙酰氨基-6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((2-三氟甲基亚磺酰氨基-6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((2-三氟甲基磺酰氨基-6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((2-(呋喃-2-甲酰氨基)-6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((2-(3-乙基脲基)-6-甲氧基-7-((1-丁酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-2-氯苯基)-n3-(4-氧代-2-(2-氟-4-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((2-氨基-6-甲氧基-7-((1-异丙氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-溴苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-吗啉氨甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3,4,5-三氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基)脲；
n1-(4-((2-环丙甲酰氨基-6-甲氧基-7-((1-苯甲氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-5-甲基-2-(4-二甲氨基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((2-(3-乙基硫脲基)-6-甲氧基-7-((1-乙氨基硫代甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-5,5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-硝基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
n1-(4-((7-甲氧基-2-异丁酰氨基-6-((1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(2,6-二氟苯基)噻唑啉-3-基)脲。
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式ⅰ的杂环类化合物可以与酸生成药学上可接受的盐，可药用加成盐包括无机酸盐和有机酸盐。比较常用的有机酸包括甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等；无机酸主要包括氢卤酸、硫酸、磷酸和硝酸等。
本发明中“卤素”是指氟、氯或溴；“烷基”是指直链或支链的烷基；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自氮、氧、硫等杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基和噻唑啉基等。
我们已发现本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
本发明的活性化合物及其可药用盐可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞苷类药物吉西他滨、足叶乙苷、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
本发明还提供了该类化合物的制备方法，通式ⅰ的化合物都按照以下的方法由中间体a在四氯化硅的作用下，与巯基取代酸反应制得，具体路线1如下：
所述式ⅱ化合物的合成路线为路线2-1、路线2-2、路线2-3或者路线2-4：
其中，路线2-1：
路线2-2：
路线2-3
路线2-4
通式ⅲ化合物采用路线3制备，
通式ⅳ化合物采用路线4制备：
通式ⅴ化合物采用路线5制备：
以上的合成路线概括并描述了本发明的通式ⅰ杂环类化合物的制备，所有的原料都是通过这些合成路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的，这些合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义。
具体实施方式
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
步骤1.3-甲氧基-4-苄氧基苯乙酮(中间体1)的合成
室温下，将香草酮(200.0g，1.21mol)加入至1ldmf中，加入无水碳酸钾(498.9g，3.62mol)，搅拌15min后，滴入溴化苄(215.1g，1.27mol)，滴毕，室温搅拌4h。将反应液倒入至4l冰水中，抽滤，得白色固体297.3g。
步骤2.5-甲氧基-4-苄氧基-2-硝基苯乙酮(中间体2)的合成
将中间体1(250.0g，0.98mol)加入至1.5l二氯甲烷中。-20℃～-10℃间，缓慢滴加140ml发烟硝酸，滴毕，-10℃反应4h。将反应液倒入冰水中，收集有机层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得黄色固体256.8g。
步骤3.5-甲氧基-4-苄氧基-2-氨基苯乙酮(中间体3)的合成
将中间体2(250.0g，0.83mol)加入至2.5l90％的乙醇-水中，再加入139.5g还原铁粉和3ml冰乙酸，回流3h。趁热抽滤，滤液冷却至0℃，抽滤，得黄色固体174.7g。
步骤4.6-甲氧基-7-苄氧基-4-羟基喹啉(中间体4)的合成
将中间体3(150.0g，0.55mol)加入至1200ml干燥的dme中，加入乙醇钠(188.2g，2.77mol)，加毕，室温搅拌30min，加入甲酸乙酯(245.8g，3.32mol)，室温搅拌7h。加入300ml冰水，冰乙酸调ph至6，抽滤，得灰白色固体104.2g。
步骤5.6-甲氧基-7-苄氧基-4-氯喹啉(中间体5)的合成
将干燥的中间体4(100.0g，0.36mol)加入至500mlpocl3，回流反应9h。减压蒸干，剧烈搅拌下，将浓缩液体加入到冰水中，加入碳酸钠固体至ph为8，抽滤，得灰色固体81.7g。
步骤6.6-甲氧基-7-苄氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉(中间体6)的合成
将中间体5(80.0g，0.27mol)和4-硝基苯酚(75.1g，0.54mol)加入至800ml干燥的氯苯中，回流17h。蒸干溶剂，得灰色固体，将其溶于ch2cl2中，10％氢氧化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得粘稠油状物67.2g。
步骤7.6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)-7-羟基喹啉(中间体7)的合成
将中间体6(65.0g，0.16mol)加入中浓度为33％的溴化氢冰乙酸溶液(350ml)中，室温搅拌4h。抽滤，滤饼用适量异丙醚洗，得黄色固体33.9g。
步骤8.4-((6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉-7-基)氧基)哌啶-1-甲酰叔丁酯(中间体8)的合成
将中间体7(25.0g，0.08mol)和碳酸铯(52.0g，0.16mol)加入至125ml的dmf中，室温搅拌15min后，加入1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶(26.8g，0.096mol)，100℃反应6h。反应液冷却至室温，缓慢倒入900ml冰水中，抽滤，得黄色固体21.4g。
步骤9.6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)-7-((哌啶-4-基)氧基)喹啉(中间体9)的合成
将中间体8(20.0g，0.04mol)加入至100ml二氯甲烷中，再加入100ml三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应蒸干，得棕黄色油状物，加入至200ml二氯甲烷中，碳酸氢钠水溶液洗三次(3×50ml)，水洗一次，有机相蒸干得棕黄色液体12.7g。
步骤10.6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉(中间体10)的合成
将干燥的中间体9(3.0g，7.6mmol)和三乙胺(1.2g，11.5mmol)加入至30ml干燥的二氯甲烷中，0℃下滴加乙酰氯(0.7g，9.0mmol)，滴毕，室温搅拌3h。向反应液中加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机相，水洗一次，蒸干，得浅棕色固体2.9g。
步骤11.4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯胺(中间体11)的合成
将中间体10(2.5g，5.7mmol)和还原铁粉(1.6g，28.5mmol)加入至40ml的90％乙醇中，加入0.3ml冰乙酸，回流3h。趁热抽滤，滤液蒸干，得土黄色固体2.1g。
步骤12.(4-((7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸苯酯(中间体12)的合成
室温下，将中间体11(2.0g，4.9mmol)及吡啶(1.9g，24.5mmol)加入至30ml干燥的二氯甲烷中，0℃下滴入氯甲酸苯酯(1.5g，9.8mmol)，滴毕，室温搅拌4h。饱和碳酸氢钠水溶液洗两次(2×20ml)，水洗一次，蒸干得黄色油状液体2.2g，直接用于下一步反应。
步骤13.n-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)氨基脲(中间体13)的合成
将上述中间体12(2.0g)和80％水合肼(10.0ml)加入至10ml二甲苯中，70℃搅拌5h。冷却至0℃，抽滤，得棕色固体1.1g。
步骤14.n1-(4-(6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-n4-苯亚甲基缩氨基脲(中间体14)的合成
将中间体13(1.0g，2.2mmol)及苯甲醛(0.27g，2.6mmol)加入至6ml干燥的异丙醇中，加入2滴冰乙酸，回流2h。冷却，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，得灰白色固体1.0g。
步骤15n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲(实施例1)的合成
室温下，将中间体14(0.5g，0.9mmol)加入至5ml干燥的二氯甲烷中，加入0.5ml巯基乙酸和0.3ml四氯化硅，加毕，回流5h。蒸干溶剂，10％氢氧化钠水溶液调ph至8-9，二氯甲烷萃取(2×5ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析分离纯化得白色固体0.18g。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.97(s,1h),8.57(s,1h),8.45(d,j＝5.2hz,1h),7.49-7.54(m,6h),7.35-7.43(m,3h),7.15(m,2h),6.40(d,j＝5.2hz,1h),5.83(s,1h),4.83-4.90(m,1h),3.93(s,3h),3.75-3.89(m,2h),3.34-3.42(m,1h),3.22-3.29(m,1h),2.03(s,3h),1.90-2.01(m,4h),1.65-1.71(m,1h),1.54-1.61(m,1h)；hrms(esi)m/z：628.2196[m+h]+。
按照实施例1的合成路线，制备得到实施例2-实施例18的化合物。
实施例2.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-丁酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-2-氯苯基)-n3-(4-氧代-2-(2-氟-4-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲
白色固体。hrms(esi)m/z：742.1661[m+h]+。
实施例3.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(呋喃-2-甲酰基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-2-甲氧基苯基)-n3-(4-氧代-2-(2-三氟甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲
白色固体。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.95(s,1h),8.62(s,1h),8.44(d,j＝5.2hz,1h),7.74(m,1h),7.68(m,1h),7.35-7.43(m,3h),7.25-7.28(m,2h),7.15(m,2h),7.06(m,1h),6.93-6.97(m,2h),6.40(d,j＝5.2hz,1h),5.83(s,1h),4.83-4.90(m,1h),3.93(s,6h),3.75-3.89(m,2h),3.34-3.42(m,1h),3.23-3.29(m,1h),1.93-2.01(m,4h),1.65-1.72(m,1h),1.54-1.60(m,1h)；hrms(esi)m/z：794.2086[m+h]+。
实施例4.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-异丙氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-溴苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑啉-3-基)脲
白色固体。hrms(esi)m/z：831.1765[m+h]+。
实施例5.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-吗啉氨甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3,4,5-三氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基)脲
淡黄色固体。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04(s,1h),8.64(s,1h),8.46(d,j＝5.2hz,1h),7.35-7.43(m,3h),7.25-7.28(m,2h),7.15(m,2h),7.06(m,1h),6.83-6.86(m,2h),6.43(d,j＝5.2hz,1h),5.81(s,1h),3.92(s,3h),3.75-3.86(m,4h),3.68(s,1h),3.34-3.41(m,1h),3.23-3.28(m,1h),3.04-3.11(m,4h),2.68-2.75(m,2h),2.40-2.46(m,2h),1.93-2.01(m,4h),1.65-1.71(m,1h),1.55-1.62(m,1h)；hrms(esi)m/z：814.2624[m+h]+。
实施例6.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-苯甲氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-5-甲基-2-(4-二甲氨基苯基)噻唑啉-3-基)脲
淡黄色固体。hrms(esi)m/z：782.3668[m+h]+。
实施例7.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙氨基硫代甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-5,5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲
淡黄色固体。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.97(s,1h),8.57(s,1h),8.45(d,j＝5.2hz,1h),8.03(s,1h),7.59(m,1h),7.48(m,1h),7.38(s,1h),7.19(s,1h),7.11(m,1h),6.89(m,3h),6.40(d,j＝5.2hz,1h),5.83(s,1h),4.83-4.90(m,1h),3.93(s,3h),3.91(s,3h),3.75-3.89(m,2h),2.03(s,3h),1.90-2.01(m,4h),1.66-1.74(m,2h),1.54-1.60(m,1h),1.51(s,6h),1.27(t,j＝6.4hz,3h)；hrms(esi)m/z：763.2728[m+h]+。
实施例8.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-硝基苯基)噻唑啉-3-基)脲
淡黄色固体。hrms(esi)m/z：703.1956[m+h]+。
实施例9.n1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(2,6-二氟苯基)噻唑啉-3-基)脲
白色固体。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.93(s,1h),8.59(s,1h),8.45(d,j＝5.2hz,1h),7.49-7.54(m,3h),7.35-7.43(m,3h),7.25(s,1h),7.09(m,2h),6.43(d,j＝5.2hz,1h),5.84(s,1h),3.87(s,3h),3.75-3.89(m,4h),3.34-3.42(m,2h),3.23-3.29(m,1h),2.76(s,3h),1.93-2.01(m,4h),1.65-1.71(m,1h),1.55-1.62(m,1h)；hrms(esi)m/z：714.1736[m+h]+。
实施例10.n1-(4-((7-甲氧基-6-((1-异戊酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(1,4-二氧代-2-(3-溴苯基)噻唑啉-3-基)脲
淡黄色固体。hrms(esi)m/z：796.1788[m+h]+。
实施例11.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-二乙氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-硝基苯基)噻唑啉-3-基)脲
淡黄色固体。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.98(s,1h),8.53(s,1h),8.44(d,j＝5.2hz,1h),7.57(m,2h),7.43(s,1h),7.35-7.41(m,3h),7.25(m,2h),7.18(s,1h),7.03(s,1h),6.59(d,j＝5.2hz,1h),5.84(s,1h),3.91(s,3h),3.75-3.87(m,2h),3.58-3.63(m,2h),3.23-3.29(m,3h),1.93-2.01(m,4h),1.65-1.71(m,1h),1.55-1.61(m,1h)；hrms(esi)m/z：766.1174[m+h]+。
实施例12.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-异丙氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)亚硫酰基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲
白色固体。hrms(esi)m/z：755.1876[m+h]+。
实施例13.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-二甲氨基磺酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)磺酰基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-5-甲基-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲
淡黄色固体。hrms(esi)m/z：759.1806[m+h]+。
实施例14.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基)脲
白色固体。hrms(esi)m/z：693.2285[m+h]+。
实施例15.n1-(3-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲
淡黄色固体。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(s,1h),8.54(s,1h),8.42(d,j＝5.2hz,1h),7.46-7.53(m,5h),7.35-7.42(m,1h),7.28(s,1h),7.15(m,2h),6.58(m,1h),6.45(d,j＝5.2hz,1h),5.84(s,1h),4.83-4.90(m,1h),3.91(s,3h),3.76-3.84(m,2h),3.34-3.41(m,1h),3.22-3.29(m,1h),2.06(s,3h),1.93-2.01(m,4h),1.65-1.70(m,1h),1.56-1.62(m,1h)；hrms(esi)m/z：646.2108[m+h]+。
实施例16.n1-(2-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲
白色固体。hrms(esi)m/z：646.2106[m+h]+。
实施例17.n1-(2-((6-甲氧基-7-((1-(2-甲氧乙酰基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(2,6-二氟苯基)噻唑啉-3-基)脲
白色固体。hrms(esi)m/z：694.2193[m+h]+。
实施例18.n1-(2-((6-甲氧基-7-((1-(2-吗啉-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(2,6-二氟苯基)噻唑啉-3-基)脲
白色固体。hrms(esi)m/z：749.2607[m+h]+。
实施例19.2-(4-((7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-n-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)乙酰胺
步骤1.4-((6-甲氧基-7-苄氧基喹啉-4-基)氧基)苯乙酸甲酯(中间体15)的合成
将中间体5(10g，33.3mmol)和4-羟基苯乙酸甲酯(8.3g，50.0mmol)加入至100ml氯苯中，回流19h。蒸干溶剂，得棕色油状物，将其溶于200mlch2cl2中，10％氢氧化钠水溶液洗两次(2×50ml)，水洗一次(50ml)，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得粘稠油状物6.8g。
步骤2.4-((6-甲氧基-7-羟基喹啉-4-基)氧基)苯乙酸甲酯(中间体16)的合成
将中间体15(6.0g，14.0mmol)加入中浓度为33％的溴化氢冰乙酸溶液(30ml)中，室温搅拌3h。抽滤，滤饼用适量异丙醚洗，得浅黄色固体4.1g。
步骤3.4-((6-甲氧基-7-((1-boc-哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯乙酸甲酯(中间体17)的合成
将中间体16(6.0g，17.7mmol)和碳酸铯(11.5g，35.4mmol)加入至30ml的dmf中，室温搅拌15min后，加入1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶(7.4g，26.6mmol)，100℃反应5h。反应液冷却至室温，缓慢倒入200ml冰水中，抽滤，得黄色固体7.1g。
步骤4.4-((6-甲氧基-7-((哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯乙酸甲酯(中间体18)的合成
将中间体17(7.0g，0.04mol)加入至35ml二氯甲烷中，再加入35ml三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应蒸干，得棕黄色油状物，加入至80ml二氯甲烷中，碳酸氢钠水溶液洗三次(3×20ml)，水洗一次，有机相蒸干得棕黄色液体4.3g。
步骤5.4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯乙酸甲酯(中间体19)的合成
将干燥的中间体18(4.0g，9.5mmol)和三乙胺(1.4g，14.2mmol)加入至25ml干燥的二氯甲烷中，0℃下滴加乙酰氯(0.9g，11.4mmol)，滴毕，室温搅拌3h。向反应液中加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机相，水洗一次，蒸干，得浅棕色固体3.7g。
步骤6.4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯乙酸甲酯(中间体20)的合成
将中间体19(3.0g)加入至30ml乙醇中，再加入80％水合肼(3.0ml)回流反应8h。反应液蒸干，柱层析分离得到白色固体2.1g。
步骤7.4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-n-(4-氟苯亚甲基)乙酰肼(中间体21)的合成
将中间体20(1.0g，2.2mmol)及4-氟苯甲醛(0.27g，2.6mmol)加入至6ml干燥的异丙醇中，加入2滴冰乙酸，回流2h。冷却，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，得灰白色固体1.0g。
步骤8.2-(4-((7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-n-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)乙酰胺(实施例19)的合成
室温下，将中间体21(0.5g，0.9mmol)加入至5ml干燥的二氯甲烷中，加入0.5ml巯基乙酸和0.3ml的四氯化硅，加毕，回流5h。蒸干溶剂，10％氢氧化钠水溶液调ph至8-9，二氯甲烷萃取(2×5ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析分离纯化得白色固体0.21g。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.93(s,1h),8.46(d,j＝5.2hz,1h),7.47-7.53(m,6h),7.36-7.43(m,3h),7.13(m,1h),6.44(d,j＝5.2hz,1h),5.81(s,1h),4.83-4.90(m,1h),3.92(s,3h),3.77-3.87(m,2h),3.64(s,2h),3.34-3.41(m,1h),3.23-3.29(m,1h),2.05(s,3h),1.93-2.01(m,4h),1.65-1.70(m,1h),1.55-1.61(m,1h)；hrms(esi)m/z：645.2157[m+h]+。
实施例20.n-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基)-3-((6-甲氧基-7-((1-(2-甲氧乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯甲酰胺
步骤1.3-((6-甲氧基-7-苄氧基喹啉-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(中间体22)的合成
将中间体5(10g，33.3mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(8.1g，50.0mmol)加入至100ml氯苯中，回流18h。蒸干溶剂，得棕色油状物，将其溶于200mlch2cl2中，10％氢氧化钠水溶液洗两次(2×50ml)，水洗一次(50ml)，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得粘稠油状物6.5g。
步骤2.3-((6-甲氧基-7-羟基喹啉-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(中间体23)的合成
将中间体22(5.9g，14.0mmol)加入中浓度为33％的溴化氢冰乙酸溶液(30ml)中，室温搅拌3h。抽滤，滤饼用适量异丙醚洗，得浅黄色固体3.9g。
步骤3.3-((6-甲氧基-7-((1-boc-哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(中间体24)的合成
将中间体23(5.9g，17.7mmol)和碳酸铯(11.5g，35.4mmol)加入至30ml的dmf中，室温搅拌15min后，加入1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶(7.4g，26.6mmol)，100℃反应5h。反应液冷却至室温，缓慢倒入200ml冰水中，抽滤，得黄色固体6.7g。
步骤4.3-((6-甲氧基-7-((哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(中间体25)的合成
将中间体24(6.9g，0.04mol)加入至35ml二氯甲烷中，再加入35ml三氟乙酸，室温搅拌4h。将反应蒸干，得棕黄色油状物，加入至80ml二氯甲烷中，碳酸氢钠水溶液洗三次(3×20ml)，水洗一次，有机相蒸干得棕黄色液体4.1g。
步骤5.3-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(中间体26)的合成
将干燥的中间体25(3.9g，9.5mmol)和三乙胺(1.4g，14.2mmol)加入至25ml干燥的二氯甲烷中，0℃下滴加乙酰氯(0.9g，11.4mmol)，滴毕，室温搅拌3h。向反应液中加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机相，水洗一次，蒸干，得浅棕色固体3.7g。
步骤6.3-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(中间体27)的合成
将中间体26(3.0g)加入至30ml乙醇中，再加入80％水合肼(3.0ml)回流反应8h。反应液蒸干，柱层析分离得到白色固体2.0g。
步骤7.3-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-n-(4-氟苯亚甲基)甲酰肼(中间体28)的合成
将中间体27(1.0g，2.2mmol)及4-氟苯甲醛(0.27g，2.6mmol)加入至6ml干燥的异丙醇中，加入2滴冰乙酸，回流2h。冷却，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，得灰白色固体1.0g。
步骤8.n-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基)-3-((6-甲氧基-7-((1-(2-甲氧乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯甲酰胺(实施例20)的合成
室温下，将中间体28(0.5g，0.9mmol)加入至5ml干燥的二氯甲烷中，加入0.5ml巯基乙酸和0.3ml的四氯化硅，加毕，回流5h。蒸干溶剂，10％氢氧化钠水溶液调ph至8-9，二氯甲烷萃取(2×5ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析分离纯化得白色固体0.16g。hrms(esi)m/z：675.2349[m+h]+
实施例21.(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)氨基甲酸(4-((7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)酯
步骤1.4-(4-羟基苯基)-6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉(中间体29)的合成
把中间体11(10.0g，24.6mmol)加入至100ml水中，再加入5ml浓盐酸，室温搅拌10min。-5～0℃下滴入nano2(2.0g，29.5mmol)水溶液，滴毕，室温搅拌1h，回流0.5h。冷却至室温，用氢氧化钠溶液调ph值至6，二氯甲烷萃取三次(3×100ml)，合并有机相，蒸干，柱层析分离得黄色固体6.4g。
步骤2.氯甲酸(4-(6-甲氧基-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)酯(中间体30)的合成
将中间体29(6.0g，14.7mmol)加入至60mlch2cl2中，保持0℃加入固体光气(15.7g，52.9mmol)，搅拌10min后，滴入吡啶(1.2g，14.7mmol)，滴毕，室温搅拌8h后，加入30ml1n的盐酸，二氯甲烷萃取(3×50ml)，合并有机层，无水硫酸镁干燥，蒸干，得浅黄色固体6.5g。
步骤3.肼甲酸(4-(6-甲氧基-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)苯基)酯(中间体31)的合成
将中间体30(4.7g，10.0mmol)加入至23ml二甲苯中，再加入5ml水合肼，室温搅拌3h。反应液减压浓缩，二氯甲烷萃取，柱层析分离的白色固体4.3g。
步骤4.4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-2-(4-氟苯亚甲基)肼基-1-羧酸酯(中间体31)的合成
将中间体30(1.0g，1.7mmol)及4-氟苯甲醛(0.26g，2.1mmol)加入至6ml干燥的异丙醇中，加入2滴冰乙酸，回流2h。冷却，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，得灰白色固体0.9g。
步骤5.(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)氨基甲酸(4-((7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)酯(实施例21)的合成
室温下，将中间体31(0.5g，0.87mmol)加入至5ml干燥的二氯甲烷中，加入0.5ml巯基乙酸和0.3ml的四氯化硅，加毕，回流5h。蒸干溶剂，10％氢氧化钠水溶液调ph至8-9，二氯甲烷萃取(2×5ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析分离纯化得白色固体0.14g。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.91(s,1h),8.44(d,j＝5.2hz,1h),7.58(s,1h),7.47-7.53(m,5h),7.36-7.43(m,3h),7.13(m,1h),6.44(d,j＝5.2hz,1h),5.85(s,1h),4.83-4.89(m,1h),3.93(s,3h),3.77-3.85(m,2h),3.34-3.41(m,1h),3.23-3.29(m,1h),2.07(s,3h),1.93-2.01(m,4h),1.65-1.70(m,1h),1.55-1.60(m,1h)；hrms(esi)m/z：647.1948[m+h]+。
实施例22.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-异丙氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氨基)-苯基)-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
淡黄色固体。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.97(s,1h),8.57(s,1h),8.43(d,j＝5.2hz,1h),7.93(s,1h),7.58(s,1h),7.48-7.54(m,5h),7.35-7.43(m,3h),7.15(m,2h),6.59(s,1h),6.40(d,j＝5.2hz,1h),5.83(s,1h),4.83-4.90(m,1h),4.07(m,1h),3.93(s,3h),3.75-3.89(m,2h),3.34-3.42(m,1h),3.22-3.29(m,1h),1.93-2.01(m,4h),1.65-1.70(m,1h),1.53-1.59(m,1h),1.26(s,6h)；hrms(esi)m/z：670.2787[m+h]+。
实施例23.n1-(4-(甲基-((6-甲氧基-7-((1-(2-甲氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基))氨基)苯基)-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
白色固体。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.97(s,1h),8.58(s,1h),8.45(d,j＝5.2hz,1h),7.93(s,1h),7.58(s,1h),7.48-7.54(m,5h),7.28-7.34(m,3h),7.16(m,2h),6.59(d,j＝5.2hz,1h),5.83(s,1h),4.83-4.90(m,1h),3.93(s,3h),3.75-3.89(m,2h),3.34-3.41(m,1h),3.28(s,2h),3.22-3.26(m,1h),3.17(s,3h),2.82(s,3h),1.94-2.01(m,4h),1.65-1.70(m,1h),1.54-1.59(m,1h)；hrms(esi)m/z：670.2790[m+h]+。
实施例24.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
步骤1.3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸甲酯(中间体32)的合成
室温下，将3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯(100.0g，0.55mol)溶于600mldmf中，加入无水碳酸钾(151.6g，1.10mol)，搅拌15min后，加入溴化苄(99.1g，0.58mol)，加毕，室温搅拌3h。将反应液倒入2.5l冰水中，抽滤，干燥，得白色固体137.6g。
步骤2.3-甲氧基-4-苄氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(中间体33)的合成
将中间体32(100.0g，0.37mol)加入至700ml二氯甲烷中，-10℃滴入50ml发烟硝酸，滴毕，-10℃继续搅拌约5h。将反应液倒入300ml水中，分出有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，水洗一次，蒸干，得淡黄色固体91.5g。
步骤3.3-甲氧基-4-苄氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(中间体34)的合成
将中间体33(90.0g，0.28mol)加入至1300ml90％乙醇中，再加入还原铁粉(78.4g，1.40mol)和冰乙酸5ml，剧烈搅拌回流3h。趁热抽滤，滤液冷却至室温，抽滤，得棕黄色固体68.5g。
步骤4.6-甲氧基-7-苄氧基-4-羟基喹唑啉(中间体35)的合成
将中间体34(60.0g，0.21mol)和醋酸甲脒(65.5g，0.63mol)加入至600ml无水乙醇中，回流10h。冷却至室温，抽滤，得米白色固体52.9g。
步骤5.6-甲氧基-7-苄氧基-4-氯喹唑啉(中间体36)的合成
将中间体35(50.0g)分批加入至400ml氧氯化磷后，回流8h。蒸干溶剂，将残余物加入至700ml冰水中，氢氧化钠水溶液调ph至8-9，抽滤，得土黄色固体39.2g。
步骤6.6-甲氧基-7-苄氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉(中间体37)的合成
将中间体36(30.0g，0.1mol)和4-硝基苯酚(27.8g，0.2mol)加入至300ml干燥的氯苯中，回流13h。蒸干溶剂，将残余物溶于300ml的ch2cl2中，10％氢氧化钠水溶液洗涤(3×100ml)，水洗一次(100ml)，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得深棕色粘稠油状物25.6g。
步骤7.6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)-7-羟基喹啉(中间体38)的合成
将中间体37(25.0g)加入中33％氢溴酸冰乙酸溶液(125ml)中，室温搅拌4h。抽滤，滤饼用适量异丙醚洗，得黄色固体14.9g。
步骤8.4-((6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹唑啉-7-基)氧基)哌啶-1-甲酰叔丁酯(中间体39)的合成
将中间体38(12.0g，38.3mmol)和碳酸铯(24.9g，76.6mmol)加入至60mldmf中，室温搅拌15min后，加入1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶(12.8g，46.0mmol)，100℃反应5h。反应液冷却至室温，缓慢倒入400ml冰水中，抽滤，得土黄色固体10.9g。
步骤9.6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)-7-((哌啶-4-基)氧基)喹唑啉(中间体40)的合成
将中间体39(10.0g，20.2mmol)加入至50ml二氯甲烷中，再加入50ml三氟乙酸，室温搅拌3h。将反应蒸干，得棕黄色油状物，加入至100ml二氯甲烷中，碳酸氢钠水溶液洗三次(3×20ml)，20ml水洗一次，有机相蒸干得棕黄色液体7.1g。
步骤10.6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉(中间体41)的合成
将中间体40(5.0g，12.6mmol)和三乙胺(1.9g，18.9mmol)加入至35ml干燥的二氯甲烷中，0℃下滴加乙酰氯(1.0g，9.0mmol)，滴毕，室温搅拌3h。向反应液中加入15ml饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机相，20ml水洗一次，蒸干，得棕色固体3.8g。
步骤11.4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(中间体42)的合成
将中间体41(3.0g，6.8mmol)和还原铁粉(1.9g，34.0mmol)加入至45ml的90％乙醇中，加入0.3ml冰乙酸，剧烈搅拌回流3h。趁热抽滤，滤液蒸干，得土黄色固体2.2g。
步骤12.(4-((7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸苯酯(中间体43)的合成
室温下，将中间体42(2.0g，4.9mmol)及吡啶(1.9g，24.5mmol)加入至30ml二氯甲烷中，0℃下滴入氯甲酸苯酯(1.5g，9.8mmol)，滴毕，室温搅拌4h。饱和碳酸氢钠水溶液洗两次(2×20ml)，水洗一次，蒸干得黄色油状液体2.0g。
步骤13.n-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)氨基脲(中间体44)的合成
将中间体43(2.0g)和80％水合肼(10.0ml)加入至10ml二甲苯中，70℃搅拌5h，冷却至0℃，抽滤，得棕色固体1.0g。
步骤14.n1-(4-(6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基-n4-苯亚甲基缩氨基脲(中间体45)的合成
将中间体44(1.0g，2.2mmol)及苯甲醛(0.27g，2.6mmol)加入至6ml异丙醇中，加入2滴冰乙酸，回流2h。冷却至室温，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，得灰白色固体0.8g。
步骤15.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲(实施例24)的合成
室温下，将中间体45(0.5g，0.9mmol)加入至5ml二氯甲烷中，加入0.5ml巯基乙酸和0.3ml的四氯化硅，加毕，回流5h。蒸干溶剂，10％氢氧化钠水溶液调ph至8-9，二氯甲烷萃取(2×5ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析分离纯化得白色固体0.12g。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.97(s,1h),8.57(s,1h),8.49(d,j＝5.2hz,1h),7.49-7.54(m,6h),7.35-7.43(m,3h),7.15(m,2h),5.83(s,1h),4.83-4.90(m,1h),3.93(s,3h),3.75-3.89(m,2h),3.34-3.42(m,1h),3.22-3.29(m,1h),2.03(s,3h),1.90-2.01(m,4h),1.65-1.71(m,1h),1.54-1.61(m,1h)；hrms(esi)m/z：629.2156[m+h]+。
按照实施例24的合成路线，制备得到实施例25-29的化合物。
实施例25.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-丁酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-氯苯基)-n3-(4-氧代-2-(2-氟-4-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲
淡黄色固体。hrms(esi)m/z：743.1589[m+h]+。
实施例26.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-苯甲氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(1,4-二氧代-2-(4-甲苯基)噻唑啉-3-基)脲
淡黄色固体。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.97(s,1h),8.82(s,1h),8.69(s,1h),8.49(d,j＝5.2hz,1h),7.49-7.54(m,6h),7.35-7.43(m,5h),7.15(m,4h),7.09(m,1h),5.83(s,1h),4.83-4.90(m,1h),3.92(s,3h),3.77-3.89(m,3h),3.34-3.41(m,1h),3.22-3.28(m,1h),2.12(s,3h),1.92-2.01(m,4h),1.65-1.71(m,1h),1.54-1.60(m,1h)；hrms(esi)m/z：750.2686[m+h]+。
实施例27.n1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(2,6-二氟苯基)噻唑啉-3-基)脲
淡黄色固体。hrms(esi)m/z：715.1788[m+h]+。
实施例28.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-二乙氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-硝基苯基)噻唑啉-3-基)脲
淡黄色固体。hrms(esi)m/z：745.2740[m+h]+。
实施例29.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-异丙氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)亚硫酰基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲
淡黄色固体。hrms(esi)m/z：756.1823[m+h]+。
实施例30.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-氨磺酰基哌啶-4-基)甲氧基)噌啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(3,4,5-三氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基)脲
步骤1.6-甲氧基-7-苄氧基-4-羟基噌啉(中间体46)的合成
将中间体3(50.0g，0.18mol)加入至1000ml水中，再加入200ml浓盐酸，室温搅拌15min，-5～0℃滴加入亚硝酸钠(15.3g，0.22mol)，加毕，0℃继续搅拌2h，回流10h。反应液冷却至室温，抽滤，得红棕色固体38.9g。
步骤2.6-甲氧基-7-苄氧基-4-氯噌啉(中间体47)的合成
将中间体46(30.0g，0.11mol)分批加入至200ml氧氯化磷后，回流7h。蒸干溶剂，将残余物加入至500ml冰水中，氢氧化钠水溶液调ph至8-9，抽滤，得棕色固体20.2g。
步骤3.6-甲氧基-7-苄氧基-4-(4-硝基苯氧基)噌啉(中间体48)的合成
将中间体47(20.0g，66.7mmol)和4-硝基苯酚(18.5g，0.13mol)加入至200ml干燥的氯苯中，回流15h。蒸干溶剂，将残余物溶于300ml的ch2cl2中，10％氢氧化钠水溶液洗涤(3×50ml)，50ml水洗一次，蒸干溶剂，得深棕色固物14.3g。
步骤4.6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)-7-羟基噌啉(中间体49)的合成
将中间体48(20.0g)加入中33％氢溴酸冰乙酸溶液(100ml)中，室温搅拌5h。抽滤，滤饼用适量异丙醚洗，得黄色固体11.7g。
步骤5.4-(((6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)噌啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酰叔丁酯(中间体50)的合成
将中间体49(10.0g，31.9mmol)和碳酸铯(20.8g，63.8mmol)加入至50mldmf中，室温搅拌15min后，加入1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶(11.2g，38.3mmol)，100℃反应7h。反应液冷却至室温，缓慢倒入400ml冰水中，抽滤，得土黄色固体11.3g。
步骤6.6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)-7-((哌啶-4-基)甲氧基)噌啉(中间体51)的合成
将中间体50(10.0g，19.6mmol)加入至50ml二氯甲烷中，再加入50ml三氟乙酸，室温搅拌3h。将反应蒸干，得棕黄色油状物，加入至100ml二氯甲烷中，碳酸氢钠水溶液洗三次(3×20ml)，20ml水洗一次，有机相蒸干得棕黄色液体7.4g。
步骤7.6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)-7-((1-氨磺酰基哌啶-4-基)甲氧基)噌啉(中间体52)的合成
将中间体51(5.0g，12.2mmol)和三乙胺(2.5ml，18.3mmol)加入至30ml干燥的二氯甲烷中，0℃下分批加入氨基磺酰氯(1.7g，14.6mmol)，加毕，室温搅拌3h。向反应液中加入15ml饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机相，10ml水洗一次，蒸干，得棕黄色固体4.6g。
步骤8.4-((6-甲氧基-7-((1-氨磺酰基哌啶-4-基)甲氧基)噌啉-4-基)氧基)苯胺(中间体53)的合成
将中间体52(3.0g，6.1mmol)和还原铁粉(1.7g，30.5mmol)加入至45ml的90％乙醇中，加入0.3ml冰乙酸，剧烈搅拌回流3h。趁热抽滤，滤液蒸干，得土黄色固体2.1g。
步骤9.(4-((6-甲氧基-7-((1-氨磺酰基哌啶-4-基)甲氧基)噌啉-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸苯酯(中间体54)的合成
室温下，将中间体53(2.0g，4.4mmol)及吡啶(1.7g，22.0mmol)加入至30ml二氯甲烷中，0℃下滴入氯甲酸苯酯(1.3g，8.8mmol)，滴毕，室温搅拌4h。饱和碳酸氢钠水溶液洗两次(2×20ml)，水洗一次，蒸干得黄色油状液体2.2g，未经纯化直接用于下一步。
步骤10.n-(4-((6-甲氧基-7-((1-氨磺酰基哌啶-4-基)甲氧基)噌啉-4-基)氧基)苯基)氨基脲(中间体55)的合成
将中间体54(2.0g)和80％水合肼(10.0ml)加入至10ml二甲苯中，70℃搅拌4h，冷却至0℃，抽滤，得土黄色固体1.1g。
步骤11.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-氨磺酰基哌啶-4-基)甲氧基)噌啉-4-基)氧基)苯基)-n4-(3,4,5-三氟苯基)缩氨基脲(中间体56)的合成
将中间体55(1.0g，1.9mmol)及3,4,5-三氟苯甲醛(0.37g，2.3mmol)加入至5ml异丙醇中，加入2滴冰乙酸，回流2h。冷却至室温，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，得灰白色固体0.8g。
步骤12.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-氨磺酰基哌啶-4-基)甲氧基)噌啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(3,4,5-三氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基)脲(实施例30)的合成
室温下，将中间体56(0.5g，0.9mmol)加入至5ml二氯甲烷中，加入0.5ml巯基乙酸和0.3ml的四氯化硅，加毕，回流5h。蒸干溶剂，10％氢氧化钠水溶液调ph至8-9，二氯甲烷萃取(2×5ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析分离纯化得白色固体0.12g。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04(s,1h),8.64(s,1h),8.49(s,1h),7.35-7.43(m,3h),7.25-7.28(m,2h),7.15(m,2h),7.06(m,1h),6.83-6.86(m,3h),6.18(br,2h),5.81(s,1h),3.92(s,3h),3.68(m,2h),2.68-2.75(m,2h),2.40-2.46(m,2h),1.93-2.01(m,5h),1.55-1.62(m,1h)；hrms(esi)m/z：748.1801[m+h]+。
同理，按照实施例30的合成路线，制备得到实施例31-37的化合物。
实施例31.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-丁酰基哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)氧基)-2-氯苯基)-n3-(4-氧代-2-(2-氟-4-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲
白色固体。hrms(esi)m/z：743.1590[m+h]+。
实施例32.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-苯甲氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)噌啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-5-甲基-2-(4-二甲氨基苯基)噻唑啉-3-基)脲
淡黄色固体。hrms(esi)m/z：783.3622[m+h]+。
实施例33.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙氨基硫代甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)噌啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-5,5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲
淡黄色固体。hrms(esi)m/z：764.2683[m+h]+。
实施例34.n1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(2,6-二氟苯基)噻唑啉-3-基)脲
白色固体。hrms(esi)m/z：715.1794[m+h]+。
实施例35.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-异丙氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)亚硫酰基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲
白色固体。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.97(s,1h),8.71(s,1h),8.61(s,1h),7.58(s,1h),7.49-7.54(m,5h),7.35-7.43(m,2h),7.15(m,1h),5.83(s,1h),4.05(m,1h),3.93(s,3h),3.75-3.89(m,2h),3.34-3.42(m,1h),3.22-3.29(m,1h),1.90-2.01(m,4h),1.65-1.71(m,2h),1.54-1.61(m,1h),1.20(d,6h)；hrms(esi)m/z：756.1813[m+h]+。
实施例36.n1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基)脲
淡黄色固体。hrms(esi)m/z：694.2223[m+h]+。
实施例37.n1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(2-甲氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)噌啉-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)-n3-(1,4-二氧代-2-(4-氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基)脲
淡黄色固体。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04(s,1h),8.64(s,1h),8.57(s,1h),7.74(br,1h),7.35-7.43(m,2h),7.25-7.28(m,2h),7.21(m,2h),7.14(m,2h),5.84(s,1h),3.92(s,3h),3.68(m,2h),3.28(s,2h),2.91(s,3h),2.79-2.86(m,2h),2.39-2.45(m,2h),2.25-2.29(m,4h),1.93-2.01(m,4h),1.55-1.61(m,1h)；hrms(esi)m/z：756.2399[m+h]+。
实施例38.n1-(4-((2-氨基-6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲的合成
步骤1.6-甲氧基-7-苄氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉-1-氧化物(中间体57)的合成
将中间体6(50.0g，124.4mmol)加入至750ml二氯甲烷中，0℃分批加入85％的间氯过氧苯甲酸(30.2g，149.3mmol)，加毕，室温搅拌4h。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，水洗一次，减压蒸去有机相，得黄色固体43.2g。
步骤2.7-羟基-6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉-1-氧化物(中间体58)的合成
将中间体57(40.0g，95.7mmol)加入中33％氢溴酸冰乙酸溶液(200ml)中，室温搅拌4h。抽滤，滤饼用适量异丙醚洗，得黄色固体24.6g。
步骤3.6-甲氧基-7-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)-4-(4-硝基苯氧基)喹啉-1-氧化物(中间体59)的合成
将中间体58(20.0g，61.0mmol)和碳酸铯(39.6g，122.0mmol)加入至80mldmf中，室温搅拌15min后，加入1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶(20.4g，73.2mmol)，100℃反应9h。反应液冷却至室温，缓慢倒入600ml冰水中，抽滤，得土黄色固体21.2g。
步骤4.6-甲氧基-7-((哌啶-4-基)氧基)-4-(4-硝基苯氧基)喹啉-1-氧化物(中间体60)的合成
将中间体59(20.0g，39.1mmol)加入至50ml二氯甲烷中，再加入80ml三氟乙酸，室温搅拌3h。将反应蒸干，得棕黄色油状物，未经纯化直接用于下一步。
步骤5.6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉(中间体61)的合成
将中间体60(3.0g，7.3mmol)和三乙胺(1.1g，10.9mmol)加入至30ml干燥的二氯甲烷中，0℃下滴加乙酰氯(0.7g，8.6mmol)，滴毕，室温搅拌3h。向反应液中加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机相，水洗一次，蒸干，得浅棕色固体2.6g。
步骤6.2-叔丁氨基-6-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉(中间体62)的合成
室温下，将中间体61(5.0g，11.0mmol)加入至50ml二氯甲烷中，加入叔丁胺(5.8ml，55.0mmol)，0℃下加入对甲苯磺酸酐(10.8g，33.0mmol)，加毕，室温搅拌0.5h。抽滤，滤液用25ml饱和碳酸氢钠水溶液洗，有机相蒸干得棕黄色固体3.9g。
步骤7.4-((2-叔丁氨基-6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯胺(中间体63)的合成
室温下，将中间体62(6.0g，11.8mmol)加入至90ml90％乙醇中，加入还原铁粉(2.0g，35.4mmol)，剧烈搅拌下回流2h。趁热抽滤，滤液蒸干得浅棕色固体4.1g。
步骤8.n-(4-((2-叔丁氨基-6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)氨基脲(中间体65)的合成
室温下，将中间体63(4.0g，8.4mmol)及吡啶(3.3g，42.0mmol)加入至40ml二氯甲烷中，0℃下滴入氯甲酸苯酯(1.0g，16.8mmol)，滴毕，室温搅拌5h。饱和碳酸氢钠水溶液洗两次(2×20ml)，水洗一次，蒸干得黄色油状液体(中间体64)3.4g。
将上述油状物加入至80％水合肼(12.0ml)和12ml二甲苯中，70℃剧烈搅拌4h，冷却至0℃，抽滤，得黄色固体2.1g。
步骤9.n1-(4-((2-叔丁氨基-6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n4-苯基缩氨基脲(中间体66)的合成
将中间体65(1.5g，3.2mmol)及苯甲醛(0.4g，3.9mmol)加入至7ml异丙醇中，加入2滴冰乙酸，回流2h。冷却至室温，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，得灰白色固体1.1g。
步骤10.n1-(4-((2-叔丁氨基-6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲(中间体67)的合成
室温下，将中间体66(1.0g，1.8mmol)加入至10ml二氯甲烷中，加入0.8ml巯基乙酸和0.4ml的四氯化硅，加毕，回流5h。蒸干溶剂，10％氢氧化钠水溶液调ph至8-9，分出有机相，水层用10ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析分离纯化得白色固体0.3g。
步骤11.n1-(4-((2-氨基-6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲(实施例38)的合成
将中间体67(0.3g，0.4mmol)加入至3ml三氟乙酸和2ml二氯甲烷中，60℃反应4h。蒸干反应液，向残余物中加入10ml二氯甲烷，饱和碳酸氢钠水溶液洗两次(2×5ml)，蒸干有机相，柱层析分离得白色固体0.18g。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.94(s,1h),8.52(s,1h),7.48-7.54(m,6h),7.36-7.43(m,3h),7.13(m,2h),6.37(s,1h),6.26(br,2h),5.85(s,1h),4.83-4.90(m,1h),3.93(s,3h),3.75-3.89(m,2h),3.34-3.41(m,1h),3.22-3.29(m,1h),2.04(s,3h),1.93-2.01(m,4h),1.65-1.70(m,1h),1.54-1.60(m,1h)；hrms(esi)m/z：643.2307[m+h]+。
实施例39.n1-(4-((2-乙酰氨基-6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲
将实施例38(0.1g，0.16mmol)加入至10ml二氯甲烷中，再加入三乙胺(0.1ml，0.78mmol)，0℃下加入乙酰氯(0.04g，0.47mmol)，室温搅拌1h。柱层析分离得白色固体31mg。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.16(s,1h),8.91(s,1h),8.51(s,1h),7.48-7.53(m,6h),7.36-7.43(m,3h),7.13(m,2h),6.37(s,1h),5.85(s,1h),4.83-4.90(m,1h),3.91(s,3h),3.78-3.89(m,2h),3.34-3.41(m,1h),3.22-3.29(m,1h),2.11(s,3h),2.02(s,3h),1.93-2.00(m,4h),1.65-1.72(m,1h),1.54-1.59(m,1h)；hrms(esi)m/z：685.2412[m+h]+。
按照实施例39的合成路线，制备得到实施例40-45的化合物。
实施40.n1-(4-((2-三氟甲磺酰氨基-6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲
淡黄色固体。hrms(esi)m/z：775.1804[m+h]+。
实施例41.n1-(4-((2-(呋喃-2-甲酰氨基)-6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-2-(3-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲
淡黄色固体。hrms(esi)m/z：785.2387[m+h]+。
实施例42.n1-(4-((2-(3-乙基脲基)-6-甲氧基-7-((1-丁酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-2-氯苯基)-n3-(4-氧代-2-(2-氟-4-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲
白色固体。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.31(s,1h),9.16(s,1h),8.91(s,1h),7.72(s,1h),7.38(s,1h),7.29(s,1h),7.13-7.19(m,4h),7.09(s,1h),6.47(s,1h),6.28(s,1h),5.85(s,1h),3.91(s,3h),3.78-3.89(m,2h),3.69(m,1h),3.34-3.41(m,4h),3.22(q,2h),2.37(t,2h),1.93-2.00(m,4h),1.59(m,2h),1.06(t,3h),0.94(t,3h)；hrms(esi)m/z：828.2121[m+h]+。
实施例43.n1-(4-((2-环丙甲酰氨基-6-甲氧基-7-((1-苯甲氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-5-甲基-2-(4-二甲氨基苯基)噻唑啉-3-基)脲
淡黄色固体。hrms(esi)m/z：865.4047[m+h]+。
实施例44.n1-(4-((2-(3-乙基硫脲基)-6-甲氧基-7-((1-乙氨基硫代甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n3-(4-氧代-5,5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲
淡黄色固体。hrms(esi)m/z：865.2975[m+h]+。
实施例45.n1-(4-((7-甲氧基-2-异丁酰氨基-6-((1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n3-(4-氧代-2-(2,6-二氟苯基)噻唑啉-3-基)脲
白色固体。hrms(esi)m/z：799.2369[m+h]+。
本发明产物的体外抗肿瘤活性研究
对按照本发明的上通式ⅰ的化合物进行了体外抑制人结肠癌细胞ht-29的活性筛选。
1.细胞的复苏及传代
⑴复苏：将冻存管从冰箱或液氮中取出，放入37℃水浴中迅速解冻。吸取冻存管中液体于离心管中，加入2ml培养液，800rpm离心8min，收集细胞，于含20％胎牛血清培养液中培养，24h后换液。
⑵传代：倒掉培养瓶内旧培养液，加入5ml消化液，放入37℃的co2培养箱中，2min后拍打培养瓶，将细胞消化下来，倒入离心管中，加8ml左右含10％胎牛血清的培养液终止消化。于800rpm离心8min，弃去上清液，加4ml培养液，吹打混匀后传代，传2代后备用。
2.埋板
将对数生长期的细胞用胰酶消化下来，用含10％血清的培养液终止消化，后装入离心管中封口，800rpm离心8min，弃上清，用10％血清的培养液吹打均匀再用培养液调整细胞悬液浓度，加入96孔板中，每孔100μl，7×103细胞/孔，置于37℃的5％co2温箱培养24h使细胞贴壁。
3.加药
将受试药物先用50μldmso涡旋混匀，然后加入含950μl10％血清的培养液进行稀释并混匀，从稀释好的药液中取50μl加入96孔板第一列孔中，再在加好药液的孔中加入950μl含10％血清的培养液，混匀，取200μl加入第二孔，在第二孔中加入含10％培养液800μl进行5倍稀释，依此类推，一共用24孔板稀释成5个不同浓度药物备用，例如20μg/ml、20μg/ml、4μg/ml、0.8μg/ml和0.16μg/ml。将埋好细胞的96孔板中的培养液用力甩出，将96孔板用十字平均分为四个区域，96孔板上下两行孔作为空白对照孔，将之前配制好的药液按照从低到高的浓度顺序分别加入96孔板中(96孔板按照从右向左的顺序加)，每孔加170μl，每浓度加3个孔，加入170μl/孔培养液即可，左右两排没有细胞的孔分别加入各相邻药物的最高浓度，置于37℃的5％co2培养箱中培养72h。
4.加mtt
用力甩出96孔板中液体，每孔加200μl生理盐水清洗，使残留药物洗去，甩出液体。将事先配制好的5％3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(mtt)液体用培养液稀释成0.5％的溶液，然后将稀释好的mtt按照100μl/孔加入96孔板，置于37℃的5％co2培养箱中培养。4h后，用力甩出96孔板中液体，每孔加入100μldmso，置于磁力震荡器上震荡3min，使结晶物充分溶解，在酶联免疫检测仪上用双波长法(490nm和630nm)测量各孔的吸光度值。
5.计算结果
根据吸光度用bliss法计算出每个药物的半数抑制浓度ic50值，活性结果见表1。
表1部分实施例化合物的体外抗肿瘤活性及c-met与ron激酶抑制活性
本发明产物的酪氨酸激酶抑制活性的研究
采用迁移率检测实验评价部分实施例对c-met及ron激酶的抑制活性，活性结果见表1。将激酶加入至96孔板中，每孔50μl。用100％dmso将化合物配成相应浓度的溶液，另取一96孔板，每孔加入10μl上述溶液和90μl的激酶缓冲液(50mmhepes、10mmmgcl2、0.0015％brij-35和2mmdtt)。每孔取5μl加入至384孔板中，再加入fam-标记肽、atp和激酶溶液等，室温培养10min，每孔加入10μl上述肽溶液，28℃培养一段时间后加入25μl终止缓冲液(100mmhepes、0.015％brij-35和50mmedta)终止反应。测量转化值，再将其转换成抑制率。
本发明中通式ⅰ的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
应用1：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例7化合物为例)10.0g，按照药剂学一般压片法加辅料20.0g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
应用2：胶囊剂
用含有权利要求1中的化合物(以实施例10化合物为例)10.0g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20.0g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
应用3：注射剂
用含有权利要求1中的化合物(以实施例15化合物为例)10.0g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2ml，共灌装100瓶。
应用4：栓剂
用含有权利要求1中的化合物(以实施例24化合物为例)10.0g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗应用5：膜剂
用含有权利要求1中的化合物(以实施例26化合物为例)5.0g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例8化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜50片。
应用6：滴丸剂
用含有权利要求1中的化合物(以实施例31化合物为例)5.0g，与明胶等基质25.0g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸500丸。
应用7：外用搽剂
用含有权利要求1中的化合物(以实施例36化合物为例)10.0g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200ml制得。
应用8：软膏剂
用含有权利要求1中的化合物(以实施例42化合物为例)10.0g，研细后与凡士林等油性基质500.0g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。