三氟甲磺酸二丁硼的制备方法与流程

1.本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种三氟甲磺酸二丁硼的制备方法。


背景技术：

2.海洋生物毒素之一海兔毒素(dolastoxin)
1.是线性缩肽类天然细胞毒性蛋白，在生物活性方面具有极其高的抗癌作用，具有极高的研究价值。而海兔毒素10(d10)是研究最多的一种，是海兔毒素的代表。
[2-3]
d10是由4个氨基酸组成的蛋白，是由dolavaline(dov)、valine、dolaisoleuine(dil)、dolaproine(dap)4种氨基酸及dolaphenie(doe)作为羧基端缩合而成。天然的d-10产量极小，而现有的合成方法和路线无法规模化生产，其主要原因在于无法高效立体选择合成d-10中具有三个手性中心的dolaproine(dap)。目前dap的合成方法主要有：(1)reformatsk反应法、(2)baylis－hillman反应法、(3)walker等的顺式“非evans”法。
[4-5]
但相比较最为经典的还是david a.evans等人开发的evans-aldol
[6-7]
反应法，条件温和且收率高，其反应关键是用三氟甲磺酸二丁硼(路易斯酸)活化羰基，达到反应的高效选择性。但三氟甲磺酸二丁硼这一关键试剂在目前的市面上极其昂贵，这也导致了dap的合成无法实现规模化生产。
[0003]
1.李清选译.摄食截尾海兔致人类中毒[j].中国海洋药物,1991,1。
[0004]
2.verdier p.p,kepler j a,pettit gr,et al.sustained intracellular retention of dolastatin 10causes its potent antimitotic activity[j].mol pharmacol,2000,57。
[0005]
3.verdier p.p,kepler j a,pettit gr,et al.sustained intracellular retention of dolastatin 10causes its potent antimitotic activity[j].mol pharmacol,2000,57。
[0006]
4.bai r,covell d g,taylor g f,et al.direct photoaffinity labeling by dolastatin 10of the amino terminal peptide of beta tubulin containing cysteine12[j].j bio chem,2004,279。
[0007]
5.hoffman m a，blessing j a,lentz s s.a phase ii trial of dolastatin 10 in recurrent platinum sensitive ovarian carcinoma：a gynecologic on cology group study[j].gynecol oncol,2003,89。
[0008]
6.recent review:heravi,m.m.；zadsirjan,v.tetrahedron:asymmetry 2013,24,1149。
[0009]
7.mickel,s.j.et al.org.process res.dev.2004,8,92,101,107,113 and 122。


技术实现要素：

[0010]
为了解决现有技术的不足，使得dap的大规模生产得以实现，本发明提供了一种三氟甲磺酸二丁硼的制备方法。
[0011]
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
[0012]
三氟甲磺酸二丁硼的制备方法，其反应式如下所示：
[0013][0014]
包括如下步骤：
[0015]
s1、在惰性气体环境下，将bh3·
sme2溶于非质子有机溶剂中，将体系温度升至20～60℃；
[0016]
s2、将正丁烯的己烷溶液缓慢滴加体系中，bh3·
sme2与正丁烯的己烷溶液的摩尔比1:3～1:10；滴加完后，将体系温度维持在45～50℃，反应1～8h；
[0017]
s3、反应结束，将温度降至-20～0℃，向体系中滴加水，并进行萃取、有机相合并、干燥、旋干、蒸馏步骤，得到bu3b；
[0018]
s4、在惰性气体环境下，将s3得到的bu3b溶于非质子有机溶剂中，将三氟甲磺酸溶于非质子有机溶剂中，向体系缓慢滴加；bu3b与三氟甲磺酸的摩尔比1:1～1:10，整个反应过程温度控制在-5～10℃；
[0019]
s5、滴加完后，维持此温度反应0～0.5h，再升温至20～40℃，反应1～10h；
[0020]
s6、反应结束，旋干有机溶剂得粗品，用油泵减压蒸馏，收集馏分，得三氟甲磺酸二丁硼精品，收率:89～91％。
[0021]
优选地，所述s1中的非质子有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、正己烷。
[0022]
优选地，所述s1中的非质子有机溶剂为正己烷。
[0023]
优选地，所述s1中正丁烯的己烷溶液浓度为1mol/l。
[0024]
优选地，所述s4中的非质子有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、正己烷。
[0025]
优选地，所述s4中的非质子有机溶剂为二氯甲烷。
[0026]
优选地，所述s4中的反应温度为0～5℃。
[0027]
优选地，所述s5中的反应温度为25～30℃，反应时间为1～5h。
[0028]
本发明的有益效果体现在：本发明所述的制备方法可以高效的制备三氟甲磺酸二丁硼，其收率高达89～91％，从而使得dap的合成实现规模化生产。
具体实施方式
[0029]
以下结合实施例具体阐述本发明的技术方案，本发明揭示了一种三氟甲磺酸二丁硼的制备方法，本发明所述的制备方法可以高效的制备三氟甲磺酸二丁硼，从而使得dap的合成实现规模化生产。
[0030]
对比例：
[0031]
bf3oet2+n-buli
→
n-bu3b；(n-bu为正丁基)
[0032]
在惰性气体氮气环境下，将n-buli溶于非质子有机溶剂中，非质子有机溶剂为乙醚、四氢呋喃等，优选乙醚，再将bf3·
oet2溶于乙醚中，加入至恒压滴液漏斗中，向体系缓慢滴加。其中，溶剂体积选择范围：1～5体积份，优选为3体积份；n-buli与bf3·
oet2的摩尔比
3:1～10:1，该范围包括了其中的任何子区间的数值范围，非限定的可举例为3:1、4:1。整个反应过程温度控制在0～30℃，优选为25～30℃，滴加完后，再将体系温度升至30～40℃，优选为35～38℃，维持此温度反应1～6h，优选为1～4h。反应结束，将温度降至-20～0℃，优选为-5～0℃，向体系滴加3n hcl 2体积份淬灭过量n-buli。再加2体积份水，分液，分出有机相，水相用1体积份乙醚萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥。旋干有机溶剂得粗品。用油泵减压蒸馏，收集馏分，得精品，最终收率:40～60％。
[0033]
实施例一：
[0034][0035]
(n-bu为正丁基)
[0036]
在惰性气体氮气环境下，将bh3·
sme2溶于非质子有机溶剂中，非质子有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、正己烷等，优选正己烷，体系温度升至20～60℃，优选为45～50℃，再将10％的正丁烯己烷溶液加入至恒压滴液漏斗中，向体系缓慢滴加，其中，溶剂体积选择范围：1～10体积份，优选为3体积份；bh3·
sme2与正丁烯的摩尔比1:3～1:10，该范围包括了其中的任何子区间的数值范围，非限定的可举例为1:3、1:4。整个反应过程温度控制在0～60℃，优选为45～50℃，滴加完后，再将体系温度维持在45～50℃，反应1～8h，优选为1～6h。反应结束，将温度降至-20～0℃，优选为-5～0℃，向体系滴加水。分出有机相，水相用正己烷萃取，合并有机相，有机相再用10％nahco3洗两次，3n hcl洗一次，饱和nacl水溶液洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。旋干有机溶剂得粗品，用油泵减压蒸馏，收集馏分，得精品，收率:90～92％。
[0037]
实施例二：
[0038]
(n-bu为正丁基)
[0039]
在惰性气体氮气环境下，将n-bu3b溶于非质子有机溶剂中，非质子有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、正己烷等，优选二氯甲烷，体系温度降至-20～0℃，优选为-5～0℃，再将三氟甲磺酸溶于二氯甲烷中，加入至恒压滴液漏斗中，向体系缓慢滴加，其中，溶剂体积选择范围：1～10体积份，优选为2体积份；n-bu3b与三氟甲磺酸的摩尔比1:1～1:10，该范围包括了其中的任何子区间的数值范围，非限定的可举例为1:1、1:2。整个反应过程温度控制在-5～10℃，优选为0～5℃，滴加完后，维持此温度反应0～0.5h，再升温至20～40℃，优选为25～30℃，反应1～10h，优选为1～5h。反应结束，旋干有机溶剂得粗品，用油泵减压蒸馏，收集馏分，得精品，收率:89～91％。
[0040]
当然本发明尚有多种具体的实施方式，在此就不一一列举。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。