本发明属于有机合成领域，具体涉及一种利用鸟苷合成二乙酰阿昔洛韦的方法。
背景技术：
二乙酰阿昔洛韦(dicacetyl-aciclovir)，分子式为c12h15n5o5，分子量309.28，结构式如下所示。二乙酰阿昔洛韦是合成高效广谱抗病毒药物阿昔洛韦的重要中间体，其中，后者对i型及ii型单纯疱疹及带状水痘病毒高度有效，随着人们研究的深入，阿昔洛韦还可以应用于抗hiv病毒。
目前，二乙酰阿昔洛韦的合成，有多种方法被公开。其中：
cn110818715a具体公开了：(1)在反应釜中加入无水甲苯，双乙酰鸟嘌呤、对甲苯磺酸，升温回流；(2)保持温度在103-115℃，加入2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，控制50-75min加完；(3)保温回流50-75min；(4)保持回流反应，在16-18小时内缓慢常压蒸出甲苯；(5)蒸出甲苯5-7小时后加入无水甲苯；(6)反应结束，降温至30℃以下离心，将所得固体烘干，得双乙酰阿昔洛韦。该方法温度较低，收率达到93％以上，但是反应时间过长，反应流程复杂，有机溶剂消耗量大。
cn102718767b具体公开了：鸟嘌呤和醋酐先在三氟甲磺酸铵盐催化剂作用下，在有机溶剂中反应制得双乙酰鸟嘌呤；然后向双乙酰鸟嘌呤和三氟甲磺酸铵盐体系中加入有机溶剂，先回流分水，然后向体系中滴加2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，控制温度0～130℃反应1～30h，反应结束后，冷却，加水，过滤，滤饼水洗，烘干，即得目标产物双乙酰阿昔洛韦。该方法在制备双乙酰鸟嘌呤过程中，反应温度较高，其需要催化剂，收率较低；，反应时间较长，能耗效率较低。
cn103664944a具体公开了：将鸟嘌呤核苷、醋酐、硼酸加入反应釜中，升温至110℃～120℃反应，反应结束降温；减压蒸馏出部分反应液；降温，放料离心分离，用醋酐淋洗，干燥，得二乙酰鸟嘌呤；将甲苯、二乙酰鸟嘌呤、催化剂投入反应釜内，缓慢升温至回流，分水，滴加2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酯后，继续保温回流，检测反应结束，蒸出反应部分反应液，降温，离心，洗涤，得二乙酰阿昔洛韦粗品；将粗品和甲醇投入反应釜内，回流洗涤，降温，离心分离得到二乙酰阿昔洛韦。该方法较低，仅为78.8％，且在实际制备二乙酰鸟嘌呤过程中，鸟苷和醋酸酐反应时，鸟苷断链需要吸热，断链瞬间放热，使得反应物料会溢出。
技术实现要素：
为了克服现有技术的不足和缺点，本发明的目的在于提供一种利用鸟苷合成二乙酰阿昔洛韦的方法，该方法反应温度降低，主反应安全稳定性较高，反应时间短，能耗低，收率可提高至95％以上，纯度大于99.5％。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种利用鸟苷合成二乙酰阿昔洛韦的方法，包含如下步骤：
(1)将醋酸酐和鸟苷混合均匀，得到混合液1；将醋酸酐和硼酸混合均匀，并升温至120～125℃，得到混合液2；将混合液1缓慢流加至混合液2中，流加完后120～125℃保温反应6～6.5h；然后在0.04mpa以下微负压的条件下蒸馏出部分醋酸，蒸馏完毕后120～125℃保温继续反应6～7h；反应完成后降温至0～5℃并过滤或抽滤，收集滤饼和滤液；滤饼进一步洗涤、干燥，得到二乙酰鸟嘌呤；
(2)步骤(1)制得的滤液减压浓缩或蒸馏至干，得到浓缩物，减压浓缩或蒸馏过程中回收醋酸与醋酐的混合物；将浓缩物与水混合并加热至溶解，然后降温结晶，再进行过滤或抽滤、水洗，得到粗品四乙酰核糖；
(3)将步骤(2)制得的粗品四乙酰核糖通过甲醇溶解，加入活性炭70～75℃脱色，脱色后过滤；过滤后降温结晶，离心，干燥，得到四乙酰核糖；
(4)将甲苯和dmf混合均匀，得到混合溶剂；然后加入二乙酰鸟嘌呤、2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酸酯和对甲苯磺酸，110～115℃反应，通过hplc检测二乙酰鸟嘌呤低于1％反应结束；减压蒸馏出甲苯和dmf，冷却过滤，滤饼即为二乙酰阿昔洛韦粗品；
(5)将步骤(4)制得的二乙酰阿昔洛韦粗品和乙酸乙酯混合，加热至二乙酰阿昔洛韦溶解，然后温度降至20～25℃，通过重结晶进行纯化；然后固液分离，得到二乙酰阿昔洛韦纯品；
步骤(1)中所述的鸟嘌呤核苷、混合液1和混合液2中醋酸酐总量与硼酸的质量比优选为1:6.6:0.008；
步骤(1)中所述的混合液1中醋酸酐和混合液2中醋酸酐的质量比优选为1:1；
步骤(1)中所述的蒸出醋酸量为理论产生的醋酸总量的20～30％；
步骤(1)中所述的流加的速度优选为4～6立方米/小时；
步骤(1)中所述的洗涤优选采用醋酸酐洗涤2～4次；
步骤(1)中所述的干燥优选为真空干燥；
步骤(2)中所述的加热的温度优选为80～85℃；
步骤(2)、(3)中所述的降温结晶的温度优选为0～5℃；
步骤(3)中所述的干燥的条件优选为在双锥干燥机中70～75℃烘干；
步骤(4)中所述的双乙酰鸟嘌呤和2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯的摩尔比为1:(1～1.5)；
步骤(4)中所述的双乙酰鸟嘌呤和对甲苯磺酸的摩尔比优选为1:(0.01～0.03)；
步骤(4)中所述的混合溶剂和双乙酰鸟嘌呤的体积质量比优选为(10～13):1(ml：g)；
步骤(4)中所述的甲苯和dmf的体积比优选为1:1；
步骤(5)中所述的二乙酰阿昔洛韦粗品和乙酸乙酯质量比优选为2:10；
步骤(5)中所述的加热的温度优选为68～72℃；
步骤(5)中所述的固液分离的方式优选为离心；
本发明的原理：
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明在制备二乙酰鸟嘌呤时条件温和，鸟苷和醋酸酐反应时，鸟苷断链需要吸热，断链瞬间放热，本方案中和了放热，安全性提高，中期蒸馏，蒸出醋酸，促进正反应，提高收率，蒸出溶剂减小了溶解度。
(2)本发明利用鸟苷合成二乙酰阿昔洛韦，其中，二乙酰阿昔洛韦的收率95％以上，纯度99.5％左右。四乙酰核糖收率达到95％以上，纯度为99.5％以上。
(3)本发明在二乙酰鸟嘌呤、2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酸酯和对甲苯磺酸反应时以甲苯和dmf为混合溶剂，可提高收率。
(4)本发明工艺简单，非常利于二乙酰阿昔洛韦的规模化生产，可以极大的降低二乙酰阿昔洛韦的加工成本，提高了二乙酰阿昔洛韦的生产效率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)将一部分醋酸酐和鸟苷混合均匀，得到混合液1；将另一部分醋酸酐(与混合液1中醋酸酐等量)和硼酸混合均匀，并升温至120℃，得到混合液2；将混合液1以5立方米/小时的速度缓慢流加至混合液2中，流加完后120℃保温反应6h，其中，鸟嘌呤核苷、混合液1和混合液2中醋酸酐总量与硼酸的质量比为1:6.6:0.008；然后在0.04mpa以下微负压的条件下蒸馏出部分醋酸，蒸出醋酸量为理论产生的醋酸总量的25％，蒸馏完毕后120℃保温继续反应6.5h；反应完成后降温至4℃并过滤或抽滤，收集滤饼和滤液；滤饼进一步采用醋酸酐洗涤3次、真空干燥，得到二乙酰鸟嘌呤；
(2)步骤(1)制得的滤液减压浓缩或蒸馏至干，得到浓缩物，减压浓缩或蒸馏过程中回收醋酸与醋酐的混合物；将浓缩物与水混合并80℃加热至溶解，然后降温至4℃进行结晶，再进行过滤或抽滤、水洗，得到粗品四乙酰核糖；
(3)将步骤(2)制得的粗品四乙酰核糖通过甲醇溶解，加入活性炭70℃脱色，脱色后过滤；过滤后降温至4℃进行结晶，离心，在双锥干燥机中70℃烘干，得到四乙酰核糖；其收率为95.3％，纯度为99.5％以上。
(4)将甲苯和dmf按照体积比为1:1混合均匀，得到混合溶剂；然后加入二乙酰鸟嘌呤、2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酸酯和对甲苯磺酸，双乙酰鸟嘌呤、2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.2：0.02，混合溶剂和双乙酰鸟嘌呤的体积质量比为12ml:1g，然后110℃反应，通过hplc检测二乙酰鸟嘌呤低于1％反应结束；减压蒸馏出甲苯和dmf，冷却过滤，滤饼即为二乙酰阿昔洛韦粗品；
(5)将步骤(4)制得的二乙酰阿昔洛韦粗品和乙酸乙酯按照质量比2:10混合，70℃加热至二乙酰阿昔洛韦溶解，然后温度降至20℃，通过重结晶进行纯化；最后离心，得到二乙酰阿昔洛韦纯品，其中，二乙酰阿昔洛韦的收率96.2％，纯度99.5％。
实施例2
(1)将一部分醋酸酐和鸟苷混合均匀，得到混合液1；将另一部分醋酸酐(与混合液1中醋酸酐等量)和硼酸混合均匀，并升温至125℃，得到混合液2；将混合液1以4立方米/小时的速度缓慢流加至混合液2中，流加完后125℃保温反应6h，其中，鸟嘌呤核苷、混合液1和混合液2中醋酸酐总量与硼酸的质量比为1:6.6:0.008；然后在0.04mpa以下微负压的条件下蒸馏出部分醋酸，蒸出醋酸量为理论产生的醋酸总量的20％，蒸馏完毕后125℃保温继续反应6h；反应完成后降温至0℃并过滤或抽滤，收集滤饼和滤液；滤饼进一步采用醋酸酐洗涤2次、真空干燥，得到二乙酰鸟嘌呤；
(2)步骤(1)制得的滤液减压浓缩或蒸馏至干，得到浓缩物，减压浓缩或蒸馏过程中回收醋酸与醋酐的混合物；将浓缩物与水混合并85℃加热至溶解，然后降温至0℃进行结晶，再进行过滤或抽滤、水洗，得到粗品四乙酰核糖；
(3)将步骤(2)制得的粗品四乙酰核糖通过甲醇溶解，加入活性炭75℃脱色，脱色后过滤；过滤后降温至0℃进行结晶，离心，在双锥干燥机中75℃烘干，得到四乙酰核糖；其收率为95.8％，纯度为99.5％以上。
(4)将甲苯和dmf按照体积比为1:1混合均匀，得到混合溶剂；然后加入二乙酰鸟嘌呤、2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酸酯和对甲苯磺酸，双乙酰鸟嘌呤、2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1：0.01，混合溶剂和双乙酰鸟嘌呤的体积质量比为10ml:1g，然后110℃反应，通过hplc检测二乙酰鸟嘌呤低于1％反应结束；减压蒸馏出甲苯和dmf，冷却过滤，滤饼即为二乙酰阿昔洛韦粗品；
(5)将步骤(4)制得的二乙酰阿昔洛韦粗品和乙酸乙酯按照质量比2:10混合，68℃加热至二乙酰阿昔洛韦溶解，然后温度降至20℃，通过重结晶进行纯化；最后离心，得到二乙酰阿昔洛韦纯品，其中，二乙酰阿昔洛韦的收率95.1％，纯度99.3％。
实施例3
(1)将一部分醋酸酐和鸟苷混合均匀，得到混合液1；将另一部分醋酸酐(与混合液1中醋酸酐等量)和硼酸混合均匀，并升温至120℃，得到混合液2；将混合液1以6立方米/小时的速度缓慢流加至混合液2中，流加完后120℃保温反应6.5h，其中，鸟嘌呤核苷、混合液1和混合液2中醋酸酐总量与硼酸的质量比为1:6.6:0.008；然后在0.04mpa以下微负压的条件下蒸馏出部分醋酸，蒸出醋酸量为理论产生的醋酸总量的30％，蒸馏完毕后120℃保温继续反应7h；反应完成后降温至5℃并过滤或抽滤，收集滤饼和滤液；滤饼进一步采用醋酸酐洗涤4次、真空干燥，得到二乙酰鸟嘌呤；
(2)步骤(1)制得的滤液减压浓缩或蒸馏至干，得到浓缩物，减压浓缩或蒸馏过程中回收醋酸与醋酐的混合物；将浓缩物与水混合并85℃加热至溶解，然后降温至5℃进行结晶，再进行过滤或抽滤、水洗，得到粗品四乙酰核糖；
(3)将步骤(2)制得的粗品四乙酰核糖通过甲醇溶解，加入活性炭70℃脱色，脱色后过滤；过滤后降温至5℃进行结晶，离心，在双锥干燥机中70℃烘干，得到四乙酰核糖；其收率为95.4％，纯度为99.5％以上。
(4)将甲苯和dmf按照体积比为1:1混合均匀，得到混合溶剂；然后加入二乙酰鸟嘌呤、2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酸酯和对甲苯磺酸，双乙酰鸟嘌呤、2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.5：0.03，混合溶剂和双乙酰鸟嘌呤的体积质量比为13ml:1g，然后115℃反应，通过hplc检测二乙酰鸟嘌呤低于1％反应结束；减压蒸馏出甲苯和dmf，冷却过滤，滤饼即为二乙酰阿昔洛韦粗品；
(5)将步骤(4)制得的二乙酰阿昔洛韦粗品和乙酸乙酯按照质量比2:10混合，72℃加热至二乙酰阿昔洛韦溶解，然后温度降至25℃，通过重结晶进行纯化；最后离心，得到二乙酰阿昔洛韦纯品，其中，二乙酰阿昔洛韦的收率95.0％，纯度99.2％。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。