本发明涉及医药化合物合成领域，更具体地说，它涉及一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法。
背景技术：
：光动力学疗法(pdt)开创于二十世纪七十年代，近年来由于光敏物质等的发展和进步，已逐步成为治疗肿瘤的基本手段之一。5-氨基酮戊酸盐酸盐是新一代光动力学治疗药物5-氨基酮戊酸(5-ala)的盐酸盐，在临床上用于光化性角化病(actinickeratoses，ak)的治疗。虽然5-氨基酮戊酸盐酸盐的结构简单，但其合成却颇具难度，尤其是可进行工业化生产的工艺，最相关的现有技术为：1、以呋喃甲胺为原料，邻苯二甲酰胺化、光氧化、还原、水解(ep607,952)：2、以呋喃甲胺为原料，还原、邻苯二甲酰胺化、钌催化氧化、水解(ep483,714)：上述中的现有技术方案存在以下缺陷：上述合成路线1、2都是以呋喃甲胺为起始原料，路线1的光氧化步骤的收率低，所得中间体的纯度不高，工业化前景不确定；合成路线2使用价格昂贵的钌催化剂的使用，关键步骤氧化反应收率低，产物质量差，特别是中间体还要经过2次硅胶柱纯化，成本高，显然也不是工业化的最佳方案。目前这两条路线都还没见较为成熟的工业化报道和大规模的工业化生产。技术实现要素：针对现有技术存在的不足，本发明的目的之一在于提供一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，经过氧化等步骤得到5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体；其氧化开环步骤采用环境友好的单过硫酸氢钾复合盐(oxone)、过硫酸钠、过硫酸钾或双氧水作为氧化试剂，避免了昂贵钌催化剂的使用。不仅能够显著地降低成本，而且还能提高生产效率，反应条件温和，特别是环境友好，符合工业化大规模生产的需要。本发明的上述发明目的一是通过以下技术方案得以实现的：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，所述5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体为式(6)的化合物，包括如下步骤：式(1)或式(2)的化合物在反应溶剂a中，在2-70℃，氧化剂a的作用下进行氧化反应得到式(5)的化合物，然后氢化还原得到式(6)的化合物；其化学反应方程式如下：其中，r1，r2分别为c1-c2的烷基，r为分别为氢或c1-c4的烷基；所述氧化剂a选自过硫酸钠、过硫酸钾、过氧化氢水溶液、单过硫酸氢钾复合盐和单过硫酸氢钠复合盐中的一种或两种以上化合物混合而成；所述反应溶剂a为有机溶剂a与水组成的混合溶液；所述反应溶剂a中水的含量为10-99w/w％；所述有机溶剂a为丙酮、丁酮和二氧六环之中的一种或两种以上化合物混合而成。通过采用上述技术方案，式(1)或式(2)的化合物分别使用过硫酸钠、过硫酸钾、过氧化氢水溶液、单过硫酸氢钾复合盐和单过硫酸氢钠复合盐这些氧化剂a进行氧化反应，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体；其氧化步骤采用环境友好的氧化剂a，不仅能够有效避免采用昂贵的钌催化剂的使用；而且制备方法工艺简单，反应温和，容易操作，收率高，适合规模化工业大生产。上述氧化过程中必须要有水的存在，结合氧化剂(单过硫酸氢钾复合盐)的作用原理可知，水的存在有助于单过硫酸氢钾复合盐释放活性氧[o]，才能将式(1)或式(2)的化合物氧化进而制备5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体。本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化步骤的反应温度为20-50℃。本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a优选为单过硫酸氢钾复合盐。通过采用上述技术方案，单过硫酸氢钾复合盐(即oxone)，其氧化有效成分为单过硫酸氢钾。单过硫酸氢钾是一种无机过氧化物，它与硫酸氢钾、硫酸钾结合成三合盐的形式存在，因此称之为单过硫酸氢钾复合盐，单过硫酸氢钾复合盐分子式为2khso5·khso4k2so4，分子量为614.7。此外，上述单过硫酸氢钾复合盐是一种可以自由流动的白色粉状固体，易溶于水，通常固态状态下比较稳定，分解缓慢，不产生有害物质。此外，上述单过硫酸氢钾复合盐溶解于水后，其有效成分单过硫酸氢钾能够释放出活性氧[o]，并通过催化链式反应而产生硫酸自由基、氧自由基、进而产生羟基自由基(·oh)等多种成分，不仅能够高效地催化氧化式(1)或式(2)的化合物，而且还具有广泛的杀灭微生物、分解有机污染物等作用，绿色环保。本发明的上述发明目的二是通过以下技术方案得以实现的：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，所述5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体为式(6)的化合物，包括如下步骤：式(3)或式(4)的化合物在反应溶剂a中，在2-70℃，氧化剂a的作用下进行氧化反应得到式(6)的化合物；其化学反应方程式如下：其中，r1，r2分别为c1-c2的烷基，r为分别为氢或c1-c4的烷基；所述氧化剂a选自过硫酸钠、过硫酸钾、过氧化氢水溶液、单过硫酸氢钾复合盐和单过硫酸氢钠复合盐中的一种或两种以上化合物混合而成；所述反应溶剂a为有机溶剂a与水组成的混合溶液；所述反应溶剂a中水的含量为10-99w/w％；所述有机溶剂a为丙酮、丁酮和二氧六环之中的一种或两种以上化合物混合而成。通过采用上述技术方案，式(3)或式(3)的化合物也可以使用上述同样的氧化剂a进行氧化反应，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体。其氧化步骤采用环境友好的氧化剂a，不仅能够有效避免采用昂贵的钌催化剂的使用；而且制备方法工艺简单，反应温和，容易操作，收率高，适合规模化工业大生产。本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述反应溶剂a为丙酮水溶液，所述丙酮水溶液中丙酮含量为1-90w/w％；所述反应溶剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每克(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用1.00-20克反应溶剂a。本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述丙酮水溶液中丙酮含量为5-50％(w/w)。本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述反应溶剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围优选为：每克(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用2.00-10克的反应溶剂a。通过采用上述技术方案，丙酮水溶液对于氧化剂、反应物以及5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的溶解度较好，能够使得整个氧化反应能够正向进行，且具有较好的反应产率。当反应溶剂与反应物的质量比经过试验确定在1:(1-20)的时候反应产率较高，优化的等反应溶剂与反应物的质量比经过试验确定1:(2-10)的时候反应产率更高。本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用0.50-5.00摩尔氧化剂a。本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a选自单过硫酸氢钾复合盐、单过硫酸氢钠复合盐、过硫酸钠或过硫酸钾时，所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用0.50-2.00摩尔氧化剂a。本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a选自单过硫酸氢钾复合盐、单过硫酸氢钠复合盐、过硫酸钠或过硫酸钾时；所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用0.55-1.60摩尔氧化剂a。通过采用上述技术方案，当氧化剂a的有效成分单过硫酸氢钾khso5与反应物的摩尔比经试验确定在1:(1-2)的时候反应产率较高；当氧化剂a的有效成分单过硫酸氢钾khso5与反应物的摩尔比经试验确定在1:(1.1-1.6)的时候反应产率更高。本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a为过氧化氢的水溶液时，所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用2.00-5.00摩尔氧化剂a。本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a为过氧化氢的水溶液时，所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用2.00-4.00摩尔氧化剂a。通过采用上述技术方案，当氧化剂a(即过氧化氢的水溶液)与反应物的摩尔比经试验确定在1:(2-5)的时候反应产率较高；当氧化剂a(即过氧化氢的水溶液)与反应物的摩尔比经试验确定在1:(2-4)的时候反应产率更高。本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述式(2)的化合物的制备步骤如下：式(1)的化合物在酸催化剂i和有机溶剂a的作用下，酸性水解得到式(2)的化合物；其化学反应方程式如下：其中，r1，r2分别为c1-c2的烷基；所述酸催化剂i选自硫酸或甲磺酸。通过采用上述技术方案，式(1)的化合物在酸催化剂i和有机溶剂a的作用下，酸性水解开环后得到式(2)的化合物，此时操作者可以根据需要将式(1)的化合物制备获得式(2)的化合物，增加了式(2)的化合物的获得方式。本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述式(3)的化合物的制备步骤如下：所述式(1)的化合物在反应溶剂d中，在还原剂d的作用下进行氢化反应得到式(3)的化合物；其化学反应方程式如下：其中，r1，r2分别为c1-c2的烷基，r为分别为氢或c1-c4的烷基；所述反应溶剂d选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或两种以上；所述还原剂d选自ni/h2。通过采用上述技术方案，式(1)的化合物在在反应溶剂d中，在还原剂d的作用下，氢化还原得到式(3)的化合物，此时操作者可以根据需要将式(1)的化合物制备获得式(3)的化合物，增加了式(3)的化合物的获得方式。本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述式(4)的化合物的制备步骤如下：式(3)的化合物在酸催化剂ii和有机溶剂a的作用下，酸性水解得到式(4)的化合物；其化学反应方程式如下：其中，r1，r2分别为c1-c2的烷基；所述酸催化剂ii选自硫酸或甲磺酸。通过采用上述技术方案，式(3)的化合物在在酸催化剂ii中，在有机溶剂a的作用下，水解开环得到式(4)的化合物，此时操作者可以根据需要将式(1)的化合物制备获得式(3)的化合物，增加了式(4)的化合物的获得方式。本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述式(6)的化合物的纯化方法为溶剂重结晶法，纯化溶剂为有机溶剂c与水组成的混合溶液；所述有机溶剂c为乙酸丁酯、乙酸乙酯和乙酸甲酯中一种或两种以上混合而成；所述纯化溶剂中水的含量5-90w/w％。在重结晶步骤中，所述纯化溶剂/式(6)的化合物的范围是：每克式(6)的化合物选用1.00-50克纯化溶剂。通过采用上述技术方案，乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯的水溶液是常见的重结晶用的纯化溶剂，加热具有较高的溶解产物的作用，同时冷却后还能使得产品在溶液中重新析出，经由上述溶解和再次固体析出的过程，能够使得原本被固体包覆住的杂质能够较好分散，设置溶解在上述纯化溶液中，从而达到了较快提纯产品的作用。水的存在增加了固体析出的条件，有机物一般是不溶于水的，但是却易溶于乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯等有机溶剂，通过控制上述乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯和水之间的比例，同时通过检测产品的熔点，由此可通过升高温度(煮沸溶液)的方式能够增加产物在纯化溶剂中的溶解度，同时冷却降低温度(浸没在冷却水中)的方式能够降低产物在纯化溶剂中的溶解度，由此重结晶的目的，提高了产品的纯度。本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述纯化溶剂/式(6)的化合物的范围优选为：每克(6)的化合物3.00-10克纯化溶剂。通过采用上述技术方案，纯化溶剂的用量需要根据式(6)的化合物的质量的变化而变化，通过优化纯化溶剂的用量可以有效地提高重结晶的效率，从而有效提高了产品的纯度。本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述纯化溶剂为乙酸乙酯水溶液，在乙酸乙酯水溶液中所述乙酸乙酯含量为95-10w/w％。本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述纯化溶剂为乙酸乙酯水溶液，在乙酸乙酯水溶液中所述乙酸乙酯含量为40-80w/w％。通过采用上述技术方案，乙酸乙酯是无色透明有机液体，其分子式为c4h8o2，乙酸乙酯能与氯仿、乙醇、丙酮和乙醚混溶，溶于水(10％ml/ml)，沸点77℃。而丙酮的沸点56.53℃，水的沸点是100℃。由此采用乙酸乙酯水溶液作为纯化溶剂，与丙酮、水混合，通过控制用量可以有效达到较好的重结晶的目的，提高了产品的纯度。本发明的上述发明目的三是通过以下技术方案得以实现的：本发明制备得到的5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体在合成5-氨基酮戊酸盐酸盐中的应用。其具体的合成方法包括：式(6)的化合物纯化后经酸性水解脱保护基，或直接酸性水解脱保护基得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。通过采用上述技术方案，将式(6)的化合物经过纯化后酸性水解脱保护基，或直接酸性水解脱保护基得到产物5-氨基酮戊酸盐酸盐，本申请的合成方法与
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中提到的合成方法之间的关键性区别在于：本申请制备得到的5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体都是固体，且易于结晶纯化，因此合成得到的产物5-氨基酮戊酸盐酸盐具有较高质量，得到的产品的产率和纯度较高；同时环境友好，利于工业化生产。综上所述，本发明具有以下有益效果：1、本发明氧化反应中采用氧化剂为过硫酸钠、过硫酸钾、单过硫酸氢钾复合盐、单过硫酸氢钠复合盐或过氧化氢水溶液，避免了昂贵钌催化剂的使用，反应条件温和，环境友好，收率高，原材料简单易得，利于工业化生产。2、本发明的中间产物基本都是固体化合物，易于结晶纯化；因此合成得到的产物5-氨基酮戊酸盐酸盐具有较高质量，不仅操作简单便捷，而且制备得到的5-氨基酮戊酸盐酸盐具有较高的产率和纯度，对制备医药级高品质5-氨基酮戊酸盐酸盐具有决定性的作用。3、本发明不仅能使最终获得的5-氨基酮戊酸盐酸盐产品质量远远高于美国药典标准要求，纯度高达99.99％以上，不仅极大满足了对高品质5-氨基酮戊酸盐酸盐原料药的追求，而且还能显著降低成本，提高生产效率，符合工业化大规模生产的需要。4、在研究中还发现脂肪酸酯的水溶液对式(6)的化合物有非常高效的纯化效果，其纯度可以由82％提高到99％以上，极大地满足了生产高品质医药级5-氨基酮戊酸盐酸盐需求。5、式(6)的化合物的纯化方法为溶剂重结晶法，纯化溶剂选自乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯三者选与水选其二组成的混合溶液，具有简单、高效的特点。具体实施方式以下结合各实施例对本发明作进一步详细说明。一、试验条件(一)实验材料糠胺(山东省越兴化工有限责任公司)，单过氧化硫酸氢钾复合盐(oxone，连云港新江环保材料有限公司)、30％过氧化氢(国药集团化学试剂有限公司)、无水乙醇(太仓新太酒精有限公司)、邻苯二甲酸酐(韩国爱敬aekyungpetrochemicalco.,ltd.)；醋酸钾、过硫酸钠、过硫酸钾(国药集团化学试剂有限公司)；甲醇(国药集团化学试剂有限公司)、溴素(江苏沃德化工有限公司)、浓硫酸(上海京藤化工有限公司)、浓盐酸(国药集团化学试剂有限公司)、丙酮(中国石化高桥分公司)、乙酸乙酯(上海吴泾化工厂)、雷尼镍(新沂金通用化工有限公司)、二氧化铂(南京化学试剂股份有限公司)。(二)实验仪器序号设备名称规格型号生产厂家1电子天平al-104梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司2电子天平htp-312上海花潮电器有限公司3ph计phs-3c上海雷磁仪器厂4实验室ph计fe20k梅特勒(上海)有限公司5安捷伦液相色谱仪1200安捷伦科技有限公司6安捷伦液相色谱仪1260安捷伦科技贸易(上海)有限公司7电动搅拌器d2025w上海梅颖浦仪器仪表制造有限公司8水循环真空泵shb-iii上海大颜仪器设备有限公司9恒温水浴锅w2-100sp上海申生科技有限公司(三)色谱检测方法液相色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。流动相：乙腈-离子对缓冲液＝18：82(5-氨基酮戊酸盐酸盐)或28：72(5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸)。离子对缓冲液：取磷酸二氢铵1.15g，辛烷磺酸钠2.16g，加水800ml溶解，用磷酸调节ph值至2.0，加水稀释至1000ml。检测波长：205nm(5-氨基酮戊酸盐酸盐)或220nm(5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸)。样品浓度：流动相溶解、稀释成0.5mg/1ml(5-氨基酮戊酸盐酸盐)或1.0mg/1ml(5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸)进样量：10μl。(四)原材料制备1、n-邻苯二甲酰亚氨基甲基呋喃制备在三口烧瓶中加入500g的糠胺(5.15mol)，搅拌下缓缓加入763g邻苯二甲酸酐(5.15mol)，升温蒸馏脱水3小时，反应液冷却得浅棕黄色结晶固体，用适量甲醇重结晶，过滤，干燥得1146g的n-邻苯二甲酰亚氨基甲基呋喃，m.p.120℃，收率98％。2、顺，反-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二烷氧基二氢呋喃制备在三口烧瓶中依次加入113.6g(0.50mol)n-邻苯二甲酰亚氨基甲基呋喃，100g乙酸钾，3000ml甲醇，搅拌溶解后，缓慢滴加25ml液溴(0.50mol)；搅拌1小时后加热蒸馏回收甲醇，降温结晶，过滤所得固体用水洗涤，真空干燥得130.2g顺，反-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二烷氧基二氢呋喃，收率为90％。3、2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃制备在三口烧瓶中依次加入113.6g(0.50mol)n-邻苯二甲酰亚氨基甲基呋喃，100g乙酸钾，3000ml甲醇，搅拌溶解后，缓慢滴加25ml液溴(0.50mol)；搅拌2小时后加热蒸馏至反应液约1400ml，过滤去除无机盐；滤液加催化剂量得雷尼镍，通氢反应至吸氢结束再反应2小时，滤去雷尼镍后加热蒸馏回收甲醇，加水降温结晶，过滤所得固体用水洗涤，真空干燥得137.6g的2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃，收率为95％。二、实施例和对比例实施例1一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，包括如下操作步骤：在反应瓶中投入99.0g(0.34mol)2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃，加丙酮700ml搅拌溶解后加水140ml；加入4g36％硫酸后缓缓投入209g(0.34mol)单过硫酸氢钾复合盐(oxone)，20℃搅拌3小时；反应结束过滤无机盐，丙酮洗涤滤饼，洗涤液与滤液合并减压浓缩去除溶剂，加水400ml，搅拌半小时后过滤，滤饼水洗后真空烘干，得到5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸87.0g，m.p.163℃，纯度(hplc,a/a％)99.5％，收率98.0％(以2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃计)。其核磁共振氢谱数据如下：'hnmr(δppmíncdcl3,400mhz):2.71(2h,t),2.84(2h,t),4.56(2h,s),7.77-7.72(2h,m,aromatic-h),7.90-7.86(2h,m,aromatic-h)。实施例1的应用应用例1：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括如下操作步骤：将上一步得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸10g用6n的盐酸200ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到固体6.1g。根据核磁共振氢谱数据可知，得到固体确定为5-氨基酮戊酸盐酸盐，收率95％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)；mp：149℃，纯度(hplc,a/a％)99.9％。核磁共振氢谱数据如下：1hnmr(400mhz,d2o)：δ2.59(t,j＝5.9hz,2h,ch2),2.77(t,j＝6.0hz,2h,ch2),4.00(s,2h,ch2)。对比例1一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，包括如下操作步骤：在三口烧瓶中加入46.7g(0.15mol)2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃，加600ml丙酮溶解，冷却至0℃后开始缓慢滴加三氧化铬118g/浓硫酸88ml/水588ml的混合溶液，滴加后继续搅拌2小时，反应结束减压蒸馏去除丙酮，过滤，滤饼用水洗后干燥，得5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸25.1g，收率为60％(以n-邻苯二甲酰亚氨基甲基呋喃计)。对比例1的应用应用例1-1：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括如下操作步骤：将上一步得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸20g用6n的盐酸400ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到固体9.3g。根据核磁共振氢谱数据可知，得到固体确定为5-氨基酮戊酸盐酸盐，收率75％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)；mp：148℃。核磁共振氢谱数据如下：1hnmr(400mhz,d2o)：δ2.59(t,j＝5.9hz,2h,ch2),2.77(t,j＝6.0hz,2h,ch2),4.00(s,2h,ch2)。实施例2一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，包括如下操作步骤：取130.2g(0.25mol)顺，反-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二烷氧基二氢呋喃，加催化剂量雷尼镍，通氢反应至吸氢结束再反应2小时，滤去雷尼镍后加热蒸馏回收甲醇，加丙酮500ml搅拌溶解后加水100ml；加入3g36％硫酸后缓缓投入153.7g(0.25mol)单过硫酸氢钾复合盐(oxone)，15℃搅拌3小时；反应结束过滤无机盐，丙酮洗涤滤饼，洗涤液与滤液合并减压浓缩去除溶剂，加水300ml，搅拌半小时后过滤，滤饼水洗后用乙酸乙酯重结晶，真空烘干，5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸58.8g，m.p.162℃，纯度(hplc,a/a％)99.99％，收率90％(以n-邻苯二甲酰亚氨基甲基呋喃计)。实施例2的应用应用例2：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括如下操作步骤：将上一步得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸20g用6n的盐酸400ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到固体11.9g。根据核磁共振氢谱数据可知，得到固体确定为5-氨基酮戊酸盐酸盐，收率96％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)；mp：149℃，纯度(hplc,a/a％)99.9％。核磁共振氢谱数据如下：1hnmr(400mhz,d2o)：δ2.59(t,j＝5.9hz,2h,ch2),2.77(t,j＝6.0hz,2h,ch2),4.00(s,2h,ch2)。对比例2一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，包括如下操作步骤：在三口烧瓶中依次加入56.8g(0.25mol)n-邻苯二甲酰亚氨基甲基呋喃，50g乙酸钾，1500ml甲醇，搅拌溶解后，缓慢滴加12.5ml液溴(0.25mol)；搅拌2小时后加热蒸馏至反应液约700ml，过滤去除无机盐；滤液加入1.5g二氧化铂，搅拌下常压通入氢气至反应完全；过滤催化剂后在30℃温度下减压蒸馏甲醇，加600ml丙酮溶解后冷却至0℃，缓慢滴加三氧化铬118g/浓硫酸88ml/水588ml的混合溶液，滴加后继续搅拌2小时，反应结束减压蒸馏去除丙酮，过滤，滤饼用水洗后干燥，得5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸28.6g，纯度(hplc,a/a％)90.3％，收率为39.55％(以n-邻苯二甲酰亚氨基甲基呋喃计)。对比例2的应用应用例1-2：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括如下操作步骤：将上一步得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸20g用6n的盐酸400ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到固体9.4g。根据核磁共振氢谱数据可知，得到固体确定为5-氨基酮戊酸盐酸盐，收率76％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)；mp：148℃。核磁共振氢谱数据如下：1hnmr(400mhz,d2o)：δ2.59(t,j＝5.9hz,2h,ch2),2.77(t,j＝6.0hz,2h,ch2),4.00(s,2h,ch2)。实施例3一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，与实施例1的不同之处在于：取65.1g(0.25mol)的顺，反-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二烷氧基二氢呋喃加热蒸馏去除溶剂，加丙酮500ml搅拌溶解后加水100ml；加入3g36％硫酸后缓缓投入153.7g(0.25mol)单过硫酸氢钾复合盐(oxone)，25℃搅拌3小时；反应结束后过滤无机盐，丙酮洗涤滤饼，洗涤液与滤液合并减压浓缩去除溶剂；加入1500ml甲醇搅拌溶解后加催化剂量的雷尼镍，通氢反应至氢化反应结束，滤去雷尼镍后加热蒸馏去除溶剂，加水300ml，搅拌半小时后过滤，滤饼水洗后真空烘干，5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸60.1g，m.p.163℃，纯度(hplc,a/a％)99.5％，收率92％(以n-邻苯二甲酰亚氨基甲基呋喃计)。实施例3的应用应用例3：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括如下操作步骤：将上一步得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸10.0g用6n的盐酸200ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到固体5.95g，mp：149℃，纯度(hplc,a/a％)99.9％。根据核磁共振氢谱数据可知，得到固体确定为5-氨基酮戊酸盐酸盐，收率96％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)。实施例4一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，包括如下操作步骤：在反应瓶中投入43.7g(0.15mol)2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃，加丙酮300ml搅拌溶解后加入30g36％硫酸，20℃搅拌24小时；反应结束减压浓缩去除溶剂，加水200ml，搅拌2小时后过滤，滤饼水洗后真空烘干，得5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙醛36g，收率98％。在反应瓶中投入12.3g(0.05mol)5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙醛，加丙酮90ml搅拌溶解后加入0.5g36％硫酸后缓缓投入30.8g(0.05mol)单过硫酸氢钾复合盐(oxone)，20℃搅拌3小时；反应结束后过滤无机盐，丙酮洗涤滤饼，洗涤液与滤液合并减压浓缩去除溶剂；加水80ml，搅拌后过滤，滤饼水洗后真空烘干，得5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸12.4g，纯度(hplc,a/a％)99.5％，收率95％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙醛计)。实施例4的应用应用例4：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括如下操作步骤：将上一步得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸2.00g用6n的盐酸40ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到固体1.22g，mp：149℃，纯度(hplc,a/a％)99.9％。根据核磁共振氢谱数据可知，得到固体确定为5-氨基酮戊酸盐酸盐，收率95.1％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)。实施例5一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，包括如下操作步骤：在反应瓶中投入43.4g(0.15mol)顺，反-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二烷氧基二氢呋喃，加丙酮300ml搅拌溶解后加入30g36％硫酸，20℃搅拌24小时；反应结束减压浓缩去除溶剂，加水200ml，搅拌2小时后过滤，滤饼水洗后真空烘干，得5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙烯醛35g，收率96％。在反应瓶中投入12.2g(0.05mol)5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙烯醛，加丙酮90ml搅拌溶解后加入0.5g36％硫酸后缓缓投入30.8g(0.05mol)单过硫酸氢钾复合盐(oxone)，20℃搅拌3小时；反应结束后过滤无机盐，丙酮洗涤滤饼，洗涤液与滤液合并减压浓缩去除溶剂；加水80ml，搅拌后过滤，滤饼水洗后真空烘干，得5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙烯酸12.5g，收率96％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙烯醛计)。在氢化反应釜中投入9.7g(0.04mol)5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙烯醛，加入200ml甲醇搅拌溶解后加催化剂量的雷尼镍(约1g)，通氢反应至氢化反应结束，滤去雷尼镍后加热蒸馏去除溶剂，加水60ml，搅拌半小时后过滤，滤饼水洗后真空烘干，5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸10.1g，纯度(hplc,a/a％)99.5％，收率98％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙烯酸计)。实施例5的应用应用例5：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括如下操作步骤：将上一步得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸2.00g用6n的盐酸40ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到固体1.21g，mp：149℃，纯度(hplc,a/a％)99.9％。根据核磁共振氢谱数据可知，得到固体确定为5-氨基酮戊酸盐酸盐，收率94.3％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)。实施例6一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，与实施例4的不同之处在于：在实施例4之后增加纯化步骤。在反应瓶中投入实施例4中得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙醛12.3g(0.05mol)，加丙酮90ml搅拌溶解后加入0.5g36％硫酸后缓缓滴加30％过氧化氢22.7g(0.20mol)，30℃搅拌6小时；反应结束后减压浓缩去除溶剂，加水80ml，搅拌后过滤，滤饼用乙酸乙酯水重结晶后真空烘干，得5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸12.8g，m.p.164℃，纯度(hplc,a/a％)99.9％，收率98％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙醛计)。实施例6的应用应用例6：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括如下操作步骤：将上一步得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸2.00g用6n的盐酸40ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到固体1.23g，mp：149℃，纯度(hplc,a/a％)99.9％。根据核磁共振氢谱数据可知，得到固体确定为5-氨基酮戊酸盐酸盐，收率96.1％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)。实施例7一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在实施例1之后增加纯化步骤。在反应瓶中投入按实施例1制备的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸10.0g，加40g乙酸乙酯及20g水，搅拌升温回流至溶解，缓缓降温至10℃搅拌6小时；过滤，用乙酸乙酯洗涤后真空烘干，得5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸9.8g，纯度(hplc,a/a％)99.99％，收率98％。实施例7的应用应用例7：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括如下操作步骤：将纯化得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸5g用6n的盐酸50ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐3.07g，mp：150℃，纯度(hplc,a/a％)99.98％，收率96％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)。实施例8一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，与对比例1的不同之处在于：在对比例1之后增加纯化步骤。在反应瓶中投入按对比例1制备的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸10g(纯度93.2％)，加40g乙酸乙酯及20g水，搅拌升温回流至溶解，缓缓降温至10℃搅拌6小时；过滤，用乙酸乙酯洗涤后真空烘干，得5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸8.85g，纯度(hplc,a/a％)99.95％，收率95％(按5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸折纯量计算)。实施例8的应用应用例8：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括如下操作步骤：将上述纯化得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸5g用6n的盐酸50ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐3.04g，mp：150℃，纯度(hplc,a/a％)99.96％，收率95％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)。实施例9一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，与对比例2的不同之处在于：在对比例2之后增加纯化步骤。在反应瓶中投入按对比例2制备的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸10g(纯度90.3％)，加40g乙酸乙酯及20g水，搅拌升温回流至溶解，缓缓降温至10℃搅拌6小时；过滤，用乙酸乙酯洗涤后真空烘干，得5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸8.49g，收率94％(按5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸折纯量计算)。实施例9的应用应用例9：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括如下操作步骤：将上述纯化得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸5g用6n的盐酸50ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐3.07g，收率96％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)；mp:150℃。实施例10一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，与实施例6的不同之处在于：在实施例6之后增加纯化步骤。按实施例6制备5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸200g，取其纯化母液回收干品10g(纯度82.2％)，加40g乙酸乙酯及20g水，搅拌升温回流至溶解，缓缓降温至10℃搅拌6小时；过滤，用乙酸乙酯洗涤后真空烘干，得5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸7.40g，收率90％(按5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸母液回收品折纯量计算)。实施例10的应用应用例10：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括如下操作步骤：将上述纯化得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸5g用6n的盐酸50ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐3.04g，收率95％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)；mp：149℃。实施例11一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，与实施例1的不同之处在于：氧化温度不同。其具体操作，包括如下步骤：在反应瓶中投入4.95g(0.017mol)2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃，加丙酮35ml搅拌溶解后加水7ml；加入0.2g36％硫酸后缓缓投入10.5g(0.017mol)单过硫酸氢钾复合盐(oxone)，50℃搅拌3小时；反应结束过滤无机盐，丙酮洗涤滤饼，洗涤液与滤液合并减压浓缩去除溶剂，加水20ml，搅拌半小时后过滤，滤饼水洗后真空烘干，得到5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸4.33g，m.p.163℃，纯度(hplc,a/a％)99.5％，收率97.5％(以2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃计)。实施例11的应用应用例11：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括如下操作步骤：将上一步得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸2.00g用6n的盐酸40ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到固体1.23g。根据核磁共振氢谱数据可知，得到固体确定为5-氨基酮戊酸盐酸盐，收率95.9％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)；mp：149℃，纯度(hplc,a/a％)99.9％。实施例12一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，与实施例1的不同之处在于：氧化温度不同。其具体操作，包括如下步骤：在反应瓶中投入4.95g(0.017mol)2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃，加丙酮35ml搅拌溶解后加水7ml；加入0.2g36％硫酸后缓缓投入10.5g(0.017mol)单过硫酸氢钾复合盐(oxone)，5℃搅拌至反应完全；反应结束过滤无机盐，丙酮洗涤滤饼，洗涤液与滤液合并减压浓缩去除溶剂，加水20ml，搅拌半小时后过滤，滤饼水洗后真空烘干，得到5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸4.30g，m.p.163℃，纯度(hplc,a/a％)99.5％，收率96.9％(以2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃计)。实施例12的应用应用例12：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括如下操作步骤：将上一步得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸2.00g用6n的盐酸40ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到固体1.22g。根据核磁共振氢谱数据可知，得到固体确定为5-氨基酮戊酸盐酸盐，收率95.1％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)；mp：149℃，纯度(hplc,a/a％)99.9％。实施例13一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，与实施例1的不同之处在于：氧化温度不同。其具体操作，包括如下步骤：在反应瓶中投入4.95g(0.017mol)2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃，加丙酮35ml搅拌溶解后加水7ml；加入0.2g36％硫酸后缓缓投入10.5g(0.017mol)单过硫酸氢钾复合盐(oxone)，65℃搅拌至反应完全；反应结束过滤无机盐，丙酮洗涤滤饼，洗涤液与滤液合并减压浓缩去除溶剂，加水20ml，搅拌半小时后过滤，滤饼水洗后真空烘干，得到5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸4.34g，m.p.163℃，纯度(hplc,a/a％)99.5％，收率97.8％(以2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃计)。实施例13的应用应用例13：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括如下操作步骤：将上一步得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸2.00g用6n的盐酸40ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到固体1.23g。根据核磁共振氢谱数据可知，得到固体确定为5-氨基酮戊酸盐酸盐，收率95.9％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)；mp：149℃，纯度(hplc,a/a％)99.9％。实施例14一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，与实施例1的不同之处在于：氧化剂a为过硫酸钠。在反应瓶中投入4.95g(0.017mol)2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃，加丙酮35ml搅拌溶解后加水7ml；加入0.5g36％硫酸后缓缓投入4.76g(0.020mol)过硫酸钠，50℃搅拌至反应完全；反应结束过滤无机盐，丙酮洗涤滤饼，洗涤液与滤液合并减压浓缩去除溶剂，加水20ml，搅拌半小时后过滤，滤饼水洗后真空烘干，得到5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸4.15g，m.p.163℃，纯度(hplc,a/a％)99.5％，收率93.5％(以2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃计)。实施例14的应用应用例14：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括如下操作步骤：将上一步得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸2.00g用6n的盐酸40ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到固体1.24g。根据核磁共振氢谱数据可知，得到固体确定为5-氨基酮戊酸盐酸盐，收率96.6％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)；mp：149℃，纯度(hplc,a/a％)99.9％。实施例15一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，与实施例1的不同之处在于：氧化剂a和氧化剂b均为过氧化氢的水溶液。在反应瓶中投入4.95g(0.017mol)2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃，加丙酮35ml搅拌溶解后加水7ml；加入0.5g36％硫酸后缓缓投入5.78g(0.051mol)30％过氧化氢水溶液，20℃搅拌至反应完全；减压浓缩去除溶剂，加水20ml，搅拌半小时后过滤，滤饼水洗后真空烘干，得到5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸4.23g，m.p.163℃，纯度(hplc,a/a％)99.5％，收率95.3％(以2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃计)。实施例15的应用应用例15：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括如下操作步骤：将上一步得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸2.00g用6n的盐酸40ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到固体1.23g。根据核磁共振氢谱数据可知，得到固体确定为5-氨基酮戊酸盐酸盐，收率95.9％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)；mp：149℃，纯度(hplc,a/a％)99.9％。实施例16一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，与实施例1的不同之处在于：氧化剂a为单过硫酸氢钾复合盐，氧化剂b均为过氧化氢的水溶液。在反应瓶中投入4.95g(0.017mol)2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃，加丙酮35ml搅拌溶解后加水7ml；加入0.5g36％硫酸后缓缓投入3.69g(0.006mol)单过硫酸氢钾复合盐(oxone)，25℃搅拌3小时后滴加1.7g(0.015mol)30％过氧化氢水溶液，25℃搅拌至反应完全；反应结束过滤无机盐，丙酮洗涤滤饼，洗涤液与滤液合并减压浓缩去除溶剂，加水20ml，搅拌半小时后过滤，滤饼水洗后真空烘干，得到5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸4.24g，m.p.163℃，纯度(hplc,a/a％)99.5％，收率95.5％(以2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃计)。实施例16的应用应用例16：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括如下操作步骤：将上一步得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸2.00g用6n的盐酸40ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到固体1.22g。根据核磁共振氢谱数据可知，得到固体确定为5-氨基酮戊酸盐酸盐，收率95.1％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)；mp：149℃，纯度(hplc,a/a％)99.9％。实施例17一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，与实施例1的不同之处在于：氧化反应溶剂不同。在反应瓶中投入9.9g(0.034mol)2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃，加二氧六环70ml搅拌溶解后加水14ml；加入0.4g36％硫酸后缓缓投入21g(0.034mol)单过硫酸氢钾复合盐(oxone)，20℃搅拌3小时；反应结束过滤无机盐，丙酮洗涤滤饼，洗涤液与滤液合并减压浓缩去除溶剂，加水40ml，搅拌半小时后过滤，滤饼水洗后真空烘干，得到5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸8.5g，m.p.162℃，纯度(hplc,a/a％)99.5％，收率96.0％(以2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃计)。实施例17的应用应用例17：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括如下操作步骤：将上一步得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸1.0g用6n的盐酸20ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到固体0.61g。根据核磁共振氢谱数据可知，得到固体确定为5-氨基酮戊酸盐酸盐，收率95％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)；mp：149℃，纯度(hplc,a/a％)99.9％。核磁共振氢谱数据如下：1hnmr(400mhz,d2o)：δ2.59(t,j＝5.9hz,2h,ch2),2.77(t,j＝6.0hz,2h,ch2),4.00(s,2h,ch2)。对比例3一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，与实施例1的不同之处在于：取实施例9得到的纯化母液回收干品10g(纯度82.2％)，加30g丙酮及10g水，搅拌升温回流至溶解，缓缓降温至10℃搅拌6小时；过滤，用丙酮洗涤后真空烘干，得5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸7.23g，纯度(hplc,a/a％)85.2％，收率75％(按5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸折纯量计算)。对比例3的应用应用例1-3：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括如下操作步骤：将上述纯化得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸5g(纯度85.25％)用6n的盐酸50ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐2.13g，收率78％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)；mp：149℃。对比例4一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，以呋喃甲胺为原料，邻苯二甲酰胺化、光氧化、还原、水解(ep607,952)：在装有氧气导管及温度计、回流冷凝管的三口烧瓶，中投入2.27g(0.010mol)n-邻苯二甲酰亚氨基甲基呋喃，加100ml无水吡啶及7mg玫瑰红，控制10～20℃以20ml/分钟的速度通氧5小时，同时从反应瓶外部用12w的光源照射反应液，7小时后结束光氧化反应，减压蒸馏去除吡啶至尽，得到2.47g半结晶状产物。上述得到的2.47g半结晶状产物加50ml甲醇溶解，用250mg5％钯炭氢解，过滤催化剂后减压蒸馏去除溶剂，得到2.61g结晶。上述得到的2.47g结晶用6n的盐酸120ml加热溶解后回流反应5小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到固体0.851g。根据核磁共振氢谱数据可知，得到固体确定为5-氨基酮戊酸盐酸盐，收率51％(以n-邻苯二甲酰亚氨基甲基呋喃)；mp：148℃，纯度(hplc,a/a％)96.9％。核磁共振氢谱数据如下：1hnmr(400mhz,d2o)：δ2.59(t,j＝5.9hz,2h,ch2),2.77(t,j＝6.0hz,2h,ch2),4.00(s,2h,ch2)。对比例5一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，以呋喃甲胺为原料，还原、邻苯二甲酰胺化、钌催化氧化、水解(ep483,714)：(1)n-邻苯二甲酰亚氨基甲基四氢呋喃制备将19.8g(134mmol)邻苯二甲酸酐溶于500ml氯仿中，在搅拌下加入10g(99mmol)四氢糠胺，回流脱水至尽。反应混合物冷却，然后倒入300ml饱和碳酸氢钠水溶液中，分离有机溶剂层；水层用氯仿萃取两次，合并萃取液并用碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥；有机溶剂层减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物用己烷和二氯甲烷的混合溶剂中重结晶纯化，得到n-邻苯二甲酰亚氨基甲基四氢呋喃21.8g，收率95.2％(以四氢糠胺计)。(2)5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸制备在反应瓶中依次加入25ml四氯化碳、25ml乙腈及30ml水，加入上述步骤(1)制备的5.0g(220mmol)n-邻苯二甲酰亚氨基甲基四氢呋喃，搅拌至溶解；加入19g(87mmol)高碘酸钠及0.10g(2.2mol％)氯化钌水合物，然后在室温下剧烈搅拌过夜；反应完成后滤出不溶物，滤液真空蒸馏至去除溶剂，残余物加入氯仿与1n盐酸水溶液组成的混合溶液溶解，然后用氯仿萃取。有机溶剂层萃取液用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏除去溶剂，得到残余物。残留物经硅胶柱色谱法纯化，用洗脱液a(氯仿：甲醇＝95:5v/v)作为洗脱，首先得到5-邻苯二甲酰亚胺-1，4-戊内酯；随后用洗脱液b(氯仿：甲醇：甲酸＝95:4:1v/v)洗脱，由此获得5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸。由此获得5-邻苯二甲酰亚胺-1,4-戊内酯1.5g，收率28％(以n-邻苯二甲酰亚氨基甲基四氢呋喃计)；5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸2.1g(纯度90.23％)，收率37％(以n-邻苯二甲酰亚氨基甲基四氢呋喃计)。5-邻苯二甲酰亚胺-1,4-戊内酯化学结构如下：在反应瓶中依次加入2ml四氯化碳、10ml乙腈及3ml水，加入上述步骤制备的0.3g(1.2mmol)5-邻苯二甲酰亚胺-1，4-戊内酯，搅拌至溶解；加入2.5g(12mmol)高碘酸钠及90mg(30mol％)氯化钌水合物，然后在50℃下剧烈搅拌24小时；反应完成后滤出不溶物，滤液真空蒸馏至去除溶剂，残余物加入氯仿与1n盐酸水溶液组成的混合溶液溶解，然后用氯仿萃取。有机溶剂层萃取液用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏除去溶剂，得到残余物。残留物经硅胶柱色谱法纯化，用洗脱液b(氯仿：甲醇：甲酸＝95:4:1v/v)洗脱，由此获得5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸32mg(纯度90.20％)，收率10％(5-邻苯二甲酰亚胺-1，4-戊内酯)，m.p.160℃。5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸制备总收率34.2％(以四氢糠胺计)(3)5-氨基酮戊酸盐酸盐制备将上一步得到的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸1.00g用6n的盐酸20ml加热溶解后回流反应6小时，活性炭脱色过滤，减压蒸馏除水至尽，剩余物用丙酮重结晶，得到固体0.49g。根据核磁共振氢谱数据可知，得到固体确定为5-氨基酮戊酸盐酸盐，收率76.4％(以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计)；mp：146℃，纯度(hplc,a/a％)96.5％。三、实验数据统计与分析表1：盐酸氨酮戊酸及其中间体合成实验数据统计注：*高效液相色谱峰面积百分比，a以2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二甲氧基四氢呋喃计,b以顺，反-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2，5-二烷氧基二氢呋喃计,c以n-邻苯二甲酰亚氨基甲基呋喃计,d以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计,e以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙醛计,f以四氢糠胺计。表2：5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸纯化实验数据统计注：a以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸纯化前的100％折纯量计，b以5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸计。试验结果：由表1和表2的实验数据可知，实施例1-9的收率均大于对比例1-3的收率；实施例1-9的纯度均大于对比例1-3的纯度。如表2可知，对5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸进行纯化操作前后，实施例6-9的纯度从90.3％以上提升到99.95％以上，上述纯度有了较好的提升，当经由提纯处理后的中间体5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸在合成5-氨基酮戊酸盐酸盐后，其纯度也能保持在99.96％以上。而对比例3的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸在经由提纯处理后，其纯度保持在85.25％(低于90％)；同时，合成得到的5-氨基酮戊酸盐酸盐的纯度也只有78％，明显低于90％。具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。当前第1页12